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"Procédé de préparation de stéroldest produits obtenug."
La présente invention se rapporte à la préparation de composés stéroïdes et plus particulièrement à des esters 6-alcoyliques inférieurs de la 17'alpha-hydroxyprogestérone
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et en particulier à des esters 6-méthyl-17.alpha-hydroxyproges- térone et aux intermédiaires nécessaires à leur obtention, en particulier à un procédé de préparation de la 6-alcoul (inf. )-
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l7.alpha-hydroy progestérone.
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. La préparation desdits composés peut être représen tée -suivant le tableau annexé. Dans les formules de ce ta- bleau, R est un radical alcoylénique ne contenant pas plus de 8 atomes de carbâne inclus, et les liaisons attachant l'oxygè- ne au carbone sont séparées par une chaine d'au moins deux et de pas plus de trois atomes de carbone, R' est un radical alcoyle inférieur contenant 1 à 4 atomes de carbone et Ac est un radical acyle d'un acide carboxylique organique et de préfé- rence un acide carboxylique d'hydrocarbure contenant 1 à 12 atomes de carbone inclus.
Le procédé selon l'invention comprend le traitement
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d'un 17.alpha-hydroxnrogentérone-3.20-bis-(alcoylène-o6tal) (I) au moyen d'im paracide comme les acides performique, peracétique, et perbenzolque de manière à obtenir le 5salphar6. alpha-ox3.do-l.alpha-hydroxprégnane-3.20-dione-320-bis-(alcoy- lèneècétal) (II), le traitement du 5.alpha.6.alpha-oxydo-17. alpha-hydnoxgpnégnane-3.20-dione-3.2c-bis(alcoyléne-cétal) (II) au moyen d'un composé alcoyl-métallique inférieur, de préféren- ce unhalogénure alcoylèmétallique comme un réactif mèthylé
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de Grignard de manière pbtenir le 5.alpha.l7.alpha-dih,ydro- 6.béta-alcoyl-présnane-3.20-àione-3.20-bis-(alcoyléne-cétal) (III), l'hydrolyse au moyen'd'un acide aqueux au sein d'un sol- vant approprié du dicétal 'obtenu (III) avec obtention de la 5.
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alpha.l'7.alpha-dib,ydroxy-6.bta-alcoylprégnane-3.20-dione (IV) et la déshydratation de la 5.alpha.l?.alpha-àihydnoxy-6-al- coylprégnane-3.20-dione (IV) ainsi obtenue au moyen d'une base ou d'un acide pour obtenir 1a.6-alcoyl-1?.apha-hydroxy-4 pré- gnène-320-dione (6-alcoyl-l7.alpha-lydroxpaoestérone) (V).
De plus forte460ncentnations de base ou d'acide donnez le 6.alpha épimère de V, alors que des conditions plus modérées produisent l'isomère 6.bêta. La 6.bêta-alcoyl-17.alpha- hydroxyprogestérone peut également être convertie en 6.alpha-
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alcoy-17.alpha-hydroxyprogestérone par des agents énolisants
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tels que les acides ou les bases minérales comme les acides sulfurique, perchlorique, .chlorhydrique, nitrique, (étendu), l'hydroxyde ou le carbonate de sodium ou de potassium.
L'estérification du' groupe alcoolique tertiaire
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17.alpha de la 6-alcoyl-17.alpha-hydroxyprogestràJne (V) pour obtenir l'acylùte de 6-alcoyl-17.alpha-hydroxyprogestérone (VI) s'effectue par chauffage de la matière première (V) avec un anhydride d'un acide choisi ou par réaction entre 0 et 35 C avec un anhydride d'acide en présence d'un catalyseur acide, par exemple l'acide toluène-sulfonique, l'acide sulfurique, etc.
La présente invention se propose de fournir des esters de la 6-alcoyl-17.alpha-hydroxyprogestérone et leurs
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intermédiaires, comme la 6-alcoyl-l7.alpha-hydroiyprogestérone, la 5.alpha.l7.alpha-dibydroay-6:bta-alcoylprâgnane-3.20-dione, et ses alcoylène-cétals, possédant 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne alcoylénique. Elle se propose de fournir un
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prooué de fabrication des esters 6-alcoyl-l7.alpha-hydroxpro- gestérone (épimères 6.alpha et 6.bêta) et des intermédiaires 6-alcoyl-17.alpha-hydroxyprogestérone, 5.alpha.l?-pha-dihy- droxy-6.b3ta-méthylprégnane-3.20-dione et leurs 3.20-bis-(alcoy- lène-cétale). Elle se propose particulièrement de fournir un
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procédé de fabrication des 17-esters de la 6.alpha-méthYl-1'7* alpha-hydroxyprogestérone, en particulier l'acétate.
D'autres, buts apparaîtront au cours de la présente description.
Les produits nouveaux obtenus selon le procédé de
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l'invention, à savoir les esters de 6-alcoyl-l7.alpha-iydroxy- progestérone, sont intéressants en tant qu'agents ,r#¯¯ir¯. progestitionels ,par voie orale ou parentérale. En raison de leur effet analogue à ceux de la progestérone les esters selon l'invention sont applicables en thérapeutique "cyclique" dans laquelle les hormones oestrogènes et progestationnelles sont administrées ensemble ou successivement pour favoriser le ré- tablissement des relations normales endomètre-ovaire-hypophyse
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antérieurs dans les cas de troubles menstruels.
On prépare des comprimés pour l'usage par voie orale (50.000) à l'aide des types et des quantités de matières suivantes.
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17.alpha-acétate de 6.alpha-méthyl-'7.alpha-hydro proges- térone 155,5 gr Lactose du Codex 1362 gr
On prépare une suspension orale aqueuse contenant
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pour chaque dose de 5 cc 5 mg de bgta-cyclopentylpropionate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxyprogestérone au moyen des types et des quantités de matières suivantes :
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b8ta-cyc1opent-propionate de 6#alpha-méthyl- l?alpha-X1Progestérone, micronisé 1 gr
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<tb> Acide <SEP> citrique <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 2 <SEP> gr
<tb>
<tb> Acide <SEP> benzoïque <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 1 <SEP> gr
<tb>
<tb> Méthylparaben <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 2 <SEP> gr
<tb>
<tb> Propylparaben <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 0,5 <SEP> gr
<tb>
<tb> Glycérine <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 150 <SEP> cc
<tb>
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Agragante en poudre du Codex ?,5 6a
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<tb> Concentré <SEP> d'essence <SEP> parfumée <SEP> 0,2 <SEP> cc
<tb>
<tb> Saccharose <SEP> du <SEP> Codex <SEP> 400 <SEP> gr
<tb>
<tb> Eau <SEP> désionisée <SEP> Q.S.P. <SEP> 1000 <SEP> cc
<tb>
On dissout l'acide citrique dans 500 c d'eau.
On ajoute l'acide benzoïque et les parabens à la glycérine, dans
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un récipient séparé, puis le b3ta-cyclopentylpiJopionate de 6. alpha-métbyl-J?alpha-hydroxyprogestéronet l'adragante et les partfms, dans l'ordre indiqué. On mélange jusqu'à obtention d'une suspension uniforme puis on l'ajoute à la solution aqueu- se en agitant rapidement. On ajoute enfin le sucre et on mé- lange le tout intimement puis on fait passer au moulin à col- loïdes. On utilise assez d'eau pour rin@er le moulin et on utilise l'eau de rinçage pour amener le volume final à 1000 cc.
On évalue la puissance delà suspension et on l'utilise en cli- nique.
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Pour l'administration par voie parentérale, on peut utiliser une suspension aqueuse d'esters de 17.alpha-hy- . droxy-6-méthyl-progestérone.
Au lieu de 17-ester de la 6.alpha-méthyl-17.alpha- hydroxyprogestérone on peut utiliser dans les préparations pharmaceutiques ci-dessus des quantités équivalentes des iso-
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mères bêta ou d'autres esters 6.alpha- ou 6.bgta-alcoyl(inf.)- 17.alpha-hydroxyprogestérone dans lesquels le groupe alcoyle est un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc.
D'autres esters de la 6-alcoyl-17.alpha-hydro- xyprogestérone utilisés sont les propionate, butyrate, isobuty-
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rate, valérate, isovalérate, hexanoate, heptanoate.octanoate, bêta-cyclopentylpropionate, benzoate, toluate, phénylacétate, phénylpropionate, hemisuccinate, bêta-diméthyl-glutarate, cyclo- hexyl-formiate, décanote, undécanoate, laurate, undécyléna- te, acétate, acrylate, crotonate, formiate, phénoxyacétate, etc.
Le composé non estérifié, la 6.alpha-méthyl-17.alpha- hydroxy-progestérone, n'est pas seulement un intermédiaire im-
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portant dans la production des esters actifs pnosestàbionnels mentionnés ci-dessus, mais il sert également d'intermédiaire dans la production des stéroldes actifs du cortex surrénal.
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Par exemple, la fermentation de la 6. alpha-méthyl-17. alpha- bydroprogestérone avec Cunninghamella blakesleeana donne l'hor- mone anti-inflammatoire à forte activité adrénocorticale, la
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6. alpha-méthyl-ll.bta. l'7. alpha-di3,ydro-4 préguène-3,20- dione.
Une fermentation supplémentairar stades doia 6.alpha- néthl-ll.bta.l7.alpha-dihydro-4-prégnène-3.2G-çlione au moyen d'Ophiobulus herpotrichus Centraalbureau voor Schimmelcultur, Baarn, Hollande, puis de Septomyxa affinis, ATCC 6737, produit le composé anti-inflammatoire et anti-rhuma-
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tismal très actif, la 1-déslydro-6.alpha-méthylhydrocortisone.
Les composés de départ selon l'invention sont les 3.20-dicétale de la 17.alpha-hydroxyprogestérone, produits
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comme il est montré dans les préparations 1 et 2.
Pour mettre en oeuvre le procédé selon l'invention, on dissout le 3.20-bis-(alcoylène-cétal) de la 17.alpha-hydroxy- progestérone dans un solvant organique inerte tel que le chloro- forme, le chlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le benzène, le toluène, etc, et on le traite au moyen d'un peracide tel qu'un peracide organique comme les acides performique, peracétique, perpropionique, per- benzoïque, monoperphtalique, etc. La réaction est généralement effectuée à de basses températures, par exemple entre -10 et +10 C. Toutefois des températures plus élevées ou plus basses telles que-30 jusqu'à 440 C conviennent.
Dans le mode de mise en oeuvre préféré de l'inven- tion, on utilise des températures comprises entre zéro et 5 C, un hydrocarbure chloré comme le chloroforme ou le dichlorure de méthylène et de l'acide peracétique ou perbenzoïque. Le per- acide est utilisé généralement dans la proportion de 10 à 20% en plus de la quantité théoriquement nécessaire, jusqu'à 500% de celle-ci.
La réaction terminée, on neutralise le mélange, de préférence au moyen de carbonate ou de bicarbonate de sodium ou de potassium, on le lave à l'eau et on récupère le 3.20-bis- (alccylène-cétal) de la 5.alpha.6.alpha-oxydo-17.alpha-hydroxy- prégnane-3.20-dione par évaporation des solvants. La recris- tallisation au sein de solvants organiques comme le méthanol, l'éthanol, le "Skellysalve B (hexanes), les heptanes, le benzè- ne, le toluène, etc, fournit le 3.20-bis-(alcoylène-cétal) de la 5.alpha-6.alpha-oxydo-17.alpha-hydroxyprégnane pur.
Ce composé ainsi obtenu, dissous dans un solvant organique inerte approprié comme le tétrahydrofurane, le benzè- ne, le toluène, l'éther diéthylique, l'éther dipropylique, etc, les solvants de point d'ébullition supérieurs étant préférables comme le tétrahydrofurane et le benzène, est mis en réaction
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avec un composé alcoyl-métallique, en particulier un méthyl- halogénure métallique comme le chlorure, le bromure ou l'io-
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dure de méthyl-magnésium, le méthyl-lithium, le diméthyl- cadmium, etc.
D'autres agents organométalliques utilisables sont le bromure d'éthyl-, de propyl- et de butyl-magnésium ou les
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composés alcol-sodiques ou alcoyi-potassiques correspondants, les halogénures d'alcoyl-cadmium et les composés dialcoyl- cadmium dans lesquels le groupe alcoyle possède 1 à 4 atomes de
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carbone, etc,le brvmure dmé 1-magnésium et l'iodur-e de mé- thyl-magnésium étant préférables. Dans le mode préféré de mise en oeuvre de{L'invention, cette réaction démarre à la température ambiante ou au-dessous, des températures comprises entre 0 et 30 C étant préférables.
Après addition de l'halogénure de méthyl-
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magnésium ou autre halogénure mét.-xhyl-métallique, on élève la température et on chauffe le mélange réactionnel à peu près à la température de reflux pendant une à quarante-huit heures.
En général, on utilise un grand excès de réactif de Grignard (10 à 500 équivalents molaires). La température appliquée à la réaction d'addition de Grignard est généralement comprise entre 25 et 100 C, la gamme préférée étant de 60 C jusqu'à la température de reflux du mélange.
La réactionterminée, leproduit de la réaction est décomposé dans des conditions neutres. Selon le mode préféré de mise en la oeuvre de l'invention, le produit de la réaction est décomposé en mélangeant le mélange réactionnel avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, refroidi, puis agité pendant une période allant de quelques minutes à une heu- re. On sépare alors la couche aqueuse de la couche organique.
On lave la phase organique, on la sèche et on l'évapore de ma- nière à obtenir un résidu de 3.20-bis-(alcoylène-cétal) de
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5.alpha.l'7.alpha-dib,ydrox9-6.bta-méthyl prégnane-3.20-d.ione.
Ce dernier composé peut être purifié par les procédés usuels comme la recristallisation et/ou la chromatographie au moyen de solvants organiques, comme on le juge nécessaire.
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La 3.20-bis-(alcoylène-cétal) de 5. alpha. 1'7. alpha-
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dibydroxy-6.bgta-méthylprégnane-3.20-dione ainsi obtenu est ensuite hydrolysé dans un sovant miscible à l'eau, de préfé-
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rence en milieu hydro-alcanolique ou acétonique acide. Les.al- canols solvants préférés sont,le méthanol et l'éthanol, mais on peut toutefois utiliser d'autres solvants miscibles à l'eau comme le butanol tertiaire, les alcools propylique, iaopro- pylique, le dioxane, l'acétone, etc. A la solution du stéréïde on ajoute alors un acide orbanique ou minéral, de préférence un acide minéral comme l'acide sulfurique ou l'acide chlorhy- drique, mais on peut également utiliser des acides organiques comme les acides formique, acétique, propionique, toluène-- sulfonique.
Le mélange ainsi'obtenu est de préférence chauffé au reflux pour accélérer l'hydrolyse, puis neutralisé au moyen de bicarbonate de sodium, de carbonate de sodium, de carbonate de potassium, d'hydroxyde de sodium ou autres solutions alcalines puis concentré de manière à obtenir un produit brut formé de
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5.alpha.l.al..pha-dihydroxy-6.béta méthyl prégnane-3.20-dione. Le produit brut peut être purifié à l'aide de technique;,connues, par exemple.la recristallisation au sein de solvants organiques comme l'acétone, l'acétate d'éthyle, le "Skellysolve B" (hexa- nes), le méthanol, l'alcool butylique tertiaire, l'éther, etc, ou des mélanges de ces solvants de manière à obtenir la 5.alpha.
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l'7.alpha-dihydroxy-6.bta-méthyl-prégnane-3.20-dione pure.
On déshydrate ensuite la 5.alpha.17.alpha-dihydroxy- 6.bOta-méthyl-prégnane-3.20-dione ainsi obtenue. La déshydrata- tion peut être effectuée en solution alcaline ou en solution acide. Selon le mode préféré de mise en peuvre de l'invention on applique la déshydratation acide. On dissout le stéroïde ou on le met en suspension dans des solvants inertes à l' acide utilisé, comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dioxane et le tétrachlorure de carbane, et on ajoute l'acide choisi à la solution ou suspension. Des acides particulièrement intéressantspour cette réaction sont les acides forts comme
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l'acide chlorhydrique ou bromhydrique gazeux, l'acide sulfurique, etc, l'acide chlorhydrique gazeux étant préféré.
Pour la déshy- dratation au moyen d'une base, on dissout le stéroïde dans le méthanol, l'éthanol, le dioxane ou autres solvants usuels iner- tes à l'égard de la bse utilisée, on purge la solution de son oxygène par insufflation d'azote et on laisse régir avec une solution de base alcaline exempte d'oxygène. Les bases préférées sont l'hydroxyde de sodium ou de potassium; toutefois,les al- coxydes des métaux alcalins, l'hydroxyde de baryum, l'hydroxyde de calcium, etc, sont utilisables.
Selon la quantité d'acide ou de base utilisée,on obtient les isomères 6. alpha ou 6.bêta. La déshydratation pro- duit d'abord l'isomère 6.bêta qui, étant moins stable dans les bases ou les acides forts; subit un ré-arrangement en isomère 6. alpha. Si, au départ de la réaction de déshydratation, le milieu est fortement acide ou basique, on n'obtient que la 6.
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alpha-alcoyl-17.alpha-hydroxyprogestérone, alors qu'un milieu acide ou basique faible donne la 6.bta-alcoyl-l7.alpha-hydro- xyprogestérone. L'isomère 6.bêta peut être ensuite converti en isomère 6. alpha par traitement au moyen d'un acide fort ou d'une base forte.
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On isole les 6-alcoyl-l7.alpha-hydroxyprogestérones du mélange réactionnel et on les purifie par les procédés usu- els, par exemple par dilution à l'aide d'eau et épuisement du mélange à laide d'un solvant immiscible à l'eau,comme le chlo- rure deméthylène, le chloroforme, les hexanes, le benzène, l'éther, etc, évaporation du solvant et recristallisation des solides ainsi obtenus au sein d'un solvant organique,comme le
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méthanol, l'éthanol, le "kellysolve B" (hexares), l'acétate d'éthyle, le benzène, etc, ce qui donne la 6-alcoyl-17.alpha- hydroxy-progestérone pure.
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L'estérification de la Falcoyl-l7.alpha-hydroxypro- gestérone ainsi obtenue s'effectue par des procédés bien connus
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d'estérification des groupes hydroxyle tertiaires, par exemple celles de Huang-Minlon et autres, J.Amer.Chem.Soc., 74, 5394 (1952). Huang-Minlon et autres décrivent un "procédé à froid" et un "procédé à chaud", tous deux également intéressants
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dans llestdrification des 6.alpha-alcoyl-l7.alpha-bydroxypro- gestérones. Si, dans l'estérification de l'isomère 6.bêta, on . désire obtenir les bêta-isomères, deonditions modérées sont nécessaires (procédé à froid, faible quantité de catalyseur acide), sinon il se produirait une conversion de l'ismère 6.
bêta en isomère 6.alpha. Les exemples qui suivent fournissent des détails sur ces divers procédés.
Les préparations et les exemples suivants illus- trent les procédés selon l'invention ma.s ne doivent pas être considérés comme limitatifs.
Préparation 1.- 3.20-bis-(éthylène-cétal) de la l7.alpha- hydroxyprogestérone
On prépare une solution contenant 50 gr de 17.alpha- hydroxyprogestérone dans 1 litre de benzène, 100 ml d'éthylène- glycol et 2,5-gr d'acide para-toluène-sulfonique monohydraté.
On chauffe ce mélange au reflux pendant dix-sept. heures avec un collecteur d'eau à carbure de claciul pour en- lever l'eau de la réaction. Après cette période de reflux,on ajoute à la solution 6,5 ml de pyridine et on refroidit le mé - lange à la température ambiante. On sépare la couche inférieure de glycol et on. la lave à l'aide de benzène. On mélange la couche benzénique et les liqueurs de lavage benzéniques et on divise la solution en,deux parties égales dont l'une est uti-
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lisée pour isoler le 3,20-bis-(étb,ylène-cétal) de la 17.alpha- hydroxyprogestérone comme suit. On lave la solution benzénique à l'aide d'une solution à 5% de carbonate de sodium, d'eau et d'une solution saturée de chlorure de sodium.
Après séchage sur
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du sulfate de magnésium anhydre, on concentre la solution à siccité sous pression réduite. On fait recristalliser le rési- du en reprenant au moyen de chlorure de méthylène chaud, ajou- . tant de l'acétone et faisant bouillir pour chasser le chlorure
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de méthylène jusqu'à obtention d'un volume fiwul d'environ 200 ml. On soumet alors la solution à la réfrigération pendant seize heures environ et on recueille par filtration 17,8 gr de cristaux. On obtient une seconde recolte qui donne 3,7 gr
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de cotoposé. Le rendement total en 3.20-bis-(étbylène-acétal) de la 17.alpha-hydroxyprogestérone est de 20,3 gr (64,3% du rendement théorique).
La recristallisation du 3.20-bis-(éthylè-
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ne-cétal) de la 1?.aàpha-hydroxyprogestérone brute au sein de méthanol donne le dicétal pur fondant à 209-211 C et d'un pou- voir rotatoire de (Ó)D = -49 (dans le chloroforme).
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Analyse. Calculé pour 0 2.5H.3ê.5 C = 71.74 ; H - 9,15 Trouvé 0 - 71,65 ; H - 9,38 Préparation 2. - 3.20-bis-(propylène-cétal) de la 17.alpha- hydroxyprogestérone
De la même manière que celle donnée dans la prépa- ration 1, on dissout la 17.alpha-hydroxyprogestérone dans le benzène et le propylène-glycol, on chauffe au reflux en pré- sence d'acide para-toluène sulfonique pendant une période de dix-huit heures de manière à obtenir le 3.20-bis-(propylène-
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cétal) de la l7.alpha-lydroxyprogestérone.
De la même manière que dans les préparations 1 et 2, on prépare d'autres 3.20-bis-(alcoylène-cétals) de la 17.
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alpha-hydroxyprogestérëne par réactionà la température de re- flux,de solutions de 17.alpha-hydroxyprogestérone dans le ben- zène, le toluène, 1','hexane, l'heptane,ou autres solvants or- ganiques inertes,avec des 1. 2-alcane-diols ou des 1.3-alcane- diols, comme le butane 1.2-diol, le butane-1.3-diol, les penta-
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ne 1. 2- et 1. 3-diols, les hexanol. 2- et 1. 3-diols, les heptane- 1.2- et 1.3-diols, les octane-1.2- et 1.3-diols ou d'autres alcane-diols de formule :
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Jans laquelle n'est un nombre entier ayant une valeur de 1 ou 2, et R1 et R2 sont de l'hydrogène ou des radicaux alcoyliques inférieurs contenant jusqu'à 6 atomes de carbone et dans les- quels le nombre total d'atomes de carbone présenta dans l'al- cane-diol va jusqu'à 8, en présence d'un acide fort comme l'acide toluène-sulfonique, l'acide ortho-chlorobenzène-sulfo- nique, l'acide sulfurique, etc, de manière à obtenir le 3.20- bis-(alcoylène-cétal) de la 17.alpha-hydroxy-progestérone cor- respondant. Des exemples représentatifs en sont le 3.20-bis- (1.3-propylène-cétal) de la 17.alpha-hydroxyprogestérone,les 1. 2- et 1.3-butylène-cétals, les 1. 2- et 3,4-pentylène-dicé- tals, etc.
EXEMPLE 1 - 3.20-bis-(éthylène-cétal) de la 5.6-oxydeo-17.alpha-hydroxypré- gnane-3. 20-dione.
On prépare une solution en chauffant 19,96 gr (0,0477 mol) de 3.20-bis-(éthylène-cétal) de la 17.alpha-hydro- progestérone et 500 ml de benzène. La dissolution effectués, on refroidit le ballon à 5 C et on introduite en agitant,un mélange de 3,68 gr (0,0449 mole) d'acétate de sodium et de 174 ml d'acide peracétique à 40%. On agite le mélange réactionnel dans un bain glacé pendant trois heures. On sépare la couche et peracidique inférieure, on 1'étend d'eau/on l'Epuise à deux reprises au moyen de benzène. On neutralise la couche supérieu- re par addition d'une solution froide à 10% d'hydroxyde de so- dium, en agitant et au bain de glace.
La vitesse de l'addition
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de l'hydroxyde de sodium est réglée de manière à maintenir la température au-dessous de 10 C. On ajoute les extraits benzéniques de la couche peracidique, on sépare la couche et on lave la couche benzénique à l'aide d'une solution froide à 10% d'hydroxyde de sodium et d'une solution saturée de chloru- re de sodium. On lave de ncuveau toutes les couches aqueuses à l'aide de la même portion de benzène. On sèche le mélange des couches benzéniques sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre à siccité sous pression réduite. On fait recris- talliser le résidu au sein d'acétone en utilisant du chlorure de méthylène pour faciliter la solution.
On recueille par fil- tration la matière cristallisée et on la fait recristalliser au sein de chlorure de méthylène et d'acétone, ce qui donne au total 8 gr de 3.20-bis-(éthylène-cétal) de la 5.6-oxydo-17. alpa-hydroxyprégnane, fondant à 211-215 C. Pour l'analyse, on effectue une nouvelle recristallisation au sein de chlorure de méthylène et d'acétone qui donne le produit pur fondant à 216- 218,5 C et d'un pouvoir rotatoir (Ó )D - -70 dans le chloro- forme.
Analyse. Calculé pour C25H38O6 : C - 69,09; H - 8,81%
Trouvé : 0 - 69,05; H - 9,04%
De la même manière, on obtient le 3.20-bis-(éthylè- ne-cétal) de la 5.alpha.6.alpha-oxyde-17.alpha-prégnane par substitution de l'acide performique, l'acide perbenzoïque ou l'acide monoperphtalique à l'acide peracétique dans l'exemple précédent.
EXEMPLE 2 - 3.20-bis-(propylène-cétal) de la 5.alpha.6.alpha-oxydo-17, alpha-hydroxyprégnane- 3,20- dione.
De la même manière qu'il est montré dans l'exemple 1, la réaction du 3.2-bis(propylène-cétal) de la 17.alpha-hy- de l'acide peracétique et de droxyprogestérone avec\l'acétate de sodium anhydre en solution
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chloroformique donne le 3.20-bis-(propylène-cétal) de la 5.alpha .6.alpha-oxyd.-17.alpha-hydroxyprégnane.- 3,20- dione.
De la même manière que dans les exemples 1 et 2, on prépare d'autres 3.20-bis-(cétals) de 5. alpha. 6. alpha-oxydo-
EMI14.1
17'alpha-hydroprégnane par réaction du 1?.alpha-hydrozy progestéronebis#sétal correspondant avec un peracide comme les aci- des performique, peracétique, perpropionique, perbenzoïque monoperphtalique, à de basses températures usuellement compri- ses entre -10 et +10 C.
Des exemples de composés représenta- tifs ainsi préparés sont le 3.20-bis-(1.3-propylène-cétal) de
EMI14.2
la 5.alpha.6.alpha-ozydo-l7.alpha-hydrorégnane-3.20-dione, le 3â20 bis-(1.2.tylène-cétal) de la 5'alpha.6.alpha-osydo- 17. alpha-hydroxyprégnane-3.20-dione, les 2.3- et 1.3-hutylène- cétals de la 5. alpha. 6. oxydo-17.alpha-hydroxy-prégnane-3.20- dione, les 1.2-, 2,3-, 2.4- et 1.3 pentylène-cétal et les 1.2-, 1.3-hexylène, 1.2-, 1.3-heptylène, xxt 1.2-, 1.3-octylè- ne-cétals de la 5. alpha. 6. alpha-oxydo-17. alpha-hydroxyprégna- ne-3.20-dione, etc.
EXEMPLE 3- 3.20-bis-(éthylène-cétal) de la 5. alpha. 1'7. alpha-
EMI14.3
, dihyàro-6.béta-méth,plprégnan,e-3.2a-dione A une solution de 91,6 gr de 3.20-bis(-éthylène- cétal) de la 5. alpha. 6. alpha-oxydo-17. alpha-hydroxyprégnane- 3.20-dione dans 3.500 ml de tétrahydrofurane récemment distillé on ajoute 1170 ml d'une solution du commerce de bromure de méthyl-magnésium 3 M. On fait bouillir le mélange réactionnel pour chasser 1800 ml de solvant par distillation, puis on ajoute 1 litre de tétrahydrofurane récemment distillé. On con- tinue à -faire bouillir au reflux pendant une période de 16 heures.
On concentre alors la solution à environ la moitié de son volume original par distillation et on verse lentement en agitant énergiquement dans un grand volume d'eau glacée con-
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tenant 340 gr de chlorure d'ammonium. On sature la .solution aqueuse au moyen de chlorure de sodium et on épuise à l'aide de benzène. On lave l'extrait benzénique au moyen de saumure saturée et on lave les deux couches aqueuses de nouveau au moyen des mêmes portions deenzène. On sèche le mélange des couches benzéniques sur du carbonate de sodium anhydre et on chasse le solvant sous pression réduite, ce qui donne 90,5 gr
EMI15.1
de 3.20-bis-(éthylène-cétal) de 5.alpha.l7.alpha-di?droxy-6. bêta-méthyl-prégnane-3.20-dione cristallisé brut.
On fait re- cristalliser la moitié du résidu, soit 45,2 gr au sein d'acé- tone et d'un peu de chlorure de méthylène et on obtient 34,4 gr de 3.20-bis-(éthylène-cétal) de 5.alpha-dihydroxy-6.bêta-mé- thylprégnane-3.20-dione. Un échantillon recristallisé au sein d'acétone et de chlorure de méthylène en vue de l'analyse fond à 160-163 C et possède un pouvoir rotatoire( Ó )D = -38 dans le chloroforme.
EMI15.2
Analyse. Calculé pour C26H4206 s C a 69e30; H = 9i4O
Trouvé : C - 68,90 ; N = 9,78 EXEMPLE 4 -
EMI15.3
3.20-bis-(propylène-cétal) de la 5. alpha.l'7. alpha-dilydro- 6.bAta-méthylprégnane-3.20-dione à partir du 3.20-bis-(Propylè- ne-cétal) de la 5.alpha.6.alpha-odo-l'7.alpha-hydroxyprégnane- 3.20-dione.
De la même manière que dans l'exemple 3, le trai- tement d'une solution de3.20-bis-(propylène-cétal) de la 5.
EMI15.4
alpha.6.alpha-oxydo-1?.alpha-hydroxyprégnane3.20-dione dans le benzène au moyen d'iodure de méthyl-magwésium dans l'éther donne le 3.20-bis-(propylène-cétal) de la 5. alpha. 17. alpha-
EMI15.5
dilydro-6.bta-métb,plprégnane-3.20-dioue.
De la même manière qu'il est montré dans les exemples 3 et 4, d'autres bis-cétals, mis en réaction avec le
EMI15.6
bromure de méthyl-magnésium ou l'iodure de mC-tbyl--magnésium en
<Desc/Clms Page number 16>
EMI16.1
solution comme dans le tétrahydrofurane, le benzène, l'éther ou leurs mélanges, etc, donnent les 3.20-bis-cétals de 5.alpha. l7.alpha-d.üpdro-6.bta-méthglprégnane-3.20-dione correspon-. dants.
De la même manière qu'il est montré dans les exem- ples 3 et 4, la mise en réaction des 3.20-bis(alcoylène-cétals)
EMI16.2
de 5. alpha-6. alpha-oxydo-17. alpha-hydroxyprégnane-3.20-dione avec les halogénures d'alcoyl-magnésium, tels que les bromures ou iodures d'éthyl-, propyl-, isopropyl-, butyl- ou isobutyl- magnésium donne les 3.20-bis-(alcoylène-cétals) de la 5.alpha-
EMI16.3
lydroxy-6.béta-alcoyl-17. alta-lpdroprégnane-3.20-dione cor- respondants, dans lesquels le groupe alcoyle peut être méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, etc.
EXEMPLE 5-
EMI16.4
5.aipha.i?.aiphâ-dihydnow-6.héta-wéthyipnégnane-3.2o-dione On prépare une solution contenant 38,9 gr de 3.20- . bis-(éthylène-cétal) de 5.alpha.17.alpha-dihydroxy-6.bgta-mé- thylprégnane-3.20-dione dans 389 ml d'acétone bouillante. On ajoute alors 39 ml d'acide sulfurique normal par portions en faisant tourner et ensemençant au moyen du produit. On con- tinue l'ébullition pendant encore deux minutes et on laisse le mélange reposer à la température ambiante. On étend ensuite le mélange au moyen de 1500 ml d'eau, on refroidit et on filtre.
On lave le précipité à l'eau, au moyen d'hydroxyde d'ammonium étendu et d'eau et on sèche sous vide dans une étuve pendant 16 heures environ. Le rendement est de 31,2 gr qu'on fait re-
EMI16.5
cristalliser par dissolution dans 1200 ml de diméthylformamide, chauffage à 150 C, refroidissement léger, puis addition de 12 ml
EMI16.6
d'eau chaude. La 5.alpha.17.alpha-dihydnoxy-6.béta-wéthylpié- gnane-3.20-dione recristallisée ainsi obtenue pèse 28,75 gr et son point de fusion est de 270-275 C. Après nouvelle re-
<Desc/Clms Page number 17>
cristallisation au sein de diméthylformemide aqueuse, le point de fusion passe à 274-279 C.
EXEMPLE 6
EMI17.1
6. alpha-mét3y1-17. .l.pha-hydrogyprogestérQne On fait dne suspension en introduisant 2 gr de 5.alpha.l?.alpha ' droly-6.béta-méthyl-pnégnane-3.2O-àione . dans 200 ml de chloroforme. On refroidit la suspension au bain de glace en agitant,puis en insuffle du gaz chlorhydrique dans le mélange réactionnel.pendant 80 minutes en refroidissant et agitant de manière continue. Après insufflation'd'azote pendant une période de 15 minutes,on lave la solution à l'eau, au moyen d'une solutionlN de bicarbonate de sodium, puis de nouveau à l'eau. On lave de nouveau les couches aqueuses au moyen d'une portion fil! chloroforme et on combine les liqueurs de lavage et le reste de la solution chloroformique.
Après sé- chage sur du sulfaté de magnésium anhydre, on concentre*la solution chloroformique à siccité; puis on reprend au moyen d'un faible volume de chlorure de méthylène, on traite à l'ai- de de silicate de magnésium anhydre ("Magnesol") et on fil- tre. On ajoute del'acétone à la solution et on fait bouillir celle-ci pour chasser le chlorure de méthylène. Après concen- tration de la solution à un volume d'environ 15 ml,on la re- froidi et on recueille les cristaux par filtration. On ob- tient 1,37 gr de cristaux qu'on fait recristalliser au sein d' acétone, ce qui donne la 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxypro- gestérone fondant à 220-223,5 C et de pouvoir rotatoire de ( Ó )D = +75 dans le chloroforme.
EMI17.2
Analyse. Calculé pour C22H2û: i C a 76,70; H = 9,36full
Trouvé : C = 76,24 ; H = 9,30 EXEMPLE 7 -
EMI17.3
6.bta-métbyl-l7.alpha-hydroxyprogestérone On débarrasse de l'oxygène une solution de 400 ml
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de pyridine, 100 ml d'éthanol, 25 ml d'eau et contenant.3 ml de solution normale d'hydroxyde de sodium par insufflation d'azote pendant quelques minutes. On ajoute 5 gr de 5.alpha.
EMI18.1
17.alpha-dihydroxy-6.b3ta-méthylprégnane-3.20-dione.
On agite énergiquement le mélangeet le stérolde se trouve complètement dissous au bout¯de 25 minutes.'Après une durée totale de réac- tion de trois heures et quarto on arrête la réaction par l'ad- dition d'un ml d'acide acétique et on concentre le mélange à siccité sous pression réduite.
On reprend le résidu sec au moyen d'environ 500 ml d'un mélange chaud d'acétone et de chlorure deméthylène.
On filtre la solution pour enlever la matière insoluble dans les solvants organiques et on concentre le filtrat à environ 110 ml, on le refroidit et on recueille par filtration les cristaux ainsi obtenus. On obtient un rendement de 3,70 gr de
EMI18.2
6.bta-métb,yl-l7.alpha-hydroxyprpgestérone brute qui, après recristallisation au sein d'acétone, fondà 232-240 C et possède .'. un pouvoir rotatoire Ó )D = + 34 .
EXEMPLE 8 - alpha
EMI18.3
6. alpha-métiyl-17.,Jydroprogestérone à partir de la 6. bêta- mét7,yl-17. alpha-idroxyprcgestérone On chauffe su reflux pendant une heure un mélange de 2 gr de 6.bta-méthyl-l7.alpha-3ydroxyprogestérone, ?0 ml de méthanol et 10 ml d'acide sulfurique 2 N. On refroidit le mélange, on le neutralise au moyen d'une solution de bicarbo- nate de sodium et on élimine la majeure partie du méthanol sous pression réduite. L'addition d'une nouvelle quantité d'eau à la bouillie résiduelle dissout le sulfate de sodium précipité et laisse un précipité cristallisé de produitbrut qu'on filtre, qu'on lave à l'eau et qu'on sèche.
On fait recristalliser le produit brut-ainsi obtenu au sein d'un mélan.
<Desc/Clms Page number 19>
s ge de chlorure de méthylène et de "Skellysolve B" (hexane)
EMI19.1
et on obtient la 6.al)Éa-wétÉyl-1?.alpha-hydroxyprogestéroÔe.
Les 6 méthyl-l7.alpha hydroprogestéronéconsti- tuent des agents hypnotiques et sédatifs et peuvent être uti- lisées par voie orale,avec l'hexobarbital sodique (Evipal
EMI19.2
sodique)* Les 6-mthyl-l7.alpha-hydroxyprogestérone poàsëclent également une activité oestrogène et androgène quand on les utilise sous forme injectable.
De la même manière qu'il est indiqué dans l'exem- sa
EMI19.3
ple 6, en tritant à la température dreflux la 5.alpha-l?eal- pha-dihydroxy-6.b8ta-alcoylprégnano-3.20-dione au mken,d'un acide tel que l'acide c-hlorhydriqu.9 'gazeux et l'acide brogy7 drique gazeux, on obtient la 6.alpha-alcoyl-17.alpha-hydroxy-, progestérone correspondante, par exemple la 6.alpha-éthyl-17.
EMI19.4
alpha-hydroxyprogestérone, la 6.alpha propy-l7.alpha-bydrory- progestérone, la 6:alpha-isopropyl-l7.alphàydroxprogestérone, la 6.alpha-butyl-17.alpha-hydroxyprogestérone, la 6.alpha- isobutyl-l7.alpha-hydroprogestérone, etc.
De même, en traitant à l'aide d'un acide ou d'une base à très.faible concentration les 5.alpha.17.al- ss
EMI19.5
pha-dihydroxy-6.beta-alcoylprégnane-3.20-dione, bn obtient la . - ¯ 6.béta-alcoyl-l7.alpha-hydroprogestérone correspondantei comi- me la 6.bêta-éthyl-l7.alpha-hydroxyprogestérone, la 6.btai. propyl-l7.alpha-hydroxprogestérone, la 6.bgta-isopropyl-17; alpha-hydroxyproges térone, la 6.bêta-butyl-l7.alpha-hydrox- progestérone, la 6.béta-isobutyl-l'7.alpha-hydroprogestérone, etc.
EXEMPLE 9-
EMI19.6
17-acétate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroir7-progestérone On dissout 1 gr de 6.alpha-méthyl-l7.alpha-hydro- xyprogestérone dans un mélange de 10 ml d'acide acétique et
<Desc/Clms Page number 20>
2 ml d'anhydride acétique, en chauffant. La dissolution effec- tuée, on refroidit le mélange à 15 C et on ajoute 0,3 gr d'aci- de para-toluène-sulfonique. On laisse le mélange reposer pen- dans deux heures et demie à la température ambiante, on verse la solution rose dans de l'eau glacée de manière à obtenir un solide amorphe qu'on recueille par filtration. On lave avec soin le précipité à l'eaupuis on le dissout dans 10 ml de méthanol et 1,5 ml de chlorure de méthylène.
On concentre la solution à 10 ml, on l'étend au moyen de 0,5 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, on fait bouillir une minute et on refroidit. On fait recristalliser le produit de manière à obtenir des lamel-
EMI20.1
les de 17-acétate de 6.alpha-métiyl-l.alpha-hydroprogesté- rone possédant un point de fusion de 205-209 C et un pouvoir rotatoire ( Ó)D = + 56 dans le chloroforme.
EXEMPLE 10 - méthyl
EMI20.2
17-propionate de 6.a1Pha?alPha-hydroxyproges- térone On chauffe 1 gr de 6.alpüa-méthyl-l7.alpha-hydro- xyprogestérone au bain-marie avec 25 ml d'anhydride propioni- que. Au bout de six heures ddchauffage à environ 100 C,on ver- se le mélange dans 200 ml d'eau glacée et on recueille les solides par filtration. Le 17-propionate de 6.alpha-méthyl-
EMI20.3
17.alpha-hydroxyprogestérone brut ainsi obtenu est lavé à l'eai puis redissous dans le méthanol et le chlorure de méthylène.
A la solution dans le chlorure de méthylène-méthanol ainsi ob- tenue, on ajoute une petite quantité d'hydroxyde de sodium aqueux à 10% et on chauffe le mélange à ébullition modérée pendant deux minutes. On neutralise alors le mélange par l'addi tion d'acide acétique et on sépare la couche organique de la couche aqueuse. On laye la couche organique à plusieurs reprises à l'eau jusqu'à disparition complète des traces de sels minéraux, on sèche et on évapore. On fait recristalliser
<Desc/Clms Page number 21>
le résidu à deux reprises au sein de méthanol et d'acétone
EMI21.1
et on obtient le 17-propionate de 6.alpha-métbyl-17.alpha-hy- droxyprogestérone pur.
:EXEMPLE 11- 17-benzoate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxy-progestérone
On chauffe au reflux dans 50 ml de benzène pendant
EMI21.2
une période de six heures 1 gr de 6.alpha aéthyl-l7.alpha-haydro- xy-progestérione et 1 gr de benzoate d'isopropényle dans 50 ml de benzène. On verse le mélange dans l'eau glacée et on recueil- le les solides sur du papier filtre. On redissout les solides dans 15 ml de méthanml contenant 0,5 ml d'eau et environ 50 mg d'hydroxyde de sodium. On chauffe le mélange au bain-marie pendant dix minutes,puis on laisse évaporer. On redissout les solides ainsi obtenus dans le méthanol et l'acétone et on fait recristalliser à deux reprises au sein de méthanol et d'acétone de manière à obtenir le 17 benzoate de 6.alpha-méthyl-17.alpha- dihydroxyprogestérone pur.
EXEMPLE 12 -
EMI21.3
Acétate de 6.béta-métbyl-1?.alpha-hydroxypnogestérone De la même manière qu'il est dit dans l'exemple 9, on traite 1 gr de 6.bêta-mëthyl-l7.alpha-;ydrozyprogestércne au moyen d'anhydride acétique en présence de 0,1 gr d'acide pa- ra-toluène sulfonique. Au bout d'une heure,on verse le mélange dans de l'eau glacée et on recueille les solides par filtra- tion. La recristallisation des solides au sein de méthanol et de chlorure de méthylène donne le 17-acétate de 6.bêta-méthyl- 17.alpha-hydrozyprogestérone.
EXEMPLE 13 -
EMI21.4
17--benzoate de 6.bgta-méthyl-17.al-pha-hydroxyprogestérone
De la même manière qu'il est dit dans l'exemple 11, on traite la 6.bêta-méthyl-17.alpha-hydroxyprogestérone au moyen de benzoate d'isopropényle de manière à obtenir le 17-benzoate
EMI21.5
de 6.bêta-mét.yl-l7.alpha-hyd.roByprogestérone.
<Desc/Clms Page number 22>
EXEMPLE 14 - 17-butyrate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxyprogestérone
De la manière indiquée dans l'exemple 9, le traite-
EMI22.1
ment de la 6.alpha-néthyl-1?.alpha-hydroxypnogestérone au moyen d'anhydride hutyrique en présence da deux gouttes d'acide sulfurique donne le 17-butyrate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-
EMI22.2
iydrozprogestéronè.
EXEMPLE 15 - xy
EMI22.3
17-valérate de 6. alpha-méthyl-17. alpha-hydroprogestérone De la manière indiquée dans l'exemple 9, le traite- ment da 6.alpha-méthyl-1'7.alpha-hydroxyprogestérone au moyen d'anhydride valérique donne le 17-valérate de 6.alpha- méthyl-17.alpha-hydroxyprogestérone.
EXEMPLE 16 -
EMI22.4
17-hexanone de 6.alpha-méthyl-l7.alpha-t,drozprogestârone De la manière indiquée dans l'exemple 9, le traite- ment de la 6.alpha-méth,,vl-l7.alpha-hydroxyprogestérone au moyen d'anhydride hexanoique en présence d'acide toluène-sulfon.ique donne le 17-hexanoate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxyproges- térone.
EXEMPLE 17- 17-phénylacétate de 6.alpha-méthyl-17.alpha-hydroxyprogestérone
De la manière indiquée dans l'exemple 9, le traite-
EMI22.5
ment de la 6.alpha-méthl-I7.alpha-hydroxyprogestone au moyen d'anhydride phénylacétique donne le 17-phénylactate ds 6.alpha-
EMI22.6
méthyl-17.alpha-hydroprogestérone.
EXEMPLE 18 - 17-phénylpropionate de 6. alpha-méthyl-17.alpha-hydroxyprogestéro- ne De la manière indiquée dans l'exemple 9, le trai-
EMI22.7
tement de la 6.alpha-méthyl-17.a1pha-hydroxyprogestbrone au moyen d'anhydride phénylpropionique donne le 17-phénylpropiona- te de 6.alpha-méth,yl-17.alpha-hydroxyprogestérone.
<Desc/Clms Page number 23>
EXEMPLE 19 -
EMI23.1
l?-propionatq6e 6.bta-méthyl-l7.alpha-hydroxprogestérone De la manière indiquée dans l'exemple 12, le traite- ment de la 6.béta-méthl-l7.alpha-hydroxprogestérone au moyen d'anhydride propionique en présence de petites quantités de ca- talyseur acide (acide toluène-sulfonique) à latempérature am-
EMI23.2
biante donne le 17-propionate de 6.b$ta méthyl-l.alpha-hydro- progestérone.
EXEMPLE 20 -
EMI23.3
17-butyrate de 6.bgta-méthyl-17.alpha;-bydroxyprogestérone De la manière indiquée dans l'exemple il, le trai- tement de la 6,béta-méthyl-1?.alpha-hydnoxypnogesténone au moyen de butyrate d'isopropényle en présence d'acide toluène- sulonique à la températureaambiante (20 à 25 C) donne la 17-
EMI23.4
butyrate de 6.bêta-méthyl-17. alpha-hydroprogestérone.
EXEMPLE 21 - 17-valérate de 6.béta-méthl-l7.alpha-hydroprogestérone DLO la manière indiquée dans l'exemple 11, le trai- tement du 6.bta-métb,yl-l7.alpha-iydroxyprogestérone au moyen - de valérate d'isopropényle en présence d'acide toluène-sulfoni- que à la température ambiante donne le 17-valérate de 6.bêta-
EMI23.5
méthyl-17. alpha-hydroxyprogestérone.
EXEMPLE 22 - ¯¯ 17-hexanoate de 6.bta méthl-l7.alpha-hydroxyprogestérone De la manière indiquée dans l'exemple 11 le traite- ment de la 6.bgta-méthyl-17.alpha-hydroxyprosestérone au moyen d'hexanoate d'isopropényle en présence d'acide toluène-sulfoni- que à la température ambiante donne le 17-hexanoate de 6. bêta-
EMI23.6
méthyl-1?.alpha-hydnoxypnogesténone.
EXEMPLE 23 - 1?-(bgta-cyclopentyl-propionate) de 6.béta-méthyl-l7.alpha- hydroprogestérone
<Desc/Clms Page number 24>
De la manière indiquée dans l'exemple 11, le trai-
EMI24.1
tement de la 6.béta-mét#1-1?.alpha-bydnoxypnogàÉérone au moyen de bêta-cyclopentyl-propionate d'isopropényle en présence d'acide toluène-sulfonique à la température ambiante donne le
EMI24.2
17-(beta-cyclopentyl-propionate) de 6.bgta-méthyl-17.alpha- hydroxyprogestérone.
EXEMPLE 24-
EMI24.3
17-phénylacétate de 6.bOta-métbyl-17.alpha-hydroxnrogestérone De la manière indiquée dans l'exemple 11, le trai- tement de la 6.béta-méthyl-l7.alpha-Yyd,roxprogestérone au moyen de phénylacétate de propényle en présence d'acide toluène-sulfo-' nique à la température ambiante donne le 17-phénylacétte de
EMI24.4
6.beta-méthyl-17.alpha-nydroxyprogestérone.
Comme il est décrit dans les exemples 9 à 24, A'au- tres exten#6e la 6.alpha- et 6.beta-méthyl-17.alpha-bydroxypro- Sestéro4e et d'autres 6.alpha- et 6.bgta-alcoyl(inf.)-17.al- pha-hydroxyprogestérone peuvent être préparés par réaction de l'anhydride ou de l'acylate d'isopropényle d'un acide choisi avec le stéroïde, suivie, si on le veut, d'hydrolyse au moyen d'un hydroxyde alcalin étendu avec production d'acylates éno- liques.
De cette manière,on prépare les acétate, propionate, butyrate, iscbutyrate, valérate, isovalérate, hexanoate, hepta- noate, octanoate, benzoate, phénylacétate, phénylpropionate;
EMI24.5
béta-cyclopentylpnopionate, décanoate, undécanoate, laurate, zndéoylénate, crotonate, acrylate, etc, de 6.alpha- et 6.bta- méthyl-l7.alpha-hydropogestrone, 6.alpha- et 6.bgta-éthyl- 17'alpha-hydroxyprogestérone, 6.alpha- et 6.béta-pnopyl-1?.al- pha-hydroxyprogestérone, 6.alpha- et 6.beta-isopropyl-17.alpha- hydroxyprogestéone, 6.alpha- et 6.beta-btyl-17.alpha-hydroxy- progestérone, 6.alpha- et 6.bta-isobutl-l7.alpha-b,ydxproges- térone, etc.
<Desc/Clms Page number 25>
L'invention n'est bien entendu pas limitée aux détails opérêtoires exacts, non plus qu'aux composés précis décrits, et est susceptible de nombreuses variantes sans qu'on s'écarte pour autant de son cadre et de son esprit* REVENDICATIONS
Procédé de fabrication de 17-aoylates de 6-alcoyl-
EMI25.1
17 a1pa-hyaroxyprog6stérone, qui comprend :
le traitement d'un 3.2a-bis-aaylène-cétal de 17.alphe-hydroxyprogentérone dont la chaine alcoylénique ne contient pas plus de 8 atomes de car- bone inclus et les liaisons oxygène-carbone sont séparées par au moins 2 et pas plus de 3 atomes de carbone, au moyen d'un
EMI25.2
peraolde, de manière à obtenir le 6.20-bis-alcoyléne-oétel de la 5.alpha-ô.a7.pha-ozydo-1?.alpha-hydro=yprëgnane-3.20-dione correspondait ; le traitement du bis-alcoylène-cétal ainsi pro- duit au moyen d'un réactif alcoylique de Grignard dont le grou- pe alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone, de manière à obte-
EMI25.3
nir le 3.20-bis-alcoylêne-oétal de la 5.alpha.17.alpha-6.beta- alcoylprégnane-3.20-dione correspondant ;
,1'hydrolyse du bis- alcoylène-cétal ainsi obtenu au moyen d'un acide, de manière à
EMI25.4
obtenir la 5.alphall.?.alpha-dihydrozy-6.béta-alcoylprégnaae- 3.20-dione; et la déshydratation de la 5.,lpha,17,elpha-dihyàro- XY-6-elcoylpi-égnane-3.20-dione obtenue au moyen d'un acide ou d'une base aveo formation de la 6-elcoyl-l?ealpha-hydroxyproges- térone.