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BREVET D'INVENTION Procédé de-préparation de nouveaux halogénoprégnadiènes- -
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La présente invention est relative à un procédé de préparation de nouveaux stéroïdes de la série du prégnane qui sont substitués par du chlore en position 2 et répondent à la formule
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dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydro- xy libre ou estérifié.
Les groupes hydroxy estérifiés indiqués sont surtout ceux dérivant d'acides carboxyliques organiques de la série ali- phatique, alicyclique, aromatique ou hétérocyclique, en particulier de ceux comportant de un à 18 atomes de carbone, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valérianiques, comme l'acide n-valérianique, ou des acides triméthylacétique, trifluoracétique, des acides caproïques comme l'acide ss-triméthyl-propionque ou l'acide diéthylacétique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des acides undécyliques, par exemple de l'acide undécylénique, des acides laurique, myristique, palmitique ou stéarique, par exemple des acides oléique, cyclopropane-carboxylique,
cyclobutane-carboxyli- que, cyclopentane-carboxylique et cyclohexane-carboxylique, des acides cyclopropyl-méthane-carboxylique, cyclobutyl-méhane-carbo- xylique, cyclopemtyl-éthane-carboxylique, cyclohexyl-éthane-.arto- xylique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -propioniques, de l'acide benzofque, de phénoxy-alcane-oïques, comme l'acide phénoxy-acétique, d'acides dicarboxyliques comme l'acide succinique, l'acide phtalique, l'acide quinoléique, des acides furanne-2-carboxylique, 5-tertio-butyl-furanne-2-carboxy- lique, 5-bromo-furanne-2-carboxylique, de l'acide nicotinique ou de l'acide isonicotinique, ou d'acides sulfoniques comme les aci-
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des benzène-sulfoniques,
ou d'acides minéraux tels que, par exem- ple, les acides phosphoriques ou les acides sulfuriques.
Les groupes esters peuvent cependant dériver aussi d'acides ortho-carboxyliques, comme l'acide ortho-formique, l'acide ortho-acétique ou l'acide ortho-propionique, ces acides pouvant, tout comme les acides dicarboxyliques indiqués ci-dessus, fournir des 17,21-esters cycliques.
Comme groupes hydroxy éthérifiés, il y a lieu de citer en particulier ceux dérivant d'alcools comportant de un à 8 atomes de carbone, tels que des alcanols aliphatiques inférieurs, l'alool éthylique, l'alcool méthylique, l'alcool propylique, l'alcool iso- propylique, les alcools butyliques ou amyliques, ou d'alcools arali- phatiques, en particulier d'alcools aryl-aliphatiques inférieurs monocycliques comme l'alcool benzylique, ou d'alcools hétérocycli-
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ques comme l'a-tétrabydropyranoi ou l'a-tétra-hydrofurannol.
Les nouveaux composés de la formule (I) ci-dessus possè- dent de précieuses propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'à . côté d'un effet thymolytique et d'un effet d'inhibition des surré- nales, ils présentent en particulier un effet anti-inflammatoire comme le montre un essai effectué sur l'animal, par exemple sur le rat, dans le test du granulome provoqué par des corps étrangers, aux doses de 0,3 à 10 mg/kg. Les nouveaux composés peuvent par sui- te être utilisés comme analogues des corticostéroïdes. en partieu lier comme agents anti-inflammatoires. Les nouveaux composés sont cependant aussi de précieux produits intermédiaires pour la prépa- ration d'autres substances utiles, en particulier de composés phar- macologiquement actifs.
Il y a lieu de faire ressortir particulièrement le
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il'-2-chlaro-a,9a-difluoro-I6a-méthyl-l7tz hydroxy-21-acétoxy- 3,11,20-trioxo-prégnadiène qui, administré par exemple au rat par voie orale, à des doses de 0,3 à 3 mg par kg ou par voie sous-cu- tanée à des doses de 1 à 10 mg par kg présente dans le susdit test du granulome, un effet anti-inflammatoire marqué. La substance est active comme agent anti-inflammatoire dans le même essai à des do- ses d'environ 0.1 mg par kg lorsqu'elle est administrée par voie locale. La substance montre après administration par voie orale une dissociation entre l'effet anti-inflammatoire et l'effet thymo- lytique, le dernier étant environ 10 fois plus fort que l'effet
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anti-inflammeatoire.
Chez le 21-pivalate correspondant, on observe des doses du même ordre de grandeur, quant à l'effet antiinflamma- toire :11 est un peu plus grand que dans le cas du susdit 21- acétate, tandis que l'effet thymolytique est plus faible que l'ef- fet antiinflammatoire,
Les composés de la formule (1) ci-dessus peuvent être obtenus d'une manière connue en soi.
En particulier Ils peuvent être préparés lorsque a) dans un composé de la formule générale
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dans laquelle R1 représente un groupe hydroxy libre, estérifié ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydro- xy libre ou estérifié, on additionne du chlore à la double liaison en 1,2, et élimine l'acide chlorhydrique du 1,2-dichloro-composé obtenu, ou lorsque b) dans un composé de la formule générale
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dans laquelle R1 et Y ont la signification indiquée dans la formule (I), on déshydrogène le groupe 11ss-hydroxy en groupe 11-oxo, ou lorsque c) dans des composés de la formulegénérale
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dans laquelle R1 et Y ont la signification indiquée dans la 3'or- mule (I),
on introduit d'une manière connue en soi une double liaison en position 1,2, puis, si on le désire, estérifie dans les composés obtenus des groupes hydroxy libres et/ou éthérifie le groupe hy- droxy en position 21 et/ou transforme en groupes hydroxy libres des groupes hydroxy estérifiés ou éthérifiés.
L'addition de chlore à la double liaison en 1,2 sui- vant la méthode a) a lieu d'une manière connue en soi. On peut, par exemple, effectuer la chloration dans un solvant inerte comme le dioxanne, en présence d'un acide carboxylique tel que @ propionique, par exemple, à basse température dans l'obscurité.
L'élimination de l'acide chlorhydrique à partir des 1,2-dichloro- composés a lieu par traitement avec une base, de préférence avec une base organique tertiaire azotée telle que, par exemple, la triéthylamine, la pyridine ou la enlumine.
La déshydrogénation d'un groupe 11-hydroxy en groupe 11-oxo selon la méthode b) mentionnée en haut, est effectuée d'une manière connue en elle-même, par exemple avec du trioxyde de chro- me et de la pyridine.
Pour introduire une double liaison dans des composés de la formule (IV) suivant la méthode c), on se sert de méthodes chimiques ou microbiologiques de déshydrogénation qui sont connues en elles-mêmes. Parmi celles indiquées en premier lieu, il y a lieu de citer, par exemple, la déshydrogénation à l'aide de dioxy- de de sélénium ou d'acide sélénieux, de préférence dans un alcool aliphatique tertiaire comme le tertio-butanol ou l'alcool amylique
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tertiaire ou avec de la 2,3-dichloro-5,6-dlcyano-1,4-benzoquinone dans du benzène ou du dioxanne à l'ébullition.
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Dans le cas de la déshydrogénation microbiologique, on utilise par exemple des cultures de micro-organismes du type
Corynebacterium simplex, Septomyxa affinis ou Didymella lycopersici, ou des enzymes isolés à partir desdits micro-organismes et séparés du mycélium.
Conformément au procédé, on estérifie, si on le désire, les groupes hydroxy libres en position 17 et 21. On peut préparer aussi bien les 17a-mono-esters ou les 21-mono-esters que les 17a,
21-diesters. Pour préparer les 21-mono-esters, on traite les 21- hydroxy-composés, d'une manière connue en soi, par des dérivés réactifs fonctionnels d'acides carboxyliques, de préférence par ceux des acides indiqués ci-dessus, par exemple par un anhydride d'acide ou par un halogénure d'acide, par exemple dans une base tertiaire comme la pyridine.
Un groupe hydroxy libre en position 17a peut être esté- riflé sélectivement suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
On prépare par exemple les 17a,21-diesters en acylant avec un an- hydride carboxylique comme l'anhydride acétique, en ajoutant un acide fort, en particulier un acide sulfonique aromatique tel que, par exemple, de l'acide p-toluène-sulfonique en tant que cataly- seur, puis saponifie ensuite le groupe 21-ester dans des conditions douces. On utilise par exemple à cet effet des solutions d'un car- bonate ou d'un hydrogéno-carbonate de métal alcalin dans une solu- tion aqueuse d'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol.
Les 17a-mono-esters peuvent aussi être obtenus de la ma- nière suivante connue en soi : à partir de composés de la formule (I), qui présentent des groupes hydroxy libres en position 17Ó et en position 21, on obtient, par réaction sur un ortho-ester du ty- pe
R'-C(OR")3 , où R' représente un atome d'hydrogène ou un reste alcoylique et R" représente un reste alcoylique, en présence d'un acide fort, comme l'acide p-toluène-sulfonique, par exemple, en tant que catalyseur, dans up solvant inerte tel que le benzène par exemple, on obtient les 17Ó21-ortho-esters cycliques. Par hydrolyse avec un acide or- ganique faible comme l'acide oxalique, par exemple, on hydrolyse ensuite sélectivement la liaison ester en 21, ce qui fait qu'on ob- tient un 17a-mono-ester.
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Conformément au procédé, on éthérifie si on le désire un groupe hydroxy libre en position 21 d'une manière connue en soi, de préférence avec des dérivés réactifs des alcools Indiqués ci- dessus. Avec le dihydropyrane, on obtient par exemple, dans un sol- vant ne participant pas à la réaction, comme le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chloroforme, en présence d'oxychlorure de phosphore, l'éther 21-tétrahydro-pyranylique. -
Les composés à utiliser comme substances de départ et répondant aux formules (II) à (IV) ci-dessus sont connus, ou peu- vent être préparés d'une manière connue en soi.
L'invention concerne également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme pro- duit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit-procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles on forme une substance de départ dans les conditions de la réaction.. ¯ ¯
La présente invention concerne également l'obtention de préparations pharmaceutiques destinées à être utilisées en méde- cine humaine ou vétérinaire et renfermant les nouvelles substances pharmacologiquement actives qui sont décrites ci-dessus en tant que substances actives, conjointement avec une matière de support pharmaceutique.
Comme supports, on utilise des substances organi- ques ou minérales convenant pour l'administration par voie enterane, par exemple pour l'administration orale, parentérale ou topique. ' Pour la formation de ces supports, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, des polyalcoylène-glycols, la vaseline, la cholestérine et d'au- tres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter sous forme solide, par exemple à l'état de comprimés, de dragées ou de capsules, ou sous forme liquide ou semi-liquide à l'état de solutions, de suspensions, d'émulsions, d'onguents ou de crèmes.
Le cas échéant, ces préparations pharmaceutiques sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, :des sels servant à faire varier la pression osmo- tique, ou des tampons. Ils peuvent aussi renfermer encore d'autres
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substances thérapeutiquement précieuses. Les nouveaux composés peuvent également servir de produits de départ pour la prépara- tion d'autres composés précieux- - Les composés de la présente demande peuvent aussi être utilisés comme additifs à la nourriture des animaux.
L'invention est décrite plus en détail dans les exem- ples non limitatifs qui suivent, da lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1
A la température de 5 - 10 C en agitant et en faisant passer de l'azote, on ajoute peu à peu 3.3 g de trioxyde de chro- mium à 36 ml de pyridine pure et anhydre, préalablement refroidie à l'eau glacée. On ajoute à cette solution au cours de trente mi- nutes et à la température de 5 - 10 une solution de 2.79 g de
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,1'-6a,9a-difiuoro-2-chloro-l6cz-méthyl-II,ITa-dihydroxy-23- acétoxy-3,20-dioxo-prégnadiène en 28 ml de pyridine pure et anhydre.
On agite à la tempérât re ambiante et tout en faisant passer de l'azote la solution trouble brun foncé pendant ultérieures 20 heu- res et on la verse ensuite dans 300 ml d'eau glacée et 150 ml d'une solution saturée aqueuse de bisulfite de sodium. On agite encore pendant une heure et on extrait ensuite le mélange réactionnel, qui est coloré en vert, en cinq reprises avec chaque fois 300 ml de chlorure de méthylène, lave successivement plusieurs fois les ex- traits avec de l'acide sulfurique normal, de l'eau, de la solution normale de carbonate de sodium refroidie à la glace et à nouveau avec de l'eau. On réunit les extraits lavés, on sèche sur du sul- fate de sodium, filtre et évapore le solvant sous vide.
On puri- fie le produit de la réaction en dissolvant le résidu vert-jaun- âtre qui est partiellement cristallisé (2.69 g) dans un mélange (90:10) de toluène et d'acétate d'éthyle et chromatographie cette solution à travers 120 g de gel de silice (diamètre de la colonne: 3 cm). On rejette les fractions de tête, on évapore la fraction moyen.ne et cristallise le résidu dans du toluène. On obtient ainsi
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0.9 g du é*-6a,9a-difluoro-2-chloro-16a-méthyî-17a-hydroxy-2l- , acétoxy-3,11,20-trîoxo prégnadiène ayant un point de fusion de (228 ) 229-230 C ; [a]D= + 94 ( c 0.8 % dans le dioxanne) #max (alcool rectifié) 246 m#(#= 160000).
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Après concentration, la liqueur-mère fournit d'autres quantités du même produit.
EXEMPLE 2
A la température de 5 à 10 C en agitant et en faisant
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passer de l'azote, on .ajoute 3.6 g de trioxydr d -"--".= & if 1.? pyridine pure et anhydre, préalablement refroidie à l'eau glace*:- On ajoute à cette solution, au cours de 5 - 10 minutes, à la tem-
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pérature de 5 - 109C une solution de 3.0 g de r.l''-,a--dif3uoro- 2-chloro-16a-méthyl-ll,17a-d1hydroxy-21-triméthylacétoxy-3,20- dioxo-prégnadiène dans 30 ml de pyridine pure et anhydre- On agite la solution trouble brun-foncé pendant ultérieures 20 heures à température ambiante et la verse ensuite dans 2 litres d'eau. On extrait ce mélange à plusieurs-reprises avec du chlorure de méthyl- ène, on lave les extraits plusieurs fois avec de l'eau,
les sèche sur du sulfate de sodium et on évapore totalement le solvant- On purifie le produit de la réaction en dissolvant le résidu légère- ment verdâtre et qui est partiellement cristallisé (2.98 g), dans un mélange (97:5) de toluène et d'acétate d'éthyle, et chromato- graphie à travers 120 g de gel de silice- On évapore la réaction moyenne et cristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle- On ob-
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tient ainsi 1.25 g du A 1 * 4 -6a,9#-difluoro-2-chloro-l6cE-méthyl- l7a-hyàroxy-2l-trlméthylacétoxy-J,Il,20-trioxo-prégnadiéne fondant à (222 ) 22F-225 C ; àD1 = + po ( c = 1-2 dans le dioxanne)- Après concentration, la liqueur-mère fournit d'autres quantités du même produit.
EXEMPLE 3
Préparation pharmaceutique sous la forme d'un onguent
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pour application locale, renfermant duA ' -2-chloro-6s,9<ï-difluoro-16a-méthyl-17a-hydroxy-2l-acétoxy-µ,11,20-trioxo-pré ène- Composition
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<tb> Vaseline
<tb>
<tb> Huile <SEP> de <SEP> paraffine <SEP> 65 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb> Alcool <SEP> gras <SEP> supérieur
<tb>
<tb> Cire <SEP> 10 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb> Dérivé <SEP> de <SEP> polyoxyéthylène-sorbitan
<tb>
<tb> Ester <SEP> de <SEP> sorbitan <SEP> et <SEP> d'acide <SEP> gras <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb>
<tb>
<tb> Agent <SEP> de <SEP> conservation <SEP> 0,2 <SEP> % <SEP>
<tb>
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On fait fondre ensemble les graisses et les émulsi- riants, dissout dans de l'eau les agents de conservation et in- côrpore la solution dans la masse graisseuse,
par émulsirication à température élevée. Après refroidissement, on incorpore dans l'émulsion une suspension de la substance active dans une partie de la masse graisseuse fondue et ajoute ensuite le parfum.