BE562659A - - Google Patents
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- Steroid Compounds (AREA)
Description
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La présente invention concerne un procède de préparation de stéroïdes substitués en 3,11,17, répondant à la formule:
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dans laquelle R représente de 1'hydrogène ou un groupe méthyle,, R' un hydroxyle ou un hydroxyle estérifié ou
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éthér1i'ié, Rif les aubetituant21 - 0 ou 0 * ce dernier également sous foime estérifiée ou éthérifiée, et RI" les substituants '* 0<( ouµév, les groupes hydroxyles pouvant aussi se présenter sous forme estérifiée ou éthérifiée, et RIV représentant un reste hydrocarboné comportent au plus deux atomes de carbone.
Il s'agit donc de composés de la série du ¯5-3-hydroxy-androstène ou du ¯5-3-hydroxy-19nor-androstène, de leurs stéréo-isomères et de leurs racémates portant des substituant en 3, Il et 17. En position 3, 11 et 17, il peut se trouver un hydroxyle ou un hydroxyle estérifié ou éthérifié, ou alors en position 11 un groupe oxo et en position 17 un groupe oxo, ou conjointement avec un groupe hydroxyle tertiaire libre, estérifié ou éthérifié, un groupe méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle. L'orientation dans 1'espace des substituants monovalents indiquas est n'importe laquelle, c'est-à-dire qu'ils sont orientes en a ou en p.
Les restes esters indiques sont, par exemple, ceux d'acides carboxyliques aliphatiques saturés ou non saturés ou d'acides cycloaliphatiques, d'acides carboxyliques aromatiques ou hétérocycliques, par exemple des acides formique, acétique, propionique, des acides butyriques, des acides valériques comme l'acide n-valérique ou l'acide triméthyl-acétique, des acides caproïques comme l'acide
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0-trim6thylpropioniquet des acides oenanthique, caprylique, plargon1que;
caprlquG, des acides unddcyllques, par exemple de l'acide undécylénique, des acides laurique, myristique, palmitique, stéarique, l'acide oléique, des acides cyclo-
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pentyl-, oyoloheXY1- ou phényl-aoétiques ou -propioniques,, des acides benzoique, furanne-2-carboxyliquee des acides nicotiniques, ainsi que d'acides dicarboxyliques comme les acides oxalique, suocinique ou glutarique, d'acides carboxyl-
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iques substitués, comme les acides O-cêto-carboxyliquesp par exemple des acides acétylaoétique, proplonylacét1que, butyrylaoétique ou caprinoylacdtique, d'acides aminés, etc.
Au lieu de restes diacides carboxyliques il peut aussi y
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avoir des restes d'acides sulfoniquese ainsi que des restes des acides phosphoriques, sulfuriques ou des hydracides
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halogén6s. les restes éthers sont notamment ceux d'alcools aliphatiques ou cyclo-aliphatiques monovalents ou polyvalents, comme le méthanol, ltéthanol, l1éthylène-glYcol ou le propylène-glyool, le eyalo-heatanol, le tétrahydropyranol, l'alcool benzylique ou ceux de phénols.
De tels composes présentent fait surprenant un effet très élève d'élimination du sodium et ont par suite un grand intérêt thérapeutique.
La préparation de ces composés selon la présente invention a lieu: a) en transformant, dans des composés de formule:
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dans laquelle R, R" ainsi que R"' ont la signification donnée ci-dessus, le groupe ¯4-3-cétonique, d'une manière en elle-même connue, en un groupe ¯5-3-hydroxy libre, estérifié ou éthérifié ou, b) en hydroxylant, suivant des méthodes microbiologiques connues en elles-mêmes, en position 118 ou en position lla, des composes de formule:
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dans laquelle R, R' ainsi que R"'ont la signification donnée di-dessus, ou c) en dégradant d'une manière connue en ellemême en groupe 17-hydroxyle ou en groupe 17-oxo,, la chaîne latérale située en 17 dans des composés de formule;
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dans laquelle R, R' ainsi que R" ont la signification donnée ci-dessus et RV représente un groupe méthyle ou un groupe méthyle oxygéné, et qui présentent éventuellement une double liaison suplémentaire en position 16, ou d) en dégradant d'une manière connue en ellemême en groupe 17-oxo, la chaîne latérale située en 17 dans
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ces composés de formule: .yR" Cit n V R R , dans laquelle R, R' ainsi que R" ont la signification donnée
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ci-dessus, Ru représente un groupe méthyle ou un groupe méthyle oxygéné, et RAVI reprdsentc- - les substituant -0 ou /OR fi le cas échéant en protégeant intermëdiairement la double liaison en position 5, ou e) en dégradant d'une manière connue en ellemême en groupe 17-oxo, la chaîne latérale située en 17 dans des composés de formule:
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dans laquelle R, R' ainsi que R" ont la signification donnée
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ci-dessus et RVII représente un reste hydrocarboné, le cas échéant en protégeant intermédiairement la double liaison en position 5.
La variante a) du procédé de la présente invention consiste à partir, par exemple, de dérives du ¯4-3-oxo-androstène ou de dérives du ¯4-3-oxo-19-nor-androstene qui renferment en position 11 et 17 un groupe oxo ou un groupe'hydroxyle secondaire libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou p, ou qui renferment en position 17 un groupe hydroxyle tertiaire libre, estérifié ou éthérifié et en même temps un groupe méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle.
Ces substances de départ sont connues ou peuvent être préparées par exemple à partir de composés du 17-oxo-androstane ou du 17-oxo-19-nor-androstane saturés dans l'anneau A et l'anneau B, oxygénés en position 3 et portant des substituants correspondants en position 11, par réaction sur des composés alcoyl- ou alcinyl-métalliques, le cas échéant en réduisant le resté aloinylique, en formant le groupe 3-oxo et en introduisant la double liaison en position 4. La transformation conforme à l'Invention du groupe ¯4-3-cétonique en groupe ¯5-3a- ou ¯5-3ss-hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, a lieu suivant des méthodes en elles-mêmes connues, telles qu'elles ont été utilisas, par exemple,
pour transformer la cholesténone en cholestérine . C'est ainsi qu'on peut, suivant Reich et Lardon, "Helv. Chim. Acta" 29, 671 (1946),
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bromer en position 6 l'acétate enolique de la 4 -3-cétone
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avec du Nbromo-actam1de, transformer la bromooétone obtenue en androg tane-, 6..diaxo-drivt l'aide d'acide ohlorhydrique dans le méthanol, puis hydrogéner ce dérivé en composé 3.6-dlhydroxyld.
L'hydroxyle en position 6 peut être par- tiellement éliminé de ce dernier à l'aide d'acide chlorhydrique dans de l'alcool, mieux toutefois après avoir acylé seulement l'hydroxyle en position 3, directement avec de l'oxychlorure de phosphore, ou bien on peut l'éliminer à l'état de mésylate dans la pyridine. La dimésylation du 3,6-diol et le traitement avec des acétates métalliques, ou
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bien la 3-mona-togy.a,tion du ,,6-d101 et l'action de l'oxy- chlorure de phosphore dans la pyridine conduisent également au but.
Suivant d'autres méthodes, on traite l'acétate
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énolique de la A4.,-odtone avec de l'amidure de potassium dans de l'ammoniaque liquide (Biroh, "J. Ohem.Soo." 1950, 225), avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium (Dauben
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et Eastham, "J. Am. Chem, Boa." 11,' 2305 [1950]) ou avec de l'hydrure de bore et de sodium dans une solution alcoolique aqueuse (Belleau et Gallasher, bid. 73. 4458 L .951 Dauben f et Eastham, ibis. 3., 4463 [19511).
Dans le cas de la variante b), on part, par exemple, de dérivés du o5--hydroxy- ou du o5-3a-hydro.i androstène ou -19-nor-androstène dont l'hydroxyle en position 3 se présente sous forme libre, sous forme estérifiée, (par exemple par un acide carboxylique ou par un hydracide halogéné) ou sous forme éthérifiée,
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qui sont non'substitués en position 11, mais renferment en position 17 un groupe oxo, un groupe hydroxyle secondaire libre, éthérifié ou estérifié en orientation a ou ss, or un groupe hydroxyle tertiaire libre, estérifié ou éthérifié et, de plus, un groupe méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle.
Conformément à cette variante du présent procédé, on hydroxyle ces composés en position 118 ou 11a suivant des méthodes microbiologiques en elles-mêmes connues, en incubant les substances de départ, par exemple de manière aérobie, conjointement avec des microorganismes vivants capables d'introduire de l'oxygène en position 11.
On peut toutefois aussi séparer plus ou moins les enzymes du filtrat 'de culture ou des microorganismes et alors ne pas travailler en présence des microorganismes vivante.. Les microorganismes; par exemple ceux des groupes Mucorales., Pénicillium, Actinomycètes, comme les Streptomycètes, l'Aspergillus, le
Cunninghamella, le Curvularia ou des fungi imperfecti sont cultivés d'une manière en elles-même connue, par exemple dans des cultures'fixes ou dans des cultures immergées avec agitation, qui renferment avantageusement du carbone assimilable, notamment des hydrates de carbone.
Le procédé le plus simple en pratique est décrit dans ce qui va suivre sans que l'invention soit limitée par les indications qui sont données: on cultive les organismes dans des appareils et dans des conditions analogues à ceux utilisés dans la
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fabrication des antibiotiques sous le nom de procédé de culture immergée. Après développement des cultures, on ajoute les substances de départ indiquées, à l'état de fines dispersions ou de solutions par exemple dans le méthanol, l'acétone ou l'éthylène-glycol, puis poursuit l'incubation.
Finalement, on sépare le liquide du mycélium, extrait le filtrat et/ou la masse de mycélium, puis isole de l'extrait les produits réactionnels d'une Manière connue en elle-même, par exemple par répartition entre solvants en mélanges de solvants non miscibles l'un avec l'autre, par adsorption, chromatographie, cristallisation, transformation en dérivés fonctionnels tels que composés de Girard et analogues.
On indique ci-après quelques mioroorganismes qui sont envisagés pour le procédé: Position 11a: Rhizopus nigricans, Rh. arrizus
Aspergillus niger, Asp.ochraceus
Pénicillium notatum, P. adametzi, P. jan- thinellum
Mucor mucedo Lenzites sepiaria
Tilletia tritici
Neurospora sitophila, N. crassa.
Position 11ss: Curvularia lunata, C. pallescens, C. fallax,
0. braohyspora
Cunninghamalla Blakesleena
Streptomyces fradiae
Stigmina platani.
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Suivant la variante c) du présent procédé, on peut dégrader la chaîne latérale par exemple des composés
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suivants: de dérivés du à5-20-oxo-prégnène et du 1.20-cxo- 19-nor-prégnène qui renferment en position 3 un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, en orientation a ou , et qui présentent de plus en position 11a ou 118 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié ou un groupe 11-oxo, à l'atome de carbone 21 exclusivement de l'hydrogène ou un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié ou un groupe oxo et qui présentent le cas échéant en position 16,17 une double liaison.
Conformément à cette variante, les substances de départ sont par exemple tout d'abord transformées en oximes en position 20 et les 24-.oximes obtenus sont soumis à une transposition de Beckmann, par exemple par traitement avec des acides ou des halogénures d'acide, comme les acides sulfoniques ou leurs halogénures, de préférence en présence de bases, notamment d'aminés tertiaires. Si la substance de départ renferme une double liaison en 1617, on parvient alors de cette manière à des 17-énamines acylées qui peuvent, par hydrolyse être facilement transformées en 17-cétimines et finalement en 17-cétones.
Si la substance de départ est saturée dans l'anneau D, les produits réactionnels qui se forment après la transposition de Beckmann constituent alors des 17-amines acylées qui peuvent être transformées en composée
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17-hydroxylés par hydrolyse et par de l'acide azoteux, Ces deux possibilités sont illustrées par le schéma de formule ci-après
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Les 20...cétones raturées dans l'anneau D; utilisées comme substances de départe peuvent en outre être dégradées en une phase opératoire en 17ss-acétoxy-composés, par exemple en faisant agir des peracides organiques comme l'acide perbenzoïque et l'acide monoperphtalique.
Dans ce cas, il est nécessaire que la double liaison située en 5,6 soit intermédiairement protégée, par exemple par addition d'un halogène ou d'un hydracide halogène.
Finalement, les 20-cétones sont également dégradées en 17-cétones suivant le schéma de formules partielles ci-après:
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Ce procéda consiste par suite à transformer les 20-cétones
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en composés du 21-arylidène., par exemple en.
dérivas benzyl- idéniques, à réduire ensuite le groupe cétonique, par exem- ple au moyen d'hydrures de métaux légers comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore et de lithium ou l'hydrure de bore et de sodium, à soumettre les 20 ols obtenus à une élimination d'eau, par exemple par traitement avec un agent de déshydratation approprié, tel que les acides organiques ou inorganiques ou leurs anhydrides.
Cette élimination a lieu par exemple facilement par traitement à l'ébullition avec des acides gras organiques inférieurs, dans le cas le plus simple avec de l'acide formique, acétique, propionique, butyrique. Pour dégrader par oxydation le composé diénique dans la chaîne latérale obtenu, on fera agir des composés du chrome hexavalent, comme l'acide chromique, le permanganate de potassium, ou on aura recours à une ozoni- sation, ou à une dégradation par oxydation en passant par les 17,20-glycols, au moyen d'acide périodique ou de tétracétate de plomb. Pendant l'oxydation, il est avantageux de protéger de la manière décrite ci-dessus la double liaison située en position 5,6.
Suivant le mode opératoire d),, on dégrade en groupe 17-oxo la chaîne latérale située en 17 par exemple de dérivés du ¯5-17-hydroxy-20-oxo- ou du ¯5-17,20-dihydroxy- prégnène ou -19-nor-prégnène qui renferment en position 3 un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié,. en ostentation
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a ou p> elii;x5 qu'en p081tion lIa ou 115 un hydroxyle libree es.t11f'1 ou Yï'.'3. ou un groupe ..:54d5 réi.':7-C.' de carbone 2i exclus de 1 hydrogène ou aussi un hydroxyle libre, estérifië ou &th6rifiv ou un groupe oxo. On utilisa à cet effet notaEB'aent <3es ag@t dtoxyat1on, par exemple l'aeiëc Pf!"'J.ot1ique ou le bielî1tri;;hat de sodium.
Dans ces méthodes d'oxydation @p&cfique8 et relativement douces, on peut renoncer à protéger la double liaison située en 5,6.
.Dans la vr1ante 0)0 on part par exemple de dérivés du à5 androstène et du é-wl9-no;-andro#téne qui renferment en position 3 un hydroatmie libre, estdiï±16 ou éth()r:1fiê en orientation a ou PO àe plus en position lia ou un Â,'oa.e : ",'a" estérifié ou éthérifié ou un groupe .5...wVdntY et en position l? un reste JS11J d..sYV4.ti ICi'VaA.Y satura une ou plusieurs fois non sature. Les compoo6 de ce genre sont par exemple la lia- ou la l1t3-hyroY.y- ou la 11-oxou-aholesté,. rinê, -3a-choleatr1nê, -s1toatérine -stigmaatérine.
Dans ce as, 11 at avantagea: ùe protèges? .t:.. egt comme indiqué cl-dessus la double liaison en 596p car pour cette d0grüation de la chaîne latérale é1-ta méthodes d'oxydation énergiques sont nécessaires, par exemple l'oxydation à l'aide d'acide chromique en solution acide ou une oxydation énergique au 3v?'s3.1'k'2. e de potassium.
Dans les composés du A5-3-hYdro-adrostène et du A5¯3-liliclroxy-ig-iior-ardrostè7ae ou <3ana leuxa stéréoiso-
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mères qui sont obtenus suivant la variante ci-dessus, on peut transformer l'un dans l'autre des hydroxyles et des groupes oxo situés en position Il et/ou 17.
Pour la ré-' duction des groupes oxo, sont appropriées les méthodes usuel- les, notamment l'utilisation d'hydrures de métaux légère comme l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de bore et de lithium ou l'hydrure de bore et de sodium, Pour déshydrogéner des hydroxyles en groupes oxo, on utilise également une série de procédés connus, avec ou sans pro- tection de la double liaison en 5,6 (comme sa saturation avec un halogène ou un hydracide halogène ou sa transformation en iso-stéroïdes),par exemple l'oxydation à l'aide de trioxyde de chrome dans de l'acide acétique glacial, ou d'un complexe de trioxyde de chrome et de pyridine,
ou l'oxy- dation suivant Oppenauer sous ses diverses formes d'exécu- tion connues.
.
Les produits du procédé comportant des hydro- xyles et/ou des groupes oxo libres peuvent, d'une manière connue en elle-même, être transformés en leurs dérivés fonc- tionnels tels qu'esters, éthers, esters énoliques, éthers énoliques, acétals, en leurs dérivés thioliques correspondants par exemple en thio-éthers, en thio-acétals et en esters de thio-acides, ainsi qu'en hydrazones et en oximes.
Dans les esters et les esters énoliques, les d'acides sont ceux des acides indiqués au début.
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Dans les éthers, éthers énol1ques j, acdtals ou dans les thîo-dërlvdg iorxùexioontillntx, les restes peuvent appartenir à la sdriê aliphatique allcyclîque, araliphatîquee aromatiqué ou Mtérocycllque. De tels restes sont, par xGmpl$9 des gycup@s aleeyies ou alcoylênes, tels que des groupes métlii?le6 ou des groupes telo que des groupes benzylo-se des gyoupisa di- ou triphênYlmthyleej d groupes les pu des restes glucîdlques eomme ceux du glucose, du galactose
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ou du maltose.
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Pour l'thrif1caion et llacëtalîsation$ on utilise-, par exemple des esters péaetifs d'alcools correspondants notamment des hydracides halogénéx, d'acides suif uniques organiques ou de l'acide orthoroique3 ainsi que des alcools Ilbres, les tdtra-alcoylellielum et 3l181oguêS. Suivant les agents utîlîsêsg on travaille on présence d'agents de condensation acidès ou basiques et de catalyseuro, par exemple d'acides sulfoniques, d'acides minéraux comme les hydracides halogéii s ou les acides sultur1qus, ou de bases organîquesp notaimont d'aminés ter-
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flaires.
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L'obtention deà thio-acetalo et des thio-éthera no11ques est effoctuee, par exemplee par traitement avec des composés mercaptanlques. Les thlo-6-ehors énoliques et les thio-acétals sont prépares de préedrence, en faisant
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réagir les thio-acétals acycliques obtenus sur des dérivés de métaux lourds formant des mercaptides. Comme composés mercaptaniques, on utilise notamment des alcoylmercaptans,, par exemple le méthyl-, l'éthyl-, le benzylmercaptan, ou l'éthylène-dimercaptan et analogues, en présence de catalyseurs acides cômme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide toluène-sulfonique, le chlorure de zinc ou le chlorhydrate de pyridine.
Des dérivée de métaux lourds formant des mercaptides sont, notamment, des oxydes ou des sels inorganiques ou organiques, par exemple des chlorures, des nitrates, des carbonates, des acétates, des propionates, des benzoates de mercure,, de cadmium, d'argent, de cuivre, de plombe, de bismuth, de cobalt ou de nickel. La réaction est avantageusement effectuée .en l'absence d'eau et, le cas échéant, en présence d'agents organiques ou inorganiques capables de lier les acides, par exemple en présence de pyri- dîne., de collidine ou de carbonates tels que les carbonates de métaux alcalins, de métaux alcalino-terreux ou les carbonates de métaux lourds.
La scission de meroaptan des thioacétals acycliques peut aussi être obtenue par chauffage.
Par un choix approprié des conditions réaction- nelles et de la quantité des agents employés,, on réussit à modifier complètement ou seulement partiellement du point de vue fonctionnel les hydroxyles ou les groupes oxo présents, par exemple à les estérifier ou les éthérifier.
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Dans les composés obtenus, des hydroxyles ou
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des groupes oxo fonetionnellement modifiés peuvent être transformer en groupes libres.
De cette manière on peut mettre aussi partiellement en liberté les groupes fonction-
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nellement inodifîds, sotaaNnent dans des dérives polyéubatituêsé Cela a lieu, par exemple, par hydrolyse chimique ou enzy- matique, par exemple en utilisant des agents acides ou
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basiques, par alcoolyse, par acétal1satlon coupléè pu notamment dans le cas des restes d'acides araliphatiques ou d'alcools également, par hydrogénation.
A partir des acétals renfermant du soufre, on obtient les semi-acétals cycliques, de préférence à l'aide de sels de métaux lourds comme le chlorure de mercure$ en présence d'agents basiques, par exemple de carbonate de cadmium. A partir des dérivés obtenus de cette manière ou aussi directement et qui ne sont que partiellement modifiés, par exemple estérifiés ou éthérifiés, on peut, par transformation fonctionnelle subséquente, par exemple par estérification ou éthérification,
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préparer des dérivés polyâtibstltuds, notamment aussi des esters ou des éthers mixtes ou des esters-éthers.
Par un choix appropria des conditions de la réaction, on réussit aussi, avec les agents indiqués ci-dessus et à partir des dérivés partiellement ou totalement modifiés, à obtenir à nouveau les composés libres.
Dans les 17-edtones obtenues, on peut, si on
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le.désire, Introduire en position 17 un reste hydrocarboné comportant au plus 2 atomes de carbone,, c'est-à-dire un reste méthyle, éthyle, vinyle ou éthinyle. A cet effets on fait réagir la 17-cétone sur le composé de Grignard correspondant ou sur le composé de métal alcalin correspondant, par exemple sur du chlorure, du bromure ou de l'iodure de
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méthyl- ou deêthyl-magnésium, sur du 1.a.uurr-.nIa.eQ sur du lithium-éthyle, sur du Bod1umacétYlène du potassium- acétylène ou du lithium-acétylène.
Ces restes hydrocarbonés entrent, de préféren- ce, en position 17a; à c8té on obtient également les 17ssdérivés. Par un choix approprié des conditions de réduction, on peut ensuite transformer un reste éthinyle en un reste vinyle ou éthyle. De même, l'hydroxyle tertiaire se trouvant en position 17, dans les composés obtenus, peut également être estérifié suivant des méthodes connues,, de faqon aisée dans le cas des hydroxyles situés en 17a, dans des conditions énergiques dans le cas des hydroxyles situés en 17ss, par exemple avec des anhydrides d'acides oarboxyliques en présence de catalyseurs,comme l'acide perchlorique
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ou l'acide p-toluène-sulfonique, ou avec des halogénures d'acides carboxyliques et des bases tertiaires.
La présente invention embrasse également les mélanges de substances destinés à être utilisés en médecine humaine ou vétérinaire, qui renferment les composés indiqués
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de 'la série du ù 5¯3 ou du A53hydroJ- 19-nor-androstène et un excipient solideou liquide. Ces mélangea sont préparés suivant des méthodes connues en par exemple en utilisant des Matières de sup-
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port pharmaceutiques organiques ou inorganiques, appropriées pour une application pareiitérale, entérale ou topique.
On em- ploiera des substances ne réagissant pas sur les produits du procédé, par exemple l'eau,, les huiles végétales, des
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alcoolâ banzylîques, des polYétltyiène-oglyoola, la gélatine le lactose, l'smiaonq le stéarate de mQ1éiUm, le tala, la vaseline, la cholesté1ne ou d'autres êxo1p1ènts. On obtiendra notamment des préparations pour l'administration parentérale, de préférence des solutions, en premier lieu des solutions huileuses ou aqueusesainsi que des suspen- sions, des émulsions ou des implantats; pour l'application entérale, on prépare en outre des comprimas ou des dragées et pour l'application topique des onguents ou des crèmes.
Le cas échéante on peut stériliser les préparations ou leur ajouter des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou émulsifiants, des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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Exemple 1 ----------- A 5 g de 21-acétate de oortisone, on ajoute
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5 cm3 d'acétate d'isopropényle et 40 mg d'acide p-tolu@ne<- sulfonique. On fait bouillir la suspension pendant deux heures à reflux à l'abri de l'humidité, l'acétate de corti- sone passant peu à peu en solution. On refroidit., ajoute 100 mg d'acétate de sodium anhydre et évapora sous vide.
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Le 3-no3-arsa.e obtenu comme résidu est utilisé sans autre purification pour la réaction suivante; on dissout ce produit dans 100 cm3 de méthanol, refroidi la solution avec de la glace, et ajoute lentement, tout en agitant bien, une solution de 4 g d'hydrure de bore et de sodium dans 100 cm3
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de méthanol, ainsi que 10 cm3 d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium, puis on laisse le mélange réactionnel reposer pendant 4 heures à 20 , On fait bouillir pendant 3 heures à reflux et ajoute avec précaution un mélange de 60 cm3 d'acide chlorhydrique concentra et d'un peu de glace.
On concentre sous vide, reprend dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution d'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et l'évapore. On dissout le produit réactionnel dans 250 cm3 de dioxanne, ajoute à la solution une solution de 10 g d'acide périodique dans 60 cm3 d'eau, laisse reposer pendant 15 heures à 20 ,et concentre ensuite la solution sous vide.
On reprend la suspension obtenue dans de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau la solution d'acétate d'éthyle, la sèche et l'évapore.
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résidu est mélange 5-3,11-dîllYdroXY-17-oxorésidu est mélange A'-311-<3ihydroxy-17-oxo- androstènes isomères dont on peut séparer les composante par chromatographie. Les deux isomères montrent dans le spectre infra-rouge les bandes caractéristiques pour les cétones, les groupes hydroxyles libres et les doubles liaisons isolées. En laissant les deux isomères reposer pendant 15 heures,à 20 , dans un mélange de pyridine et d'anhydride acétique, on obtient,à partir des deux composés ci-dessus, les 3-mono-acétates correspondants.
Pour isoler ces derniers, on ajoute de l'eau aux solutions et les concentre sous vide.
On reprend ensuite chaque fois le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave les solutions dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique et de l'eau, les sèche et les évapore. On obtient comme résidu d'une part les 3Ó- et
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d'autre part les 3--aeëtoxy.-6ërivës correspondants.
Dans 20 cm3 de chloroforme, on dissout 1 g du A5-3-acétoXY-ll-hYdrOXY-17-oxo-anârostène ainsi obtenu et ajoute a la solution 0,2 cm- de brome. Au bout de peu de temps, la solution est décolorée, on l'évapore alors sous vide avec précaution. On dissout le résidu, le 3ss-
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acéto.,,,ry-Ilp-hydroxy-17-oxo-5$6-dîbromoandrostane, dans 20 cm' d'acide acétique à 90% et 2 cm 3 de chlorure dldth7lène.
On refroidit la solution à O et y ajoute une solution de 0,23 g de trioxyde de chrome dans 10 cm3 d'acide acétique à 90%, la laisse reposer 20 heures à 20 , y ajoute un peu
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de bisulfite de sodium, la concentre sous vide après y avoir ajouté de l'eau et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans 20 or-3 d'acide acétique glacial, secoue la solution à 20 avec 5 g de poudre de zinc ajoutés par petites portions, puis évapore la solution sous vide après l'avoir filtrée.
On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore. Dans 50 cm3 de méthanol,
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on dissout le -.3etxy-1.,.7d.exD.a.ndroCne obtenu comme résidu, ajoute à la solution 0,5 g de carbonate de sodium et peu d'eau, puis fait bouillir la solution pendant une heure au reflux. On concentre ensuite sous vide la solution réactionnelle, reprend le résidu dans de l'acétate
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d'éthyle, lave à l'eau la solution dans l'acétate <3'ëthy le, la sèche et l'évapore.
Le -.3-droxy-x9,-âioxo- androstène obtenu comme résidu présente dans le spectre infra-rouge les bandes caractéristiques de l'hydroxyle, des cétones à 5 et 6 chaînons et de la double liaison isolée.
D'une manière analogues on transforme le ¯5-
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3a, Ile-dihydroxy-17-oxo-androstène en a-3a-h9drox..i,7!?dioxo-androstène. La dégradation en 17-cétone.' de la chaîne
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latérale du 3ellel7o2Or2l-Pentol obtenu par réduction au moyen d'hydrure de bore et Ëe ood1um, au lieu d'être efaeoctuee avec de l'acide peut aussi être effectuée à !'aio de 40 g de bisN;utlaabe de sodium dans 400 çm 3 d'acide acétique à 50%e en agitant pendant 2 heures à a0 1 on obtî,,-,nt ainsi le &'-3pll-ëih?droxy'*17-o.s:o-an<3rogtène.
80i,ioe isoler ce produit;, on filtre le mélangé réactionnel, lave à lS6thnol les sels de bissmth et évapora la solution CGU2 Ci reprend le r5LIeu dans de 19acéttê d'6tivilep la'?e la ioiit"clon dJQcétat0 â9ôthYle aVèe ele l'acide chlorhyà:ni que dilué ct de Iloau, la sèche et 1 "évapore. On obtoont ccssse ré6iu le 65¯3bllÓihroJr11-oxo-mnroat@ne.
EJtel1ple 2 A 1 g dadr4nostrcnel ori ajoute 10 -cù13 d'acétate G"-l',OPrOP6nYlo- et 50 1%9 d 'ac1Ge p-'loluéné-sui foniquea On fait bouilli? la suspension pendant 20 heures à reflux à l1abri de 'hhiiidità- ' l'adrclnostérona paaaant peu à peu en solution. On refroidit la solution;, y ajoute 100 mg G 'RC±téite tle sodium anhydre et l'évaporé sous vide. En reerlotallisant le résidu dans le méthanol, on obtient le 3-ênol-acêtate de lladrënostdrone, d'un point de fusion de 125-1380. On dissout 1 j de ce compose dans 100 cm3 de méthanol, refroidit la solution à 0 cte tout en agitant bien, y ajoute lentement une solution de 1 g d'hydrure de
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bore et de sodium dans 25 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'une solution décinormale d'hydroxyde de sodium.
On laisse le Mélange réactionnel reposer pendant 24 heures à 20 , le fait bouillir peu de temps à reflux, le concentre sous vide et y ajoute avec précaution un mélange de 15 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et d'un peu de glace. On reprend la suspension dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et 1'évapore sous
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vide. On obtient comme résidu un mélange de o5-3, .., ,7-tr.hydroxy-androstênes. On dissout le mélange obtenu dans 5 cm' de pyridine et 10 cm3 d'anhydride acétique, puis laisse reposer pendant 15 heures à 20 .
On ajoute ensuite de l'eau avec précaution, évapore la suspension sous vide et reprend le résidu dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore. A partir du résidu obtenu, on peut, par recristal- lisation dans un mélange d'éther et de pentane, obtenir le
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A5-3,17-d.actoxy-1.-hydroxy-androstêne d'un point de fusion de 200-2030j ta] 21 = -680 (o - 1,009 dans le dioxanne). Dans le spectre infra-rouge, il montre des bandes carac- téristiques, entre autres à 2,77, (OR).. 5,79 (ester),
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ainsi qu'à 7,30u et 9,71u dans le domaine de F1ngerprint.
Dans 10 cm3 de méthanol, on dissout 80 mg du diacétate obtenu. On ajoute à la solution 2 cm3 d'eau et 80 mg de carbonate de potassium, la fait bouillir une heure
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à reflux et la concentre sous vide. On extrait la suspension obtenue avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et l'évapore. On recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et de
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pentane, et on obtient le A5.,,11,17.trihydroxy-androstène qui fond à 227-2300.
Dans 10 em3 de pyridine, on dissout 1 g du
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5-3,3?-d.a'axy-2'i-hytroxy--andrcane décrit ci-dessus, d'un point de fusion de 200-203 . On ajoute à cette solution, à 0 , une solution de 500 mg de trioxyde de chrome dans 30 cm3 de pyridine, et laisse reposer pendant 20 heures à 20 .
On verse ensuite le mélange réactionnel sur un mélange d'acide chlorhydrique concentre et de glace, puis ajoute un peu d'une solution de bisulfite de sodium* Après avoir . agité pendant 5 minutes,on extrait la suspension avec de l'acétate d'éthyle. On lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec de l'eau avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau, la sèche et 1'évapore. Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et de pentane, on obtient le ¯5-3,17-
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diacétoxy-11-oxo-anàiostène d'un point de fusion de 173-175 .
Dans le spectre infra-rouge, il montre des bandes caractéristiqués, entre autres à 5,78 5*86 7e3(Dgs 7,36;i, 9j589 et 9,75 .
On hydrolyse avec du carbonate de potassium
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80 mg du 11-céto-diacétate comme on l'a décrit ci-dessus
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par le â..-h3'drox;..d.acfcae. Après traitement analogue, on recristallise le Q'-3,,3.7d3.hydroxy-x-eo-andros:rae ob- tenu dans un mélange d'acétone et de pentane ou dans un mélange d'éther et de pentane. Le composé pur fond à 230-2320 et présente dans le spectre infra-rouge des bandes
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caractéristiques, entre autres à 2;779, 5e879s 8$86g et 9,46.
Exemple 3
Dans 10 cm3 de pyridine, on dissout 1 g du
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5-3, ,.,,7-rih,ydroxy-artdraetne obtenu suivant l'exemple 5 fondant à 227-2Oo, puis ajoute 2 g d'anhydride sue- cinique. On laisse la solution reposer deux heures à 40-50 , y ajoute ensuite un peu d'eau et la concentre sous vide.
On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore. On obtient comme résidu le
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0-3-succiny.oxy-il,.'-d3hydroy-.andras ;ne. On dissout ce dernier dans 20 cm3 de chloroforme et ajoute à la solution 0,15 cm3 de brome dans un peu de chloroforme.
Au bout de peu de temps,' on évapore la solution sous vide, dissout le
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5-suacinyloxy-11,17-àihydroxy-5,6-dibromo-anàrostane formé dans 50 om d'acide acétique à 90% et 5 cm3 de chlorure d'éthylène, ajoute à la solution, à o , une solution de 0,6 g de trioxyde de chrome dans 20 cm3 d'acide acétique à
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90%, puis laisse la solution reposer pendant 24 heures à 20 . On ajoute ensuite au mélange d'oxydation un peu d'une solution de bisulfite de sodium, évapore sous vide après avoir ajouté de l'eau, puis reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution d'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche
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et l'évaporé.
On dissout le 3-sucolnyloxy-11,11-dioxo-5.6dibromo-andro2tane ainsi obtenu dans 20 em3 d'acide acétique glacial et secoue la solution; à 200# avec 5 g de zinc ajoutas par petites portions, puis évapore sous vide la solution après l'avoir filtrée. On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution obtenue avec de l'acide chlorhydrique dilue et de l'eau., la sèche et l'évapore
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sous vide. On dissout le à5-5-sucoinyiaxy-11,17-dioxo-andro- stène ainsi obtenu dans 50 cm3 de méthanol, ajoute à la solution 1 g de carbonate de sodium et un peu d'eau, puis ' la fait bouillir à reflux pendant une heure. On concentre ensuite sous vide, reprend.le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et élimine le solvant sous vide.
On obtient comme résidu
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le 45-3-hyclroxy-11,17-dioxo-androstène. Pour l'acétylation en position 3, on laisse ce composé reposer pendant 15 heures à 20 avec un mélange de 5 cm3 de pyridine et de 10 cm3 d'anhydride acétique, après quoi on concentre le mélange réactionnel sous vidé, après y avoir ajouté de l'eau. On
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reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore.
On obtient comme
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résidu le A5-3-aaétoxy-11,17-dioxo-anàrostène qui, dans le spectre infra-rouge, montre les bandes caractéristiques des cétones à 5 et 6 chaînons du groupe aoétate et de la double liaison en 5,6; les bandes des hydroxyles font défaut.
Exemple -----------
Dans 100 cm3 de méthanol, on dissout 5 g de
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5'1-3-acéto-11,20-dioxo-prdgnad3ine et ajoute 10 am3 de pyridine et 2 g de chlorhydrate d'hydroxylamine. On fait bouillir la solution pendant 30 minutes au reflux, la concentre sous vide et reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et l'évapore. On dissout l'oxime brut obtenu dans 20 cm3 de pyridine, ajoute à la solution, au-dessous de 5 , 5 g de chlorure de l'acide p-toluène-sulfonique, agite pendant 2 heures à 10 et pendant 2 heures à 20 , puis verse dans un mélange de 50 cm3 d'acide sulfurique concentré et de glace.
On laisse la suspension reposer pendant 20 heures à o , l'extrait ensuite à l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'eau, avec une solution diluée de carbonate de sodium et à nouveau à l'eau,
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la sèche et 1'évapore sous vide. Pour l'acétylation, on dissout le résidu obtenu dans 10 cm3 de pyridine et 20 cm3 d'anhydride acétique, ajoute au bout de'20 heures un peu d'eau et concentre sous vide. On extrait la suspension obtenue avec de l'acétate d'éthyle, lave la soluion dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilue et de l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On obtient comme
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résidu le 1a5--aa'coxy-ï.,â7dc.oxo-tnârosbne.
Le spectre infra-rouge montre nettement une bande du groupe ester, une double liaison isolée, une cétone à 6 chaînons et une cétone à 5 chaînons.
La substance de départ utilisée peut être obtenue par exemple comme suit;
Dans 100 cm3 d'acide acétique glaciale on
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dissout 5 g de 3,3.1-c3.oxo-a, 5a-spirostane et ajoute peu d'acide bromhydrique dans de l'acide acétique glacial. Tout en agitant, on ajoute ensuite lentement, goutte à goutte une solution de 3,8 g de brome dans 50 cm3 d'acide acétique glacial. On laisse la solution reposer pendant 24 heures à 20 , la dilue ensuite avec de l'eau et extrait le mélange à l'éther. On lave la solution éthérée à l'eau, la sèche et l'évapore sous vide. On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acétone, ajoute à la solution 10 g d'iodure de sodium, la fait bouillir pendant deux heures au reflux et la con-
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centre sous vide.
La A -2-iodo-3-cetone ainsi obtenue fournit,
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lorsqu'on a éliminé par réduction l'atome d'iode en position
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2, le t1-3, Il-dioxo.-22a-sp3.rostne.
Pour déplacer la double liaison située en
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position 4, on ajoute au 4-ap1rostène ci-dessus 8 cl 3 d'acétate d'isopropényle et 50 mg d'acide p-toluène-sulfonique, puis fait bouillir la solution pendant 2 heures au reflux à l'abri de l'humidité.
Après avoir traité comme il a été indiqua à
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l'exemple 1, on obtient le 3-énoi-acétate du â 4 -',ll-dioxo- - 22a-epîrostène qui, également suivant l'exemple 1, est réduit en m5-3,11.-dihydrox.Y-22a-spi.rotne à l'aidé d'hydrure de bore et de sodium..
Après acétylation et séparation des isomères
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du mélange, on obtient le ti5-3-acétoxy-31-hgdroxy-22a-spi rostène que l'on oxyde, en 45-3e-aedtoxy-11-oxo-'22a-spirostène.
Pour la dégradation de la chaîne latérale, c'est-à-dire l'isomérisation en dérivé furosténique, l'oxydation de celui-ci et la scission du reste acyle en position 16, on utilise des méthodes connues et parvient de cette
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manière au 05''--3°..actox-1x,20-d3oxo-prgnadiene. Exemple 5
EMI30.6
...-----.....-......
Dans 200 cm3 de méthanol et avec 0,5 g d'un catalyseur à 5% de palladium sur du carbonate de calcium,
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on hydrogène, à 200, 5 g de 5'-3-acétoxy-11,20-diox--
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prégnadiène. Après avoir filtré la solution, on l'évapore
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soue vide et obtient comme résidu le 6-3-acétoxy-11,26dioxo-prégnêne. On dissout ce dernier dans 50 em3 de chloro- forme et le traite à o par 2,6 g de brome. On évapore sous vide la solution décolorée, traite à o le di-bromure obtenu par une solution de 4 g d'acide perbenzoïque dans 30 cm3 de chloroforme. puis par 3 cm3 d'acide sulfurique à 10% dans de l'acide acétique glacial, laisse reposer deux Jours à o et ensuite pendant 8 Jours à 20 dans l'obscurité.
On ajoute alors à la solution rédactionnelle de l'eau et de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évapore.
On dissout le résidu dans 100 cm3 d'acide acétique glacial et ajoute par portions, à 20 , tout en agitant, au total 25 g de poudre de zinc. Après avoir filtré la solution, on la concentre alors sous vide et extrait le résidu à l'acétate d'éthyle. On lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, la sèche et
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l'évaporé. Le 3,1?-diaatoa-12-oxo-endrostne obtenu comme résidu présente dans le spectre infra-rouge une nette bande de groupe ester, ainsi que les bandes d'une double liaison isolée et dtune cétone à 5 chaînons.
Exemple 6
Dans 200 cm3 d'isopropanol anhydre, on dissout
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5 g de 0-hydroxy-Il,2n-diaxv-21-benzylidne-prgnéne
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(obtenu en faisant réagir du 65-3-hydroxy-:LI,20-dioxoprégnene sur du benzaléléhyde et de 116-*rhviate de sodium en solution éthanolique) et 15 g d'IsoproPYlato rPalumin1um.
On chauffe le mélange pendant 12 heures à .ébullition et élimine alors lentement par distillation un peu de solvant.
Pour isoler le produit réactionnel, on ajoute au mélange 800 cm3 d'une solution de sel de Seignette, extrait la suspension avec de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle à l'eau, la sèche et l'évapore.
Pour éliminer l'hydroxyle en position 20,, on dissout le
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composé 21-benzyllddnîque du A5¯3,11p20-tr1hydroxy-prégnène que l'on obtient comme résidu dans 100 cm3 d'acide acétique glaciale on fait bouillir la solution pendant 6 heures au reflux, évapore ensuite l'acide acétique sous vide, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et à l'eau, la sèche et l'évapore. On dissout
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dans 50 OM3 de chloroforme le composé 21-<benzylidéniQue du 65,17(20)-3-acétoXY-ll-hidroxy-pr4gna1ène que l'on obtient ainsi, ajoute à la solution une solution de 2,10 g de brome dans 20 cm3 de chloroforme,
l'évaporé sous vide
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après décoloration et dissout le 5.6-dibromure dans 200 am d'acétate d'éthyle. On refroidit la solution dans l'acétate d'éthyle à -40 et introduit de l'ozone jusqu'à ce que la consommation d'ozone diminue nettement. Pour isoler le
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produit réactionnel, on concentre quelque peu la solution sous vide, y ajoute 100 cm d'acide acétique glacial et la concentre à nouveau sous vide. On secoue la solution dans l'acide acétique glacial obtenue, à 20 , avec au total 25 g de poudre de zinc que l'on ajoute par portions.
Après avoir filtré la solution, on la concentre sous vide, reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, lave la solution dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlorhydrique dilue et de l'eau, la sèche et l'évapore; on obtient le ¯5-3-acétoxy-
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l1p-hyàroxy-11-oxo-anénostène.
Claims (1)
- Revendications. l. Un procédé pour la préparation de stéroïdes substitués en 3,11,17, caractérise par le fait que a) dans des composés de formule: EMI34.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe OH méthyle, R" les substituants -0, ou H' le dernier égale- ment sous forme estérifiée ou éthérifiée et R"' les substi- OH OH tuants -O,OH ou RlV' les groupes hydroxyles pouvant aussi H R se présenter sous forme estérifiée ou éthérifiée, et RIV représentant un reste hydrocarboné comportant au plus deux atomes de carbone, on transforme le groupe ¯4-3-cétonique en un groupe ¯5-3-hydroxy libre, estérifié ou éthérifié;d'une manière connue en elle-même, ou que, b) on hydroxyle en position 11ss ou 11Ó, suivant des méthodes microbiologiques connues en elles-mêmes, des composés de formule: EMI34.2 <Desc/Clms Page number 35> dans laquelle R et R"' ont la signification indiquée cidessus et R' représente un hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthérifié, ou que, c) dans des composés de formule: EMI35.1 dans laquelle R, R' ainsi que " ont la signification indiquée ci-dessus et RV représente un groupe méthyle ou un groupe méthyle oxygéné, et qui présentent éventuellement une double liaison supplémentaire en position 16, on dégrade la chaîne latérale située en 17 en un groupe 17-hydroxyle ou 17-oxo., d'une manière connue en elle- même, ou que, d) dans des composés de formule;EMI35.2 dans quelle R, R' ainsi que R" ont la signification in- EMI35.3 diquée ci-dessus, R représente un groupe méthyle ou un groupe méthyle oxygéné et R VI les substituants -0 ou /OR H on dégrade la chaîne latérale située en 17 en un groupe 17-oxo d'une manière connue en elle -même, le cas échéant <Desc/Clms Page number 36> en protégeant intermédiairement la double liaison située en position 5, ou que, e) dans des composés de formule: EMI36.1 dans laquelle R. R' ainsi que R" ont la signification in- diquée ci-dessus, RVII représente un reste hydrocarboné, on dégrade la chaîne latérale située en 17 en un groupe 17-oxo, d'une manière connue en elle-même, le cas échéant en pro- tégeant intermédiairement la double liaison située en position 5.Le présent procédé peut encore être carac- térisé par les points suivantes 1) On part de dérives de l'androstène ou du 19-nor-androstène qui renferment en position 17 un groupe hydroxyle tertiaire libre, estérifié ou éthérifié et de plus un groupe méthyle., éthyle, vinyle ou éthinyle.2) on part de dérivés du ¯5-20-oxo-prégnène et du ¯5-20-oxo-19-nor-prégnène qui renferment un groupe hydroxyle en position 3, libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou ss, ainsi qu'en position 11Ó ou 11Ó un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, ou un groupe oxo en position 11, et à l'atome de carbone 21 exclusivement <Desc/Clms Page number 37> de l'hydrogène ou un groupe, hydroxyle ou oxo libre, estérifié. ou éthérifié, et qui présentent éventuellement une double liaison en position 16,17.3) On part de dérivés du ¯5-17-hydroxy-20-oxoou du ¯5-17,20-dihydroxy-prégnène ou -19-nor-prégnène qui renfermant en position 3 un hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié en orientation a ou ss, de plus en position 11Ó ou 11ss un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, ou un groupe 11-oxo, et à l'atome de carbone 21 exclusivement un atome d'hydrogène ou bien un hydroxyle ou un groupe oxo libre, estérifié ou éthérifié.11. A titre de produite industriels nouveaux: 4) Les stéroïdes substitués en 3,11,17 qui répondent à la formula EMI37.1 dans laquelle R représente de l'hydrogène ou un groupe EMI37.2 méthyle, RI un hydroxyle ou un groupe hydroxyle estérifié ou éthér11'iti, R" les subs3.tuunbs =0 ou OH ce dernier aussi sous .forme estérifiée ou 6thdrîtl6e, et RU'les substituants =0.. <H ou on les groupes hydroxyles pouvant aussi se présenter sous forme estérifiée ou éthérifié, et RIV représentant un reste hydrocarboné comportant au plus deux atomes de carbone. <Desc/Clms Page number 38> EMI38.15) Les dérivés du â5.sndrostène et du A5-19-nor- androstène qui présentent en position 3, 11 et 17 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. EMI38.2 6) Les dérivés du 5...aridrosbéne et du A5 -19-nor- androstène, qui présentent en position 3, 11 et 17 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié et, en outre, en position 17, un reste hydrocarboné présentant au plus deux atomes de carbone. EMI38.37) Les dérives du A5-androstène et du 45-19-nor- androstène qui présentent en position 11 un groupe oxo et en position 3 et 17 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. EMI38.48) Les dérivés du A5.l1-oxo-androstène et du 05.-..-o0-..9nar-androtne qui présentent en position 3' et 17 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié et, en outre.. en position 17, un reste hydrocarboné comportant au plus deux atomes de carbone.9) Les dérivés du A5-androstène et du ¯5-19-nor- androstène qui présentent en position 17 un groupe oxo et en position 3 et Il un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié, leurs esters et leurs éthers. EMI38.510) Les dérivés du d5-androatne et du A5-19-noT- androstène qui présentent en position 11 et 17 un groupe oxo et en position 3 un groupe hydroxyle libre, estérifié ou éthérifié. <Desc/Clms Page number 39> Il) Les mélanges de substances renfermant de EMI39.1 0,001% à 10% de l'un des stdroldes cubgtîtué 0 en ,11,17 qui sont définis sous 4) à 10), ainsi qu'un excipient.12) Les mélangea de substances renfermant de 0,001% à 10% de l'un des stéroïdes substitués en 3,11,17 qui sont définis sous 4) à 10), ainsi qu'un excipient solide. EMI39.213) Les mélanges de substanoes renfermant de Oj,001% à 10% de l'un des stéroïdes substitues en 3,11,17 qui sont définis sous 4) à 10), ainsi qu'un excipient liquide.14) Les mélanges de substances renfermant par comprimé de 0,02 mg à 100 mg de l'un des stéroïdes substi- tuds en 3,11,17 qui sont définis sous 4) à 10).15) Les mélanges de substances renfermant par ampoule huileuse de 0,02 mg à 100 mg de l'un des stéroïdes substitués en 3,11,17 qui sont définis sous 4) à 10).16) Les mélanges de substances renfermant par ampoule cristalline de 0,02 mg à 100 mg de l'un des stéroïdes substitues en 3,11,17 qui sont définis sous 4) à 10).
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