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0 PROCEDE POUR LA PREPARATION DES 17-ALKÏLNn.ANDROS'rA...lu6-IftENE-3,17..DIOLS, DE LEURS ESTËR5 ET DES COMPOSES 19-NOR CORRESPONDANTS ".-
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La présente invention concerne un procédé de pré- par&tion de nouveaux agents progestatifs et plus particuliè- rement les 17a-alkyuyl-4,6-diène-38,178-dicle des séries de l'androstane et de l'oestrane en leufs esters de formule
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle, et R' et R" peuvent être un atome d'hydrogène ou un groupe alkanoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
Les groupes alkanoyles envisages pour R' et R" sont par exemple les groupes formyle, acétyle, propionyle, butyryle valéryle, caproyle et leurs isomères ramifiés, Les groupes alkynyle types comprennent .es groupes éthynyle, butynyle, propynyle et hexynyle.
Les composés de formule (I), obtenus par le pro- cédé de l'invention, sont utiles en raison de leurs proprié- tés pharmacologiques de valeur. @
Ce sont par exemple des agents ; progestatif s qui ne présentent pas les effets secondaire d'une activité ana- bolisante et androgénique, contrairement aux compositions connues jusqu'ici.
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Conformément au procédé de la présente invention, un prépare les composés de formule (I) en mélangeant un composé 3-oxo correspondant de formule:
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avec un agent réducteur courant pour la réduction, d'un grou- pe 3-oxo en un groupe 3-hydroxy, qui ne provoqua pas la ré- duction des liaisons insaturé-ss carbone-carbonr, en obtenant un composé de formule:
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et en faisant suivre, si nécessaire, par le mélange du pro- duit ainsi formé avec au moins un équivalent d'un agent acy- lant courant pour la conversion d'un groupe 3-hydroxy en un groupe 3-alkanoyloxy.
On conduit la réduction des composés de formule (II)avec un &gent qui réduit sélectivement un groupe @ sans réduire les liai sons insaturées carbone-carbone situées entre les atomes de carbone 4 et 5, et () et 7 -ou contenues dans le substituant 17a-alkyuyle.
Les agents réducteurs dé- rivés des métaux du groupe (III), de la classification pério- dique des éléments sont spécialement utiles et parmi eux les agents réducteurs dérivés des métaux du groupe III ayant un
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poids moléculaire inférieur à 28, par exemple, les hydrures des métaux alcalins et de l'aluminium et les borohydrurea des métaux alcalins tels que l'hydrure de lithium-aluminium, l'hy- drure de lithium tri-(butoxy-tert) aluminium, et le borohy- drure de sodium, et leu alcoxydes d'aluminium tel que l'iso- propoxyde d'aluminium.
Dans le cas de la préparation des 17ss- alkanoate. c'est-à-dire des composées de formule (I) et (III) pour lesquels R" de la formule (II) est} un groupe alkanoyle on préfère utiliser comme agent réducteur l'hydrure de lithium tri-(butoxy-tertiaire) aluminium dans le but de prévenir le clivage du groupe ester.
On conduit l'acylation des composés de formule (II) avec un agent couramment utilisé pour l'estérification des groupes 3-hydroxy deu stéroides. Le agents préfères pour ladite acylation comprennent les halogénures des acides alka- noiques et les anhydrides des acides alkanoiques. On conduit de préférence le traitement avec un anhydride ou un halogénu- t re d'acide alkanoique en présence d'un accetaur d'acide, par exemple d'une base organique telle que les aminés tertio aires ( par exemple la pyridine) ou des bases minérales tel- les que les sels basiques (par exemple du carbonate de potas- sium). D'autres agents convenables pour la production des esters acétiques sont le cétène et l'acétate d'isopropényle.
Quand R" de la formule (II) est un atome d'hydrogène, l'uti- lisation de l'agent acylant à la température ambiante four- nit le 3-monoester, tandis que l'utilisation d'au moins 2 équivalents de l'agent acylant i des températures élevées fournit le 3,17-diester.
On peut alternativement préparer les composés de fornule (III) dans laquelle R" est un radical alkanoyle, par cliavge sélectif à la position 3 du 3,.17-diester, conve- nablement avec le borohydrure de sodium ou un ractif équi- valent .
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On prépare les substances de départ de formule (II) à partir des composés 3-cétz-A4 correspondants. La dé- stydruation de ces composés #4, convenablement par traite- ment avec un caloranile, fournit les substances #4,6 corres- pondantes. On obtient les 17ss-alka oates correspondants en chauffant lesdites #4, '*;-cétones avec un agent acylant tel qu'un anhydride d'acide alkancique inférieur dans la pyri- dine.
Dans les exemples suivants les quantités de substan- ces sont exprimées en parties par poids, sauf indication
Contraire, les résultats obtenus pour le pouvoir rotatoire et les spectres infra-rouges se réfèrent à des déterminations faites'en chloroforme. Ces exemples sont fournis à titre d'illustration seulement et ne présentent aucun caractère limitatif quant au cadre et à l'esprit de l'invention.
EXEMPLE 1 A une solution d'une partie de la 17a-éthynyl-
17ss-hydroxyandrosta-4,6-diène-3-one dans 50 parties de tétra- hydrofurane, on ajoute 2 parties dhydrure de lithium tri-(bu- toxy tertiaire) aluminium et on agite le mélange résultant à température ambiante pendant 1 heure environ puis on l'aci- difie avec de l'acide acétique aqueux dilué. On extrait ce mélange aqueux, acidifié, avec du chloroforme et on sépare la couche de chloroforme, on la lave successivement à l'eau et au bicarbonate de codium aqueux, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la fait évaporer jusqu'à siccité.
On cristallise le résidu résultant à partir d'un mélange d'éther et de méthanol en obtenant le 17[alpha]-éthynylandrosta-
4,0-diène-3ss,17ss-diol qui fond à 228-230 C environ et montre des maxima dans le spectre ultra-violet à environ 232, 238, et 246 millimicrons avec des coefficients d'extinction molé- culaire d'environ 21.000, 247700 et 14.500 respectivement.
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La substitution d'une quantité moléculaire équiva-
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lente du 17a..ahcynyl,-A''' 3-oxostéroIde approprié à la 17a- éthynyl-17a-hydraxyandrosta 4,6-diène-3-one dans le mode opératoire ci-dessus fournit: a) le l?--actoxy-1ia-dthynylandasta-1,6-dibe-- olfondant à 138 - l40*Cenviron et ayant un pouvoir rotatoire C Ct.J7n " ¯143* Ce composé a des maxima infra-rouge d'en- viron 2,800 2,92, zur45, 3,34, 5,78, 6,12, 8,03, 9,66, 9,80 et 11,66 microns; le spectre ultra-violet montre des maxi- ma à environ 231, 238,5 et 246,5 millimicrons avec des coef- ficients d'extinction moléculaire d'environ 22.400, 25.400 et 16.500 respectivement.
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b) le 17a-Óthynyl-17-p:ropionoxYE!:ndro6ta-4 ,Ó-diène...
3P-ol ayant des maxima dans l'inf ri-rouge de 2#73, 3,02, 3,28 et 5,83 microns environ.
EXEMPLE 2
On ajoute, sous agitation, une; solution de 8,2
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parties de la .7-hydroxy-1?'a-propynylahdrosta-4,ï-dièrie 3-one dans 700 parties d'éther à une suspension d'une partie d'hydrure de lithium aluminium dans 50 parties d'éther. On agite le mélange et on le chauffe à 35 C pendant 45 minutes, puis on ajoute une quantité d'acétone suffisante pour décom- poser tout l'hydrure de lithium aluminium non entré en réac- ticn.
On ajoute de l'eau et on sépare 14 couche organique on la lava successivement avec de l'eau :et avec une solution saturée de chlorure de sodium. Apres séchage sur sulfate de soude anhydre et filtration, on élimine;le solvant sous vide.
On applique le résidu dans une solution à 10% d'acétate d'é- thyle en benzène à une colonne de chromatographie contenant 760 parties de gel de silice. On lave lecolonne au benzène puis avec des solutions à 5, 10 et 15 d'acétate d'éthyle en benzène.
L'élution avec une solution à 20. d'acétate
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d'éthyle en benzène et la recristallisation répétée.du rési- du à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexa-
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ne donnent le .?a-prapyny7.androata-zr,.-dine-,1?-dial ayant des maxima dans l'infra-rouge à 2,74, 2 .B9 et 6,22 microns, EXEMPLE 3
On maintient à température ambiante pendant 18
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heures, un mélange constitue d'une partie de 17?a-éthynylan- drosta-..b-diè:e-3,1?i-d.al, 4 partiss d'anhydride acd- tique et 10 parties de pyridine, puis on le ref:ro.dit 0 C environ. Par dilution avec de l'eau, 11 résulte une précipi-
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tation du produit que l'on récolte par filtrat4.>n,, qu'on la- ve à l'eau sur le filtre et que l'on tlche.
La cacriatallisa- , à partir tion de ce produit brut/d'un mélange ,'éther et d'hexane,
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fournit le ;j3.aetoxy..ia.-vtriynyiar:dro.t,.b-dLbne-1?- ol pur qui fond à 129 - 131"C environ et posséda un pouvoir rotatoire (ra 7. a-162,50. Ce composé \.!ntre das maxima dans l'infra-rouge à environ 2,.?, 3,01 3#37, 5,?v,, ber ?.:3, 9,55, 9,77 et 10,33 microns et dea maxima dans l'ultra'- violet à environ 231, 238 et 246 Killimicrns avec des coefficients d'extinction moléculaire dm,, -on Z4.800, 27.400 et 16.400 , respectivement.
EXEMPLE 4
On porte au reflux pendant 2 heures un mélange
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d'une partie de 17a-thynylandrosta .,6-dien8, 17-diol, 4 parties d'anhydride acétique et 20 partiespyridine
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puis on refroidit ledit mélange à 0 C environ . Par dilution avec l'eau, il résulte la précipitation du profit? on le récolte par filtration, on le lave à l'eau sur'Litre et on le sèche. La recristallisation de ce produit bit à partir
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d'un mélange d'éther et l'hexane fournit le 3 l-diâcétate du 17a-éthynylazdr;aotc.-w,6-d3 ène-3F,i 7idio7. pu: qui fond à 165-166 C environ.
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EXEMPLE
On maintient pendant environ 5 heures à tempéra- ture ambiante un mélange constitué d'une; partie de 178-éthy-
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nhandrosta-4,6.dine-.;3. 17(3-diolf 2 parties de chlorure de propionyle et 6 parties de pyridine puis on verse ledit 'lange dans 2000 parties d'eau froide, Le précipité que
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l'on récupère par filtration est cristallise à partir d'un Mélange d'éther et d'hexane pour fournir le e 17a-êthynyl- 3-:ropionoxyandrosta-k,.b..dins-l7°-0. pur qui fond à 117- - dtbbsorption cintra-1 118 C environ ;
T-7n " "3'** Le spectre d'absorption infra- rouge de ce composa présente des maxima à environ 2,81,
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3ra5, 3,42, 5,C2@ 6,11, 6,230 a,45, 9,929, 9,45 et 9,92 microns tandis que son spectre d'absorption ultra-violette se caractérise par des maxima à environ!231, 38 et 246 millimicrona avec des coefficients d'extinction moléculaire
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d%envi,ron 2.2U, u,dOt? et l?.0Û0 respectivement.
En substituant un etéro±de 1a-ialkynyl..4'3 hydroxylé et l'anhydride ou un halogénure d'acide alkanoique approprias dans chaque mode opératoire ci-dessus ou dans celui de l'exemple 3, on obtient:
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Le 3i-acdtoxy-.1'a-propynylandrosta-..6-diène-l'rn-o7 le 3,17-diacétate du 17a-;thynylandrast-t,6-d.ane- 3p, 17P-diol, fondant à environ .ô5-7.ciQC, Le 3,17-dipropionate du 17a-éthynylandrosta-4,'O-diène- 3P,17P-diol.
Le 3,7.7.-d,aca te du 17a-prapynyl.androsta-r,ô-d.êne- 3ss, 17P-diol.
EXEMPLE 6
A une solution composée de 4 parties de la 17ss-
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acdtaxy-17a-ahynyloestxa.-1,6-3ine--one dans lOu parties de tcarahydrafurane, on ajoute 10 parties d'hydrure de li- thiuré tr3.-(batoxy-tert)aluminium et on agite le mélange r4-
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suivant à température ambiante pendant 1 heure environ puis on le neutralisa avec de l'acide acétique dilué. On receler le précipite résultant, par filtration, on le sèche et on le cristallise à. partir du mélange d'acétone et d'hexane en ob-
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tenant le 7.ip-acaoxy-17a dthyny.Loastra-.,t-d.éree-j° dioi i'ondant à environ 1.$0-1F3 C ; ,'os -136 .
Cotte . substance montre des maxima infra-rouge à environ 2,73, 3,01, 3,38, 5,71, 7,93, 9,67, 10,13 et 11,37 microns et éga- lement des maxime'. d'absorption ultra-violette à environ. 233,
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239,5 et 2 millimicrons avec des coefficients d'extinc- tion moléculaire d'environ 22.600, 24.500 et 15.700 respec- tivement.
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, Par substitution de la 17a-butynyl-17-propio- rioayaesra.-t,.,b.dine-3-ane dans le mode opératoire ci-dessus, on obtient le 17a-butynyl-17-propior.oxyoe&tra-4,6-diène- 3ss-01 ayant des maxima danw l'infra-rouge à environ 2,74, 3,40, 5,83 et 8,45 microns.
EXEMPLE. 7
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A une solution de 6 parties ee 17a-éthynyl-17P- hydroxy-oestra-4,ô-diène-3-one dans 160 parties de méthanol, on ajoute une quantité suffisante de soude méthanolique di- luée pour élever le pH à10, puis on traite la solution avec 6 parties de borohydrure de sodium. On laisse réagir le mélange à température ambiante pendant 2 heures environ.
On ajoute du chloroforme et on acidifie soigneusement le mé- lange résultant avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué.
On extrait le mélange acidifié au chloroforme et on sépare la couche chloroforme, on la lave successivement avec de l'eau et du bicarbonate de soude aqueux, on la sèche sur sul- fate de soude anhydre et on la fait évaporer jusqu'à siccité* On cristallise le résidu résultant à partir de l'éther et du
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méthanol en obtenant le lic-thynylaestra.,,6diéne 3°,.'°-- diol ayant des maxima dans l'infra-rouge à 2e7# 2#88j 3,01, 3,39 et 6,21 microns.
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EXEMPLE ' La substitution de quantités moléculaires équiva-
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lentes du 17a-alkynyloestra-4 u-dlène-3B -ol convenable et de l'agent acylant dans le procédé de l'exemple 3 ou de l'exemple 5 fournit:
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Le 3,17-diacétate du 1?@-ôthyny3.oestrt-,U-di,tnc- 3P, 17p-diol qui fond à 138 - 190 C environ : /"ct JD -16$ # >t ayant des maxima dans l'infra-rpuge à environ 3 0¯ 3,37, 5.73 6,,)5, 6,22, 9,ÎO ,10,26 et 11,33 microns.
Le 3,17 dipropionate du :L?a-bur.rny7.oestxa-4r diène-3iî, 178- diol, Le 3P**aoétoxy-17a-6thynyloestra 4,6-diène-17p- ol.
REVENDICATIONS.
1.- A titre de nouveaux composés, les composés de formule suivante:
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène 'ou un radical méthy- le et R' et R" oeuvent être un atome d'hydrogène ou un ra- dical alkanoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone.
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2.- A titre de nouveaux composas, lips couipo.4s de òr- mule :
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-dans laquelle le groupe alc&yle contient de 1 à 5 atomes de carbone.
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3.- A titre de nouveaux. composés, les composes de
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formule:
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dans laquelle le groupe alkyle contient de 1 à 5 itorass de
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carbone.
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4 - A titre de nouveau composé, le :.7cx-éthynylandrosta- 4,6-diène-3p, 17- diol.
5.- A titre de nouveau composé, le ..7g->aoettoxy*-l?a #-tHhynylandro sta¯¯4¯ 6-di èiv-f1-*0! 6.- A titre de nouveau composé, le 3p-acêtaxy *17a* éthynylandrosta-4 --di. en-,1 i'-ol. , 7*-* A titre de nouveau compose, lao ,7a-styly,.,.. propionoyandrosta'-4,<.)-'dien'-17P'-ol* 8.- A titre de nouveau copoaé, le 3.17"*diactate da 1%x-dthynyiandrosta-k,Ôdir me-3 17P'* d:iol .
9.-* A titre de nouveau composé, le 1?-acitoy.-1?cc- éthynyle stra-:..6d.an;.-o..
10,- A titre de nouveau composé, le ;3,Z'làj.actate de 17a-6thynyle3tra¯4 o<"diène-3± 18Pwdiol.
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11.- Procédé pour la production d'un compose de ,formule:
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dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un radical mé- thyle et R' et R" peuvent être un atome d'hydrogène ou un radical alkanoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, caractérise en ce qu'on mélange un composé de formule*
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avec un agent réducteur courant pour la réduction du groupe 3-cxe en un groupe 3-hydroxy qui ne provoque pas la réduc- tion des liaisons carbone- carbone insaturées et en ce qu'on mélange ensuite , si cela est nécessaire,
le produit ainsi forme avec au moins un équivalent' d'un agent acylant courant pour la conversion du groupe 3-hydroxy en un groupe 3-alkanoyloxy.
12.- Procédé suivant la revendication 1, caractérise en ce qu'on produit un composé de formule;
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13.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisa en ce qu'un produit un composa de formule:
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14.- Procédé suivant la revendication 2, caractérisé en
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ce qu'on produit du 17°-acétoxy-lx-fthynylandroata-.,6- dien-3p-'ol.
15.- Procéda suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on produit du °-aaëtoxy-17a-cthyny,andros ta-4,6 dien-17P-01.
16.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'on produit du 3,17-diacétate de 17cc-éthynylestra- 4,6-diène-3p, 17p-diol.
17.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'agent de réduction est un hydrure de métal alcalin et d' aluminium.
18.- Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que l'hydrure de métal alcalin et d'aluminium est l'hydrure de lithium tri-(butoxy-tertiaire) aluminium.
19.- Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1, 5 et 6, caractérisé en ce que l'agent acylant est un composé de formule alkyle-CO-X dans laquelle X est un atome
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d'halogène ou un groupe -J-c.".0-alkyl,s.
20. - Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que;l'agent acylant est l'anhydride acétique.
21.- Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que l'agent acylant est le chlorure d'acétyle.