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La présente invention est relative à certains a- gents anaboliques synthétiques fortement actifs et, plus particulièrement, au 4-estrène-3-17-diol, ses dérivés sub- stitués en 17 et ses esters. Les composés suivant la présen- te invention peuvent être représentés par la formule de structure générale suivante :
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dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, des radi- caux benzoyle ou des radicaux acyle dérivés d'acides car- boxyliques d'hydrocarbures aliphatiques contenant un à huit atomes de carbone. Le radical A peureprésenter soit un ato- me d'hydrogène , soit un radical hydrocarboné aliphatique inférieur .
Dans la formule de structure précédente, R et R' peuvent représenter de l'hydrogène, des radicaux benzoyle et des radicaux acyle dérivés d'acides carboxyliques alipha- tiques, tels que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, cyclo-pentaneacétyle, cyclopentane- propionyle, cyclohexaneacétyle, et analogues .
Le radical A peut représenter de l'hydrogène ou
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des radicaux alcoyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, propyle et butyle à chaîne droite ou ramifiée, des radicaux alkényle, tels que vinyle, allyle et butényle, et des radi- caux alkynyle, tels que éthynyle, propynyle, butynyle et analogues .
Les composés suivant la présente invention consti- tuent des agents androgéniques relativement faibles. ils sont spécialement précieux en thérapeutique humaine et vé- térinaire à cause de leur degré très élevé d'activité pour faciliter l'anabolisme d'azote.
Les composés présentant la formule de structure précédente peuvent être avantageusement préparés par réduction des composés 3-oxo correspondants. La réductir, peut s'exécuter avec des réactifs, qui réduisent sélective- ment un groupe oxo sans réduire la liaison non saturée en- tre les atomes de carbone occupant les positions 4 et 5.
La réaction de Meerwein-Ponndorf-Verley peut typiquement être utilisée. Comme réactits particulièrement appropriés on peut citer les hydrures d'aluminium et borohydrures de métaux alcalins,t els que l'hydrure d'aluminium et lithium et le borohydrure de sodium .
Les 4-estrène-3,17-diols substitués dans la posi- tion 17 par un groupe alcoyle peuvent se préparer avantageuse- ment par hydrogénation de produits de substitution en 17 c de 4-estrène-3,17-diol, dans lesquels le substituant alpha est un radical hydrocarboné aliphatique non saturé. Ces radi- caux peuvent comporter des liaisons non saturées du type éthylénique ou acétylénique et peuvent, à titre illustratif, être constitués par les radicaux éthynyle, propynyle et buty- nyle, de même que vinyle, propényle, allyle et leurs homolo-
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gues supérieurs.
A titre d'exemple d'un procédé pour exécuter une
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telle hydrogénation, on agite du 17 o(-éthynyl-4-strêne-3,17- diol en solution ou en suspension, dans une atmosphère d'hy- drogène, en présence d'un catalyseur approprié, tel qu'un ca- talyseur à base d'un métal noble, tel que du palladium sur charbon de bois. Ce composé est réduit par stades en 17 [alpha]-
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vinyl-4-estréne-3,17-diol; puis en 17-éthyl-4-estrène-3,17- diol. Dans les conditions de réaction décrites ici, l'hydrogé- nation de la double liaison nucléaire est une réaction secon- daire relativement mineure.
Une variante applicable et évi- demment équivalente de ce procédé pour la préparation de 17- éthyl-4-estrène-3,17-diol est la réduction catalytique de 17 c(-vinyl-4-estrène-3,17-diol.
Des matières de départ utilisables pour la prépara-
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tion de dérivés 17 a°-alkényliques et al,kynyliques de 4-estrè- ne-3,17-diol sont les produits de substitution'en 17 [alpha] de 19-nortestostérone, dans lesquels le substituant en 17 [alpha] est un radical hydrocarboné aliphatique non saturé. Ces com- posés se préparent avantageusement par un certain nombre de procédés différents, qui impliquent l'addition d' acétylène, d'un homologue d'acétylène ou d'un composé organo-métallique à une 17-cétone stéroïde.
Ainsi, de la 17 c( -éthynyl-19-nor- testostérone peut être préparée par l'addition d'acétylène à de la 3-méthoxy-2,5(10)-estradiêne-17-one, suivie d'hydro- lyse catalysée par un acide et d'isomérisation du produit résultant. L'addition de bromure dtallyl-magnésium à de la 3-méthoxy-2,5(10)-estradiène-17-one suivie d'hydrolyse acide et d'isomérisation fournit de la 17-allyl-19-nortestostérone.
Ces dérivés de 19-nortestostérone peuvent alors être sélecti veinent réduits dans la position 3, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium ou de borohydrure de métal alcalin
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ou par la réaction de lYIee:i:'wein.-Ponndori-Tlerlt6Y en Bor... qu'on obtient les produits de substitution en 17 d du 4- estrène-3,17-diol.
Les 3,17-diesters suivant la présente invention sont obtenus à partir des 3,17-diols par des procédés courant: Le groupe 3-hydroxy peut être sélectivement estérifié en uti- lisant un équivalent moléculaire d'un halogénure ou anhydri- de d'acyle; ce procédé est particulièrement applicable aux dérivés substitués en 17. Les 17-monoesters sont obtenus par la réduction à l'aide de borohydrure de sodium ou d'un réac- tif équivalent dés esters correspondants de 19-nortestostéro- ne ou ses dérivés 17 [alpha]-substitués; l'estérification du grou-
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pe 3-hydroxy des monoesters résultants donne des diesters substitués par deux groupes acyle différents.
Les composés et procédés de fabrication suivant la présente invention ressortiront plus complètement des exem- ples suivants. Dans ces exemples, les quantités sont données en poids et les températures en degrés Centigrade ( C).
EXEMPLE 1.-
Une solution de 7,2 parties de 19-nortestostérone dans 700 parties d'éther est ajoutée., en agitant, à une sus- pension de 6 parties d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 210 parties d'éther. Le mélange est agité et chauffé à 35 C pendant 45 minutes après quoi une quantité suffisante d'acétone est ajoutée pour décomposer l'excès de l'hydrure d'aluminium et de lithium. On ajoute de l'eau et la couche organique est séparée et'lavée à l'eau, puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant est élimine sous
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:'14." Le résidu est appliqué dans une solution à 10ï& dt ac$- tate oi f éthyle dans du benzène à une colonne C'1'Onla.'O;z''? cÎ:'L-- que '. taEIl'Gtllt 760 parties de gel de silice.
La colonne est
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lavée à l'aide de benzène et de solutions à 5%, 10% et 15% d'acétate d'éthyle dans du benzène. L'élution à l'aide d'u- ne solution à 20% d'acétate d'éthyle dans du benzène et la recristallisation répétée du résidu dans un mélange d'acéta- te d'éthyle et de cyclohexane donne un 4-estrène-3,17-diol, qui fond à environ 202-204 C. Le spectre d'absorption infra- rouge présente une large bande à 3p microns et une bande à
6,05 microns. Ce composé est apparemment le 4-estrène-3 [alpha] ,
17 ss -diol.
EXEMPLE 2. -
A une solution de 14,4 parties de 19-nortestostéro- ne dans 400 parties de méthanol et 50 parties d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 10 parties de borohydru- re de sodium dans 200 parties de méthanol. Le mélange e;t maintenu à température ambiante pendant une heure et traité d'abord avec 30 parties d'eau, puis avec une quantité suffi- sante d'acide acétique, de manière à abaisser le pH jusqu'à 6,0. Le mélange réactionnel est concentré au bain,de vapeur avec un.courant d'azote jusqu'à environ 50 parties.
Après dilution avec 600 parties d'eau, le précipité est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. Par chromatographie sur du gel de silice par le procédé décrit'dans l'exemple précédent, on obtient un 4-estrène-3,17-diol présentant les mêmes pro- priétés physiques que celui obtenu dans l'exemple précédent.
EXEMPLE 3.-
Un mélange de 10 parties de 4-estrène-3,17-diol (fondant à approximativement 169-172 C), de 50 parties d'anhy- dride acétique, de 100 parties d'acide acétique glacial et de 2 parties d'acétate de sodium est maintenu à température ambiante pendant deux heures, puis traite à l'aide de glace c1 laissé au renos pendant deux heures supplémentaires; Le précl pité est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. Par @
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tallisations successives dans du méthanol aqueux et dens du cyclohexane, on obtient du 3,17-diacétoxy-4-estrène, qui fond à environ 135-137,5 C.
EXEMPLE 4.-
A un mélange de 35 parties de propionate de 19- nortestostérone, de 100 parties de méthanol et de 10 parties d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 parties de borohydrure de sodium dans 50 parties de méthanol. Après agitation à tempé- rature ambiante pendant 1 heure, 6 parties d'eau sont ajou- .tées et le pH est abaissé jusqu'à 6 par addition d'acide a- cétique. Le mélange est réduit à environ 1/3 de son volume originel par concentration au bain de vapeur sous azote, a- près quoi le résidu est dilué avec deux fois son volume dteau.
Le précipité est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et soumis à chromatographie dans une colonne de gel de silice par le procédé de l'exemple 1. Par élution à l'aide d'une solution à 15% d'acétate d'éthyle dans du benzène, on obtient du 17-propionoxy-4-estrène-3-ol. L'absorption d'infra-rouge révèle des maxima à 2,9 et 5,$-microns.
EXEMPLE 5;-
Un mélange de 1 partie de 4-estrène-3,17-diol, de 10 parties d'anhydride benzoique et de 1 partie de benzoate de potassium en poudre finement divisée est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis traité avec de la gla- ce et laissé au repos à température ambiante pendant 3 heures supplémentaires. Le précipité résultant est recueilli sur un filtre, lavé a l'eau et cristallisé successivement dans de l'éthanol aqueux et du cyclohexane. Le 3,17-dibenzoyloxy- 4-estrène résultant révèle dans l'infra-rouge des maxima à 5,8 et 0,1 microns.
EXEMPLE 6. -
A un mélange de 22 parties de ss-cyclopentane pro
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plonate de 19-nortestostérone dans 1000 parties de méthanol, on ajoute 50 parties d'acétate d'éthyle et 10 parties de borohydrure de sodium dans 200 parties de méthanol. Le mélan- ge est agité à 20 C pendant 10 minutes, puis traité avec 30 parties d'eau et avec une quantité suffisante d'acide acéti- que glacial pour abaisser le pH à environ 6. Par concentra- tion au bain de vapeur sous une atmosphère d'hydrogène, le mélange est concentré jusqu'à obtention d'un résidu de 300 parties et ensuite dilué avec 2 fois non Volume d'eau. Il se forme un précipité, qui est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau.
Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et dans de la cyclohexanone, on obtient du 17-(ss -cyclopen-
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ta1iepropionoxy)-4-estréne-3-oi, qui peut être purifié divan- tage par chromatographie sur gel de silice. Le produit révèle dans l'infra-rouge des maxima à 3,0, 5,8 et 6,05 microns. Il a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 7.-
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Un mélange de 10 parties de 17 o(-éthynyl-3-méthoxy- 1,3,5(10)-estratriène-17-ol, de 2,5 parties de palladium à 5;. sur charbon de bois et de 50 parties-de dioxane est agité au contact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce que deux équivalents moléculaires d'hydrogène aient été consommés.
Le catalyseur est séparé par filtration et le résidu restant ,après concentration du filtrat est purifié par recristallisa- tien dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. De cette
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manière, on obtient du 17 d-éthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-es">1<a- trièe-17-ol fondant à environ 88-89 C
Une.solution de 50 parties de 17 c(-éthyl-3-méthoxy-
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1,3,5(lOj.estratriène-17-ol dans 710 parties d'éther est di- tuée à l'aide de 2500 parties d'ammoniaque liquide.
Pendant toute la durée des opérations suivantes, jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit dilué à l'eau, il est constamment agité et est maintenu à un volume sensiblement constant par l'addition d'un total de 2.100 parties d'éther par portions, de manière à remplacer l'ammoniaque qui se perd continuelle-
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éthyl-3-méthoxy-1,3,5(la)extratriène-1? ment par évaporation. La solution de 17 [alpha]-/01 dans l'éther et l'ammoniaque liquide est traitée, en l'espace de 35 minu- tes, par l'addition d'un total de 35 parties de lithium par petites portions.
Après une heure supplémentaire, 240 parties d'éthanol sont ajoutées par petites portions en l'espace de 3 heures et l'agitation est poursuivie pendant plusieurs heures encore. 1000 parties d'eau sont ajoutées et la phase éthérée est lavée à l'aide de plusieurs portions d'eau, sé- chée et concentrée. Le résidu obtenu par évaporation de la solution éthérée est agité.avec un mélange de 200 parties de méthanol et d'une partie de pyridine et la suspension résul- tante est réfrigérée pendant plusieurs heures. Le produit cristallin est recueilli sur un filtre et lavé avec 120 par- ties de méthanol froid. Ce composé est du 17 [alpha] -éthyl-3-mé- thoxy-2,5 (10)-estradiène-17-ol fondant à environ 127-128 C.
Un mélange de 1,25 parties de 17[alpha] -éthyl-3-méthoxy-
2,5(10)-estradiène-17-ol, de 24 parties de méthanol et de 4 parties d'acide acétique est chauffé sous reflux pendant 5 minutes. 150 parties d'eau sent ajoutées et le mélange est réfrigéré pendant plusieurs heures. Le produit précipité est recueilli sur un filtre et est séché. Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, on obtient
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du 17 o(-éthyl-3-oxo-5 (10)-estrèiie-17-ol fondant à environ
134-136 C.
Un mélange de 10 parties de 17 d -éthyl-3-oxo
5(10)-estrène-17-ol, de 160 parties de méthanol, de 2u par- ties d'eau et de 7 parties d'acide chlorhydrique concentré est agité pendant 2 heures à température ambiante et est a- lors refroidi et laissé au repos à 0 C pendant 2 heures. Le mélange est séparé par filtration d'une petite quantité de matière insoluble et le filtrat est dilué, tout en agitant constamment, avec 500 parties d'eau. Le mélange est alors refroidi à environ 0-5 C et filtré. Le produit'cristallin peut être purifié par recristallisation dans du méthanol a- queux ou dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. De cette manière, on obtient de la 17-éthyl-19-nortestostérone fondant à environ 140-141 C.
A une solution de 2 parties de 17 c(-éthyl-19- nortestostérone dans 25 parties de méthanol, on ajoute 2 parties de borohydrure de sodium dans 12 parties de méthanol.
Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 60 minutes et est alors traité par acidification lente avec de l'acide acétique. Le mélange est dilué avec 150 parties d'eau et refroidi à 0 C. Le précipité résultant est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthanol aqueux, en utilisant du charbon de bois comme agent décolo-
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rant. Un obtient ainsi du 17 c(-éthyl---estrène-3ß17..diol.
Il apparaît que ce produit contient en majeure partie, le 3 /3 , 17 /' -isomère et, en quantité mineure, la 3o(-épimère. Placé sur un bloc à point de fusion, le produit fond à environ 80 Ci se resolidifie partiellement et fond à nouveau à environ 125 C. La matière obtenue ne révèle pas d'absorption spécifi- que dans la région de l'ultraviolet entre 220 et 360 milli- microns.
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Une trace d'iode est ajoutée à un mélange de 1,7 parties de magnésium et de 18 parties d'éther. Tout l'éther est éliminé par distillation et le magnésium est recouvert d'une portion fraîche de 70 parties d'éther. Une solution de 9 parties de bromure d'allyle dans 70 parties d'éther est ajoutée lentement au mélange de réaction agité , après quoi on ajoute graduellement une solution de 2 parties de 3-méthoxy -2,5(10)-estradiène-17-one dans 70 parties d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant une heure sup- piémentaire, après quoi une solution de 10 parties de tartra- te de potassium et de sodium dans 100 parties d'eau est ajou- téé avec précaution, tout en agitant vigoureusement. La cou- che éthérée est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et filtrée.
Le résidu obtenu par concentration du filtrat est recristallisé dans un mélange d'éther et de métha nol, en sorte qu'on obtient un produit fondant à environ 88-
96 C, qui est constitué essentiellement par du 17 oc -allyl-
3-méthoxy-2,5(10)-estradiène-17-ol. Un mélange de 1,5 par- ties de ce produit, de 32 parties de méthanol, de 5 parties d'eau et de 1,8 parties d'acide chlorhydrique concentré est chauffé sous reflux pendant 5 minutes., Le produit gommeux obtenu par dilution à l'eau du mélange réactionnel est lavé plusieurs fois par décantation à l'eau et séché. Il est puri- fié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole ou par fractionnement chromatographique sur gel de silice. De cette manière, on obtient de la 17-allyl-19- nortestostérone fondant à environ 95,5-96,5 C.
Un mélange de 5 parties de 17-allyl-19-nortestosté- rone, de 100 parties de dioxane et de 1,5 parties de palla- dium à 5% sur du charbon de bois (catalyseur) est, agité un contact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce qu'approxi-
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mativement 1 équivalent moléculaire d'hydrogène ait été consommé. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Lorsque le résidu obtenu par évaporation du solvant est recristallisé, de maniè- re répétée, dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, on obtient de la 17-propyl-19-nortestostérone fondant à envi- ron 120-122 C.
A une solution de 28 parties de 17 d -propyl-19- nortestostérone dans 200 parties de méthanol, on ajoute une solution de 17,5 parties de borohydrure de sodium dans 120 parties de méthanol. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 45 minutes, puis traité avec 5 parties d'eau et 15 parties d'acide acétique. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et refroidi. Le précipité est recueilli sur un filtre et recristallisé dans du méthanol aqueux. Le mélan- ge de 17 c( -propyl-4-estrène-3 /3 , 17 ss -diol et de 17 [alpha]- propyl-3 [alpha], 17ss-diol ainsi obtenu présente dans l'infra- rouge, des maxima à 2,9 et 6,0 microns.
EXEMPLE 9.-
Une solution de 1 partie de 17 o( -éthyl-4-estrène- 3,17-diol dans 4 parties d'anhydride propionique et 4 parties de pyridine est chauffée au bain de vapeur dans une atmos- phère d'azote pendant 1 heure, puis traitée au moyen de gla- ce. Le précipité solide est recueilli sur un filtre et re- cristallisé successivement dans du méthanol aqueux et dans de
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l'éther de pétrole. Le 17 o(-éthyl-3-propionoxy.4-estrène- 17-ol ainsi obtenu fond à environ 87-88,5 C. Le composé révè- le, dans l'infra-rouge, des maxima à 2,79, 5,82, 6pg7l 8,40, 9,25 et 9,92 microns.
EXEMPLE 10.-
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Un mélange de 253 parties de 17 c( -éthyl-4-estene
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3,1/-diol, ae 852 parties d'anhydride succinique et de 2000 parties de pyridine est chauffé au bain de vapeur pendant
90 minutes et ensuite traité à l'aide de glace. Après 30 mi- nutes, le précipité est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et recristallisé d'abord dans du méthanol aqueux et ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'éther de pétrole. Le 3-hémisuccinate de 17 [alpha] -éthyl-4-estrène-3,17- diol ainsi obtenu fond à environ 168-170 C.
EXEMPLE 11. -
A une suspension de 6 parties d'hydrure d'alumini- um et de lithium dans 2100 parties d'éther, on ajoute, en agitant, 7,2 parties de 19-nortestostérone dans 700 parties d'éther. Le mélange est agité en chauffant au bain de vapeur pendant 45 minutes, après quoi l'hydrure d'aluminium et de lithium n'ayant pas réagi est décomposé par addition d'acéto- ne. Le mélange est dilué à l'eau et la couche organique est séparée et lavée successivement à l'eau et à l'aide d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, la solution éthérée est évaporée sous vide et le résidu est dissous dans du benzène et la solution benzénique est appliquée à une colonne chroma- tographique contenant 760 parties de gel de silice.
La colonne est développée à l'aide de benzène, puis successivement à l'aide de solutions à 5 et la); d'acétate d'éthyle dans du benzène. Par élution ultérieure avec une solution à 15% d'é- cétate d'éthyle dans du benzène et concentration de l'éluat, on obtient un résidu qui est recristallisé dans un mélange acétone-eau, un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, et à nouveau un mélange acétone-eau, en sorte qu'on obtient un -4-estrène-3,17-diol fondant à environ 169-172 C. Ce coinposé est apparemment le 4-estrène-3 ss, 17 ss -diol. Ce composé ré- vêle,dans l'infra-rouge,des maxima à 2,91, 6,0, 6,90,
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8,26, 8,78, 9,36, 9,61, 11,21, 11,43 et 11,62 microns.
Il ne révèle aucune absorption d'ultra-violet entre 220 et 360 millimicrons.
Par développement ultérieur de la colonne avec u- ne solution à 20% d'acétate d'éthyle dans du benzène et par concentration de l'éluat, on obtient une quantité relative- ment plus faible de ce qui est vraisemblablement le 3 o(-épi-
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mère du Y-estréne-3,17-diol. Des cristallisations successi- ves dans du méthanol aqueux puis dans de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane donnent un produit fondant à environ 202- 204 C. Le spectre d'absorption d'infra-rouge présente des
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maxima à 3,0, 6,05, 7,01, 7,23, 7,42, '%,1., z9 9,19, 9,46, la,05, 11, 06 et 11,64 microns.
EXEMPLE 12. -
A une solution,chauffée au reflux, de 47,5 parties
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de 3-méthoxy-l3-méthyl-17o(-éthynyl-l, 4, 6,7,8,9,11,12,13, 14,1617-dodécahydro-15H-cyclopenta phénanthrèn..l7-0. dans 3200 parties de méthanol et 1000 parties d'eau, on ajou- te 240 parties d'acide chlorhydrique concentré. Le chauffa- ge au reflux est poursuivi pendant encore 5 minutes, après quoi la solution est maintenue à température ambiante pendant 15 minutes. 13.000 parties d'eau sont alors ajoutéeset le mélange est refroidi à 0 C. Après repos pendant plusieurs heures à cete température, le mélange est filtré et le précis pité est séché et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle., La 17-éthynyl-19-nortestostérone ainsi obtenue fond à environ 202-204 C.
Un mélange de 3 parties de 17 d -éthynyl-19-norte- stostérone, de 3 parties de borohydrure de sodium et de 160 parties de méthanol est maintenu à température ambiante pen- dant 20 minutes, après quoi 10 parties d'eau sont ajoutées.
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Le mélange est alors acidifié à l'aide d'acide acétique et est dilué lentement à l'eau. Par refroidissement, il se forme un précipité, qui est recristallisé successivement dans du méthanol aqueux, puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 17 [alpha]-éthynyl- 4-estrène-3,17-diol fondant à environ 149-152 C. Le spectre d'absorption d'infra-rouge de ce composé présente des maxima à 2,89, 3,08, 6,03, 6,92 et 7,12 microns.
On fait passer pendant une heure un courant d'hy- drogène à travers un mélange de 11 parties-de charbon de bois contenant 5% de palladium dans 2000 parties de dioxane.
Puis 87 parties de 17 o(-éthynyl-4-estrène-3,17-diol dans 1500 parties de dioxane sont ajoutées et le mélange est hy- drogéné jusqu'à absorption de 2 équivalents moléculaires d'hydrogène. Le catalyseur est alors séparé par filtration et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu cristallin est dissous dans 2700 parties de benzène et appliqué à une colonne chromatographique contenant 5000 parties de gel de silice. La colonne est développée avec du benzène et ensuite avec des solutions à 5% et à 10% dtacétate d'éthyle dans du benzène. Par.élution avec une solution à 15%, on obtient le 17 [alpha] -éthyl-4-estrène-3,17-diol, qui possède les mêmes pro- priétés physiques que le produit de l'exemple 7.
EXEMPLE 13. -
Une solution de 1 partie de 17o(-éthyl-19-norte- stostérone dans 120 parties de 2-propanol absolu est traitée à l'aide de 11 parties dtisopropylate d'aluminium fraîchement distillé et est ensuite lentement distillée jusqu'à ce que le distillat ne contienne plus d'acétone. Le 2-propanol res- tant est chassé par distillation et le résidu est versé dans 20U parties d'eau froide agitée. Le mélange est extrait à l'éther. Cet extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de
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sodium anhydre, filtré et évaporé. Le résidu est recristalli- sé comme dans l'exemple 7, en sorte qu'on obtient du 17-éthyl- 4-estrène-3,17-diol, qui possède les mêmes propriétés que le produit de cet exemple.
En remplaçant le composé 17 [alpha]-éthylé utilisé ci- dessus par de la 17 [alpha] -méthyl-9-nortestostérone, on obtient
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du l7-méthyl-4-estrène3,l7-diol. Le spectre d'absorption d'infra-rouge de ce composé présente des maxima à 2,92, 6,03, 6,9, 7,3 et 8,7 microns.
EXEMPLE 14. -
Une solution de 35 parties de borohydrure de sodi- um dans 250 parties de méthanol est ajoutée à une solution
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de 56 parties de 17o(-allyl-l9-nortestostérone dans 400 parties de méthanol. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 30 minutes dilué à l'aide de 10 parties d'eau et rendu faiblement acide par addition d'acide acéti- que. Par nouvelle dilution à l'eau et refroidissement, il se forme un précipité, qui est recueilli sur un filtre et. recris. tallisé successivement dans du méthanol aqueux et dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. Un double point de fusion indique la présence de deux formes épimères de 17 [alpha] - allyl-4-estrène-3,17-diol. Le spectre d'infra-rouge présente des maxima à 2,9 et 6,0 microns.
EXEMPLE 15.-
Un mélange de la,8 parties de 17o(-éthynyl-4-estrè- ne-3,17-diol, de 300 parties de dioxane, de 1000 parties de pyridine et de 6 parties d'un catalyseur de palladium à 5% sur carbonate de calcium est agité au contact d'une atmos- phère d'hydrogène jusqu'à ce qu'approximativement 1 équiva- lent moléculaire d'hydrogène ait été consommé. A ce moment, l'hydrogénation est arrêtée et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide jusqu'à envi-
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ron 100 parties, dilué avec 600 parties d'éther et lave au moyen d'acide chlorhydrique normal, jusqu'à ce qu'un essai. au rouge Congo révéle une réaction acide.
La solution est lavée successivement à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, à nouveau à l'aide d'eau et à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium, concentré au bain de vapeur jusqu'à environ 100 parties et diluée à l'aide de
150 parties d'éther de pétrole. Après stockage à 0 C pendant
12 heures,.le 17-vinyl-4-estrène-3,17-diol ainsi obtenu est recueilli sur un filtre, séché et cristallisé dans un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
Le spectre d'ae- sorption infra-rouge présente des maxima à 2,9 et 6,0 microns
Un mélange de 5 parties de 17 c(-vinyl-4-estrène- 3,17-diol, de, 40 parties de dioxane et de 1,5 parties d'un catalyseur de palladium à 5% sur charbon de bois est agité au contact d'une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'approxi. mativement 1 équivalent moléculaire d'hydrogène ait été con- sommé. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrai-, est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite. Par cristallisation répétée du résidu dans du méthanol, on obtient du 17-éthyl-4-estrène-3,17-diol présentant une double point de fusion à environ 80 et 130 C.
REVENDICATIONS.-
1.- Un composé de formule de structure suivante :
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.