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La présente invention est relative à de nouveaux 17-alkyl-17-hydroxy stéroïdes et à leurs esters.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 9[alpha]-halo-11ss -hydroxy-17-alkyltestostérones et 9[alpha]-halo-11-céto-17-alkyltestostérones, les 17-esters de celles- ci, et des intermédiaires dans leur production. Un autre but est de prévoir des procédés de production de ces composés.
D'autres buts encore apparaîtront aux spécialistes en ce domai- ne auquel la présente invention se rapporte.
Suivant la présente invention, les nouvelles 9 [alpha]-
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halo-11/3 -hydroxy-17-alkyltestostérones et 9 [alpha]-halo-11-céto- 17-alkyltestostérones, et leurs esters, peuvent être préparées en partant de la 9(ll)-déhydro-17-alkyltestostérone via la 3- pyrrolidyl énamine connue de 4,9(11)-androstadiène-3,17-dione (II) (Heyl and Herr, J.Am.
Chem.Soc., 71, 489, 1955), en partant de la 11 -hydroxy-17-méthyl-testostérone ou des esters de celle-ci (I) ou en partant de la 11[alpha]-hydroxy-17-méthyltestostérone ou des esters de celle-ci (Brevet U.S.A. n 2.660.586) (I), comme montré par les formules suivantes :
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formules dans lesquelles : R est un groupe d'alkyl inférieur con- tenant moins de trois atomes de carbone, par exemple, du méthyle ou de l'éthyle;
R' est de l'hydrogène ou le radical acyle d'un
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acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes depar- bone inclusivement ; est un halogène ayant un poids atomique de 79 à 127 inclusivement, par exemple, le brome ou l'iode; X' est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivement, par exemple, le fluor ou le chlore ; etX" est une halogène ayant un poids atomique de 19 à 127 inclusivement, par exemple, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
En suivant laverie de réactions décrites ci-après
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pour le conversion de 11 (X. -hydroxy-17-méthyltestostérone (I) en 9 et. -fluoro-ll (3 -hydroxy-17-méthyltestostérone et ses esters (VII), mais en prévoyant le 10-norméthyl.-11 <X.-hydroxy-17-méthyl- testostérone (BreveU.S.A. 2.66o-586) comme stéroïde de départ, on produit ainsi la 9 C(.. -fluoro-10-norméthyl-ll /3 -hydroxy-17- méthyltestostérone et ses esters. Ces composés sont également des agents anaboliques buccaux puissants possédant une activité androgène.
La réaction de 9 (ll)-déhydro-17-méthyltestostérone
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de rliétl1ylc avec un excès molaire d'oxalate/et un équivalent molaire de méthy- late de sodium dans de l'alcool butylique tertiaire produit l'éno- late de sodium de son dérivé 2-éthoxyoxalyle. Après neutralisation de la solution avec de l'acide acétique et la bromation avec un équivalent molaire de brome à environ -10 C, de la 2-bromo-21-
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éthpxyoxalyl-9(ll)-déhydro-17¯méthyltestostérone est produite.
Après enlèvement du groupe 2-éthoxyoxalyle avec du méthylate de sodium dans du méthanol, la 2-bromo-9(1l)-déhydro-17-méthyltestos- térone est déshydrohalogénée (élimination d'hydracide) avec reflux de collidine en 3-céto-17' -méthyl-.l,lE,9( 11)-androstatrin.l' ... ol. En employant ce composé comme stéroïde de départ dans les
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réactions pour la conversion de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestosté-
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rone en 9 p(fluoro-11 /3-hydroxy-17¯méthyltestostérone et .en ses 17-esters, on produit ainsi le 3-céto-9 p(,-fluoro-17 t -méthyl- 1,4-androstadiène-ll /,17 fl-àxol et ses 17-esters, par exemple, un ester d'acide carboxyliqu3 hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivemont, et ce, par exemple, d'un acide donné au paragraphe suivant l'exemple 4.
Ces composés possèdent également une activité androgène et une activité anabolique bucca- le remarquable.
La nouvelle 9 C-halo-11 /3-hydroxy-17-alkyltestosté-
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rone et ses 17-esters (VII) et la 9 Ct-halo-11-céto-17-alkyltes- tostérone et ses 17-esters (VIII) possèdent une activité androgène remarquable et une très bonne activité anabolique buccale. Par
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exer.iple, la 9 '-fluoro-11 /.)-hydroxy-17-méthyltestostérone 'pos- sède une activité anabolique buccale qui est égale à environ 18 à 19 fois et une activité androgène buccale d'environ 10 fois cel- le de la 17-méthyltestostérone. En outre, elle est beaucoup moins toxique et, ce qui est surprenant, elle ne montre pas l'effet se- condaire indésirable de rétention du sel, qu'on pourrait attendre
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d'un composé 9 Ct-fluoro.
La 9 <3(>fluoro-ll-céto-17-méthyltesto '- stérone possède une activité androgène buccale qui est plus que deux fois celle de la 17-méthyltestostérone et son activité anabolique buccale est plus que 5 fois celle de la 17-méthyltesto.-
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st4-rone. De même, les analogues 9 CX-chloro correspondants possè- dent des activités androgène et anabolique buccales élevées, de même que les 17-esters à la fois des composés 9 3C.-fluoro et 9 C- shloro . La 9 1X-bromo et la 9 C(-iodo-ll-céto-17-méthyltes- tost6rone et leurs 17-esters possèdent également une activité ana- bolique et androgène.
Les nouveaux androgènes et agents auaboliqucs de la présente invention. spécialement VII et VIII, sont intéressants comme thérapie de remplacement des testicules dans les castrats
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al prépuber et postpubéral, dans nanisme pituitaire, dans la mala- die de Simmond, dans la dysménorrhée et pour la suppression de la lactation. Leur activité anabolique est intéressante dans l' augmentation de poids, la résistance musculaire et pour augmenter la sensation de bien-être et l'équilibre d'azote positif dans les déficiences pituitaires. Par réglage de la dose, une réaction anabolique favorable peut être obtenue sans réaction androgène importante, si cela est désiré.
Les nouveaux agents androgènes et anaboliques de la présente invention sont normalement administrés par voie buccale,,- par exemple, sous forme de tablettes, de capsules ou de prépara- tions fluides ayant un bon goût, dans lesquelles peuten plus être un oestrogène, Par exemple, incorporé, si on le désire,!une oestrone, par exemple, de l'oetra- diol, de l'oestradiol, du 21ss -cyclopentylpropionate, pour une thérapie combinée androgène-oestrogène.
Les exemples suivants illustrent les produits et procédés de la présente invention, mais ne doivent pas être con- sidérés comme limitatifs.
EXEMPLE 1 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV)
A une solution soumise à agitation, de 100 gr de 11 % -hydroxy-4-androstène-3,17-dione dans 1 litre de pyridine sèche, on ajoutait, à la température ambiante et dans une atmos- phère d' azote , 60 gr de N-bromoacétamide en une fois. Le mélange résultant était agité pendant 15 minutes et ensuite refroidi jus- qu'à 10 C. Dans la solution refroidie, on fait barboter du gaz anhydride sulfureux, jusqu'à ce que le mélange donne un test négatif avec le papier iodoamidonné acidifié. Le mélange était dilué avec lE litres d'eau et refroidi jusqu'à environ 0 C pendant 3 heures.
Il se précipitait ainsi de 4,9(11)-androstadiène-3,17- dione (Heyl and Herr, J.Am.Chem.Soc., 77, 488,1955), qui, après filtration, lavage à l'eau et séchage, posait 8 gr et fondait à
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à 197-203 C.
A une solution chaude de 56,8 gr de 4,9(11)-androsta- diène-3,17-dione dans 800 ml de méthanol, on ajoutait 25 m1 de pyrrolidine, et un produit commençait alors à précipiter presque immédiatement. La solution était admise à refroidir à la tempéra- ture ambiante et était ensuite réfrigérée à 0 C pendant 3 heures.
Le précipité cristallin était filtré, lavé avec du méthanol et ensuite séché pour donner 59 gr de la 3-énamine de 4,9(11)-andro - stadiène-3,17-dione (II) (3-pyrrolidyl-3,5,9(11)-androstatrién-17- one) (Heyl and Herr, loc. cit.) fondant avec décomposition au-des- sus de 165 C.
A une solution, soumise à agitation, de 700 ml d'une solution 4 molaire de bromure de méthyl magnésium dans de l'éther diéthylique, on ajoutait, goutte à goutte et dans une atmosphère d'azote, une solution de 59 gr de la 3-énamine de 4,9(Il)-andro - stadiène-3,17-dione (II) dans un lire de tétrahydrofurane stricte- ment anhydre sur une période de 15 minutes. Lorsque l'addition était terminée, le mélange était chauffé et le solvant en était distillé jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 60 C. Tout en étant protégé de l'humidité et de l'oxygène atmos- phérique, le mélange était soumis à reflux pendant le heures.
La solution était ensuite.refroidie dans un bain d'eau glacée, et on ajoutait ensuite 430 ml d'eau avec précaution. Au mélange encore sous une atmosphère d'azote, on ajoutait alors 260 ml d'a- cide acétique glacial et ensuite 1 litre de méthanol, et le mélan- était ensuite chauffé jusqu'à ce que toute la 3-énamine préci- pitée de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (III) se soit dissou- te.
A la solution contenant la 3-énamine de 9(11)-déhydro- 17-méthyltestostérone (III), on ajoutait ensuite 700 ml d'hydrate de sodium aqueux à 10%, et le mélange était ensuite chauffé à sa température de reflux pendant 30 minutes pour hydrolyser le groupe
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énamine,en régénérant ainsi le groupe A "-3-eto. Le mélange était ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante, acidifié avec de l'acide acétique et ensuite distillé à une pression ré- duite jusqu'à ce qu'un volume résiduaire d'environ 1,5 litre soit atteint. Après addition d'un mélange de 100 ml d'acide chlorhydri- que concentré et de 100 gr de glace, le résidu était extrait avec des portions de 800, 500, 400 et 400 ml de chlorure de méthylène.
Les extraits combinés étaient lavés successivement avec de l'eau, de l'hydrate de sodium dilué et de l'eau, et séchés. Le solvant était distillé de la solution séchée, et le résidu était dissous dans un mélange de 100 ml de chlorure de méthylène et de 250 ml de benzène, et soumis à chromatographie sur 700 gr d'alumine ac- tivée. La colonne était développée avec 500 ml de benzène, deux litres d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 4% d'acétone , deux litres de Skellysolve B plus 7% d'acétone, deux litres de Skellysolve B plus 11% d'acétone, quatre litres de Skellysolve B plus 14% d'acétone et finalement deux litres de Skellysolve B plus
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17 d'acétone.
Les fractiored'éluat contenant de 11 à 1770 d'acé- tone étaient combinées et le solvant en était distillé pour donner un produit brut qui, lorsqu'il est cristallisé à partir d'acétone diluée, donnait 26,8 gr de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV) fondant à 167-170 C..
En suivant exactement le processus de l'exemple 1, mais en substituant le bromure d'éthyl magnésium au bromure de méthyl magnésium, on produit ainsi la 9(ll)-déhydroxy-17-éthyltestostéro- ne.
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EX±1 J!L 2 s ( 17-riértydro-17-méthyltea3,ostérone ( TV Un demi-gramme de ll-céto-17 f- -méthyltestostérone (brevet U. C . :. . G''lt5 . 33 ) était dissous dans 3 ml de mét;hanol abso- lu et mélangé avec un demi-litre de pyrrolidine à une température
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d'environ 50 C. Le mélange était laissé à refroidir jusqu'à la température ambiante et, après environ une demi-heure, la 3-énà- mine de ll-céto-17-méthyltestostérone [3-(N-pyrrolidyl)-17 [alpha] - méthyl-17ss-hydroxy-3,5-androstadien@-11-one], qui se précipi- tait, était enlevéepar filtration et séchée sous le vide. Le ren- dement de produit 3-énamine de haute pureté était de 0,452 gr, fondant à 1ÔO -195 C avec décomposition.
Une solution de 1,79 gr de la 3-énamine de 11-céto- 17[alpha]-méthyltestostérone dans un mélange de 25 ml de benzène sans thiophène et de 25 ml d'éther anhydre était ajoutée goutte à gout- te avec agitation mécanique à un mélange d'un demi-gramme d'hy- drure de lithium et d'aluminium et de 85 ml d'éther sec. L'addi- tion demandait environ 5 minutes et l'agitation était poursuivie pendant 15 minutes de plus. Ensuite, avec agitation, on ajoutait avec précaution,goutte à goutte)10 ml d'acétate d'éthyle et ensuite 10 ml d'eau. Le mélange résultant était concentré sous le vide jusqu'à une boue épaisse. 100 ml de méthanol étaient ensuite ajoutés et le mélange était agité pendant 10 minutes à une tempé- rature d'environ 50 C.
Ensuite, 18 ml d'hydrate de sodium aqueux à 5% étaient ajoutés, et l'agitation était poursuivie à la même température pendant 10 autres minutes. Après addition de 5 ml d' acide acétique, le mélange était concentré sous le vide. Un mélan- ge de 50 ml d'eau et deb ml d'acide chlorhydrique concentré était ajouté, et le produit solide était récupéré par filtration, lavé à. l'eau, et séché à l'air. Le rendement de 11 ss-hydroxy-17[alpha]- méthyltestostérone (I) était de 1,29 gr ; point de fusion de 207 C.
Une recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthy- lène et d'hydrocarbures à hexane 3kellysolve B donnait 0,977 gr de 11 ss-hydroxy-17 [alpha]-méthyltestostérone; point de fusion de @09-211 C et un[-/]23 de plus 128 dans du chloroforme. ilyse : Calcula pour C20H36O3 :C : 75,44; H:9,49
Trouvé : C : 75,14; H:9,85.
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A une solution agitée d'un gramme de 11 -hydroxy- 17-méthyltestostérone (I) dans 10 ml de pyridine sèche, on ajou- tait par portion, à 25 C et dans une atmosphère d'azote, 0,5 gr de N-bromoacétamide. L'agitation était poursuivie pendant 15 minu- tes, le mélange était ensuite refroidi jusqu'à 10 C et on faisait barboter de l'anhydride sulfureux dans la solution froide jus- qu'à obtention d'un test négatif avec le papier iodoamidonné aci- difié. On ajoutait ensuite au mélange 10 ml d'eau et ensuite un mélange de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 25 gr de glace.
Le solide précipité était séparé, lavé à l'eau, séché et ensuite cristallisé d'abord à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de Skellysolve B (hydrocarbures à hexane) et ensuite à partir d'acétone diluée pour donner de la 9(ll)-déhydro-17- méthyltestostérone fondant à 170 -172 C.
EXEMPLE 3
9(11)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV)
Une solution chaude d'un gramme de 11a-hydroxy-17- méthyltestostérone (I ; brevet U.S.A. 2.600.586) dans deux ml de pyridine sèche était mélangée avec 1 gr de chlorure de para-tolu@- nesulfonyle. Le mélange était maintenu à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite versé dans 25 ml d'eau.
Le mélange était agité jusqu'à ce que l'huile précipitée se solidifie. Le solide était filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 1,41 gr de 11 OC -(p-toluènesulfonyloxy)-17[alpha]-méthyl-17ss -hydroxy-4-androstén - 3-one, qui fondait à 144-148 C avec décomposition et, après @ cristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hydrocarbures à hexane, fondait à 141-144 C avec décomposition et avait un [[alpha]]D de plus 41 dans du chloroforme, en ayant l'ana- lyse ci-après.
Calculé pour C27H36O5S : C : 6$,61.; H : 7,68; S : 6, 78 .
Trouvé C : 68,86; H :7,86; S : 6,89.
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'Un mélange d'un gramme de la 11[alpha] - (p-toluènesulfo-
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nyloxy)-17ct -méthyl-17/$ -hydroxy-4-androstén-3-one ainsi-pro.* duite, de 0,2 gr de formiate de sodium, de 0,57 ml d'eau et de 14 ml d'éthanol absolu était chauffé à sa température de reflux pendant 19 heures. La solution était refroidie et ensuite versée sur 50 gr d'un mélange de glace et d'eau avec agitation. Le pré- cipité résultant était filtré et séché pour donner 0,59gr de
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9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone - qui fondait à 156 -160 C et, aprècristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthy- lène et d'hydrocarbures à hexane, fondait à 167 -170 C et avait un [[alpha]]D de plus 57 dans du chloroforme, en ayant l'analyse ciaprès.
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Calculé pour CGH$0 : C: 79)9,i H : 9,39
Trouvé G: 79,59; H : 9,08 EXEMPLE 4
EMI10.4
17-acétate de 9(11)-déhvdro-17-méthvltestostérone (IV) Une solution de 9(ll)¯déhydro-17-méthyltestostérone dans de la pyridine sèche était traitée avec de l'anhydride acéti- que, le rapport molaire du stéroïde à l'anhydride acét-ique était d'environ 1 à 3, et le mélange résultant était chauffé sous re- flux pendant 6 heures. Le mélange était ensuite refroidi, dilué avec de l'eau pendant agitation, et le précipité, solide obtenu était enlevé par filtration. Le solide était lavé avec une solu- tion d'acide chlorhydrique aqueuse à 2% et avec de l'eau, et ensuite séché sous le vide.
Une recristallisation ou séparation
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chromatduraphique donne du 17-acétate de a(11)-déhydro-17-méthyl- testostérone purifié. De même, la 9(11)-déhydro-17-méthyltestosté- rone est convertie en d'autres 17-acylates de 9(ll)-déhydro-17-
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m8thyltë::.tstérone par estérification du groupe 17-hydroxy, par exemple, par réaction avec l'anhydride d'acide, le chlorure au bromure d'acide appropriera, avec l'ester approprié par échange d'ester, avec l'acide approprié en présence d'un catalyseur d'esté-
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rification, etc.
Des exemples de 17-acylates de 9(ll)-déhydro-17-
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méthyltestostérones(IV, R g OH3e Re acyle) préparés sont ceux acyle dans lesquels le groupe acyle est le radical/de, par exemple, un acide aliphatique inférieur, notamment les acides formique, pro- pionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, tri-
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méthylaaétique, 2-méthylbtyiquej 3=éthylbutynique, hexanoïque, diéthylacétique, triéthylacétique, heptarzo5:
que, ocbanol'que, -' -- éthylisovalérique, ou autre acide carboxylique hydrocarboné con- tenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, par-exemple, les acides cyclopropylidèneacétique, cyclopentylformique, cyclo-
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pentylacétique j3 -cycl.opentylpropionique, cyclohexylformique, cyclohexylacétique"j3 -cyclohexylpropionique, un aryl ou al- karyl acide, par exemple, benzoïque, 2 -,3 'ou 4-méthylberiaoïque , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- et 3,5- diméthylbenzoîque, éthylben- zoîque, ,IH,6-triméthylbenzogue, -naphtoïque, ,3-méthyl- rr:L - naphtolque, phénylacétique, phénylpropionique,etc.
Des 17-esters d'acide carboxylique de 9(ll)-déhydro- 17-éthyltestostérone sont préparés de la même manière à partir
EMI11.4
de 9(11)-déhydro-17-éthyltestQstéroneo EXEMPLE 5 9 OC -bromo-ll fi -hydroxy-17-méthy1testostérone (. V) A une solution d'un gramme de 9(ll)-déhydro-17-inéthyl- testostérone (IV) dans 50 ml d'acétone, on ajoutait,goutte à gout- te, avec agitation, à 15 C, un gramme de N-bromoacétamide dissous dans 25 ml d'eau. Une solution de 20 ml d'acide perchlorique 0,8N était ensuite lentement ajoutée ] la même température. Après 20 minutes, on ajoutait une quantité suffisante d'une solution aqueu- se saturée de sulfite de sodium pour enlever la couleur jaune de la solution.
Le mélange résultant était ensuite dilué avec 100 ml
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d'eau, en précipitant ainsi un gramme de 9oc.-bromo...ll f3 -hydroxy- 17-méthyltestostérone sous forme d'aiguilles fondant à 153 à 155 C De même, des 17-esters d'acide carboxylique de 9(11)-
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déhydro-17-méthyltestostérone (V, R = CH3, R' = -Ac), par exemple, un ester nommé dans le paragraphe suivant l'exemple 4, de' préfé- rence l'acétate, sont convertis en un 17-ester d'acide carboxyli-
EMI12.1
que de 9 OC -bromo-11 -hydroxy-11-méthyltestostérone.
La réaction de 9 [alpha] -bromo-11 ss -hydroxy-17-méthyl- testostérone ou d'un 17-ester de celle-ci, désigné ci-avant, avec de l'iodure de sodium dans de l'acétone, suivant les techniques connues en pratique, produit respectivement de la 9 -iodo- 11 ss -hydroxy-17-méthyltestostérone et des esters de celle-ci.
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La 9 -bromo-11 JJ -hydroxy-17-éthyltestostérone et les 17-esters d'acide carboxylique de celle-ci sont préparés si- multanément en utilisant respectivement de la 9(ll)-déhydro-17- éthyltestostérone et des 17-esters d'acide carboxylique de celle- ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 5.
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Dans la réaction de l'eJl.(i:,uple 5, le N-bromoacétamiC:3 produit de l'acide hypobromeux in situ. D'autres N-bromoamides et
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iT-bromoimides peuvent être utilisés ou bien on peut employer une solution d'acide hypobromeux per se.
EXEMPLE 6
9,11 ss -époxy-17-méthyltestostérone (VI)
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Une suspension d'un gramme de 9 -bromo-11 -hydroxy- 17-méthyltestostérone (V) dans 30 ml de méthanol était titrée avec un équivalent molaire d'hydrate de sodium aqueux 0,1N. Le mélange résultant était dilué avec 50 ml d'eau et ensuite refroidi jus- qu'a environ 0 C, en précipitant ainsi 0,6 gr de 9,11/ -époxy-
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11-,;t{:thyltestostérone, fondant à 170-.176 C, qui, après cristalli- sation à partir de méthanol.dilué, fondait à 165-172 C (avec subli- mation) et avait un Ce] D de moins 40 dans du chloroforme, en présentant l'analyse suivante.
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Calculé pour 20B280]: C : 75,92; H : g,92 Trouvé : C : 75,60; H : 8,96
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De la même manière que décrit à l'exemple 6, des 17- esters de 9[alpha]-bromo-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, par exemple les 17-acylates de 9 [alpha] -bromo-11 /? -hydroxy-17-méthyl- testostérone, dans leuels le radical acyle est celui d'un acid nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, sont convertis en 17- esters d'acide carboxylique de 9,11ss -époxy-17-méthyltestosté- rone.
La 9,11ss -époxy-17-méthyltestostérone et les 17-es- ters d'acide carboxylique de celle-ci sont également préparés en prévoyant respectivement de la 9 [alpha] -iodo-11/3 -hydroxy-17-méthyl- testostérone et les 17-esters d'acide carboxylique de celle-ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 6.
17La 9,11ss -époxy-17-éthyltestostérone et les/esters d'acide carboxylique decelle-ci sont de même, préparés en pré- voyant respectivement la 9 -bromo-11ss -hydroxy-17-éthyltes-
17- tostérone et les/esters' d'acide carboxylique de celle-ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 6.
EXEMPLE 7 9 Ci, -fluoro-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone (VII) une solution de 0,5 gr de 9,11/3 -époxy-17-méthyl- testostérone (VI) dans 10 ml de chlorure de méthylène,on ajoutait
2 ml d'acide fluorhydrique aqueux à 48%. Le mélange était agité la température ambiante pendant 5 heures et ensuite versé avec 'précaution avec agitation dans un mélange de 6 gr de bicarbonate de sodium dans un mélange de glace et d'eau. Le stéroïde précipi- té était extrait avec du chlorure de méthylène; l'extrait était lavé à l'eau et ensuite séché.
Le solvant était distillé de la @lution séchée et le résidu cristallisait à partir de chlorure de méthylène pour donner 148 mgr de 9[alpha] -fluoro-11ss -hydroxy-17- méthyltestostérone fondant à 265 C avec décomposition, et ayant un [[alpha]]D de plus 110 dans du chloroforme, eu présentant l'analyse ci-après.
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Calculé pour C 20 H29 03F : C : 71,40; H : 0,69;' F : 5,65 Trouvé C : 71,71; H : 8,66; F : 5,75 . Similairement, le 9 0(. -fluoro-11 [3 -hydroxy-17- éthyltestostérone est préparée en utilisant la 9,11ss -époxy-17- éthyltestostérone comme stéroïde de départ dans l'exemple 7.
EXEMPLE 8 ####### (VII)
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17-acétate de 9 a -fluoro-ll /3-hydroxy-17-méthyltestostérone
En suivant exactement le processus de l'exemple 7,mais en utilisant un équivalent molaire de 17-acétate de 9,11ss -époxy- 17-méthyltestostérone, comme stéroïde de départ, on produit ainsi
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le 17-acétate de 9 Ot-fluoro-11 /3-hydroxy-17-méthyltestostérone.
En suivant le processus décrit à l'exemple 8, mais en utilisant comme stéroïde de départ, un autre 17-ester d'acide
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carboxylique de 9,11 l -époxy-17-méthyltestostérone, par exemple, un 17-acylate de 9,11 -ëpoxy-17-méthyltestostérone, dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant
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l'exer.ple ire, on produit ainsi d'autres 17-esters de 9 # -fluoro- 11 j- -hydroxy-17-méthyltes stêrone, par exemple, les 17-acylates de 9 0(-fluoro-11 ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, dans lesquels le radical acyle est celui d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple, un acide ali- phatique inférieur, tel que formique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, triméthylacétique,
2-méthyl- butyrique, 3-éthylbutyrique, hexanoique, diéthylacétique, triéthyl-
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acf"Lique, heptanoique, oct,noïque, "4,-ébliylj.sovalérique, cyclo- propylidèneacétique, un acide cycloaliphatique, tel que cyclopen- tylforriique, cyclopentylacétique, /3 -cyclopentylpropionique, cyclohexylforulÍT{11C, cyclohe:y7¯acticlue, ,1. -cyclohex'-lpropionique, un aryl ou alkyl acico, tel que bt:rtzo5:clue, -,3- ou 4-méthylben- #zoïque, 2,3- , 2,4- , i:,5- , 2,6- , J,/.- et 3,5- dimthylben,;oîque, Cthyltnr.o1:'l'w, ',t.,h-trrncLtlrlbc:rl0i:yze, #'*# -naphtoïque , 3-méthyl- 0±- -nrJhto1'!lW, un aralkyl acida, Lei nue phcuyiacétique, phéuyl-
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propionique, etc.
Similairement, les 17-acylates de 9 [alpha]-fluoro-11ss- hydroxy-17-éthyltestostérone sont préparés en utilisant un 17- acylate de 9,11 ss-époxy-17-éthyltestostérone, par exemple, dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 8, comme steroïde de départ dans la réaction de l'exemple 8.
EXEMPLE 9
9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone
En suivant exactement le processus de l'exemple 7,mais en substituant de l'acide chlorhydrique anhydre à l'acide fluor- hydrique, ori produit le 9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-méhyltes- tostérone.
De même, des 17-esters d'acide carboxylique, par exemple, les 17-acylates de 9[alpha]-chloro-11ss -hydroxy-17 méthyl- testostérone; dans lesquels le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, sont produits en utili- sant un 17-aûylate de 9,11 ss -époxy-17-méthyltestostérone , dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, comme stéroïde de départ dans la réaction décrite à l'exemple 9.
En suivant le processus de 1 exemple¯9, mais en uti- lisant,comme stéroïde de départ, de la 9,11ss -époxy-17-éthyltes- tostérone ou un 17-acylate de celle-ci, dans lequel le radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au paragraphe sui- vant l'exemple 4, on produit ainsi respectivement la 9 [alpha]-chloro- 11ss -hydroxy-17-éthyltestostérone ou un 17-acylate de 9 et - chloro-11ss -hydroxy-17-éthyltestostérone.
Les 17-acylates de 9[alpha]-chloro- et de 9 [alpha] -fluoro- 11ss -hydroxy-17-alkyltestostérone, nommés ci-avant,sont également préparés par estérification des composés 17-hydroxy libres corres- pondants de la manière décrite à l'exemple 4.
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EXEMPLE 10
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9 IX -fluoro-ll-céto-17-méthyltestostérone (VIII)
A une solution de 0,457 gr de 9[alpha] -fluoro-11 ss - hydroxy-17-méthyltestostérone (VII) dans 20 ml d'acide acétique
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glacial, on ajoutait une solution de 0,25 gr d' 'anhydride chromi- que et d'un ml d'eau dans 20 ml d'acide acétique. Le mélange était maintenu à la température ambiante pendant 4 heures et demie et était ensuite mélangé avec 5 ml de méthanol. Le solvant/enlevé par dis- tillation à une pression réduite et le résida presque sec était mélangé avec 20 ml d'eau.
Le précipité était filtré, lavé à l'eau
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ét ensuite séché pour donner .0,362 gr de 9 %-fluoro-114céto- 17-méthyltestostérone fondant à 208-212 0 et, après cristallation à partir de méthanol dilué et-'ensuite à partir d'un mélange d'acé- tone et d'hydrocarbures à hexane, fondant à 213-220 C, et ayant
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un [C( J D de plus 11H1N dans du chloroforme, en présentant l'ana- lyse ci-après.
Calculé pour 20H270JF : 0: s 71,83; H ô>14; F : 5,68
Trouvé : C : 72,13; H : 8,30; F : 5,83
En suivant le processus décrit à l'exemple 10, mais en utilisant comme stéroïde de départ un 17-acylate de 9[alpha] -fluoro- 11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, nommé au paragraphe suivant
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l'exemple 1-, on produit ainsi des esters de 9 c.( -fluoro-11-céto- 17-méthyltestostérone, par exemple des 17-acylates de 9 .-fluoro- ll-céto-17-méthyltestosnérone, dans lesquels le radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4.
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De m('rie, en utilisant de la 9-chloro-llij -hydroxy- 17-Mthylt(.stost(;rone comme stéroïde de départ dans la réaction décrite à l'exemple 10, on produit ainsi de la t C'6 -chloro-11- cÉto-17-n:CtiyltE,. t,ostérone .
1 En utiljaanc 9(t -iIL102"O-11 ; -hydroxy-17-éthyl- tf.tostérone ou des 1.-acylltc:;s de c'une-ci, dans lesquels le
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radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au para- graphe suivant l'exemple 8,,comme stéroïde de départ dans l'exempt 10, on produit ainsi respectivement- de la 9[alpha] -fluoro-11-céto-
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17-éthyltestostérone et des 17 acylates de 9a - î luoro-11-céto- 17-éthyltestostérone. Le .90(. -chloro-ll-céto-17-éthyltestostérone et les 17-acylates de celle-ci sont de même préparés en partant
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des composés 9 lX. -chloro-ll 1 -hydroxy correspondants.
3-céto-9& -fluoro-17 '. - méthYl-1,i,.-androstadiène-11 .17' -diol
8 ml (0,068 mole) d'oxalate d'éthyle et 10,6 ml (0,023 mole) d'une solution méthanolique 2,2 Normale de méthylate de sodium sont ajoutés à une solution de 6,3 gr (0,021 mole) de
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9(H)-déhydro-17-méthyltestostérone dans 100 ml d'alcool butyli- que tertiaire anhydre à environ 50 C. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures, durant lesquelles l'é- nolate de sodium de 2-éthoxyoxalyl-9(ll)-déhydro-17-méthyltestos- térone précipite. Le mélange est neutralisé avec de l'acide acé- tique glacial.
A la solution ainsi obtenue de la 2-éthoxyoxalyl- 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone, on ajoute 140 ml de méthanol, le mélange est refroidi jusqu'à 0 C dans un bain de glace et une solution de 3, 7 gr (0,023 mole) de brome dans 74 ml de méthanol est ensuite ajoutée;goutte.à goutte,sur une période d'environ 15 minutes,poux produire la 2-bromo-9(ll)-déhydro-17-méthyltes- tostérone. Au nélange résultant, on ajoute ensuite environ 25 mgr de phénol et 33 ml (0,05 mole) d'une solution méthanolique 1,5 Normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange est chauffé pendant 5 munîtes au bain-marie bouillant/avec ensuite l'addition de la solution refroidie à de l'eau.
Un précipité de 2-bromo-9(ll)-
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déhydro-17-méthyltestostérone se forme, qui est ensuite lavé à l'eau énergiquement et séché dans un dessiccateur à vide.
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Un mélange de 758 mgr (0,2 millimole) de -bromo-9(11) débydro-17-méthyltest7ostéi,one et de 1,2 ml de Y -collidine est
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chauffé à la température de reflux du mélange pendant 30 minutes et ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante. Le mélange refroidi est dilué avec de l'éther et le bromhydrate de collidine qui précipite est filtré de la solution. Le filtrat est lavé avec de l'acide sulfurique dilué puis avec de l'èau, et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution séchée est libérée du solvant et le résidu huileux e,st soumis à chromatographie sur 4 grammes d'alumine. La colonne est développée avec du Skellysolve B, hydrocarbures à hexane , contenant des quantités croissantes d'acétone.
Du 3-céto-17 [alpha] -méthyl-l,4,9(ll)-androstatrién -17ss - ol est ainsi isolé des autres produits de réaction.
En suivant les processus des exemples 5 à 7 exactement,
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mais en utilisant du 3-céto-17G -méthyl-l,tH,9(11)-andrQStatrién- 17 p -ol comme stéroïde de départ, on produit ainsi de la 1-déhy- dro-9 x -fluoro-11 ft -hydroxy-17-méthyltestostérone qui est convertie en 17-esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celle- ci, suivant le processus de l'exemple 6 et le paragraphe suivant.
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Le 1-dérydro-9 -chloro-11 -hydroxy-17-méthyltestostérone est s4-inilairenient préparé suivant le processus de l'exemple 9, en em- ployant du 3-céto-17 X -méthyl-9,11/3 ¯épox5r-l>4-androstadié'n - 17- 17ss -ol dans la réaction décrite à l'exemple 9. Son/acétate est préparé en utilisant de l'alcool libre comme steroïde de départ de l'exemple 8. D'autres 17-esters d'acide carboxylique hydrocarboné sont préparés de la manière décrite au paragraphe suivant l'exem-
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ple 8. La l-hydro-9 -fluoro-ll-céto-17-méthyltestos-cérone et ses esters sont préparés en utilisant respectivement du 1-déhydro- 9'. -fluoro-11 -hydroxy-17-mcthyltestostérone et ses 1%-esters rkns la réaction décrite rI bzz ample 10. tcn;Ii, i r; lc; l'c h S ' 1.
Les 9ct -halo-11/3 -hyuroxy-17-alkylttsi,ustérones reFrfserrt.a-¯. par la formule Huivantu :
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dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone.inclusivement, et dans laquelle R est un.groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomi- que de 19 à 127 inclusivement.
2. Les 9 et -halo-11 /3 -hydroxy-17-méthyltestostérones représentées par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un.poids atomique de 19 à 36 inclusivement.
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3. La 9 c( -fluoro-11 p -hydroxy-17-méthyltestostérone. lue. Les 17-acylates de 9 0(, -halo-11 -hydroxy-17- méthyltestostérone, représentés par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivement, et Ac est le radical acyle d'un acide carboxyli- que hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusive- ment.
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5. Le 17-acylate de 9 0(-fluoro-11 -hydroxy-17- méthyltestostérone.
6. Les 9 0(,- halo-11-céto-17-alkyltestotérones représen-
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tées par la formule suivante : 0-R' CH 3 dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, dans laquelle R est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomi- que de 19 à 127 inclusivement.
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7. Les 9 OG-halo-11-cëto-l'-méthyltestostérones repré- sentées Far la formule suivante :
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dans laque! @ e X est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivenent.
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8. Le 9 d-fluoro-11-cdto-17-méthyltestostérone. 9. Les 9( 11) -déhyrIro-17-alkyltestostérones représen- tées par la formule suivante :
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dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, et dans laquelle R' est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et les 3-pyrrolidyl énamines de ces produits.
10. La 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone.
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11. Les 9,11 A -époxy-17-alkyltestostérofiePreprésen- téespar la formule suivante :
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dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, et dans laquelle R' est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone.
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12. La 9,11 /3-époxy-17-méthyltesto.stérone.
13. Un procédé de production d'un 6 l'-3-céto-9 c(- halo-Il (3 -hydroxy-17 /3 -oxy-17 OC- alkyl stéroïde, qui comprend la réaction d'un l..-3-céto-9l11 -époxy-17 -oxy-17 -alkyl stéroïde dans lequel le groupe 17 [alpha] -alkyl contient moins de 3 atomes de carbone et le groupe 17ss-oxy est choisi dans le grou- pe comprenant le radical hydroxy et le radical acyloxy dans lequel le radical acyle est celui d'un acide carboxylique organique con- tenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, avec un acide halogénhydrique dans l'halogène a un poids atomique de 19 à 36
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inclusivement, pour produire un 'A ''-céto-9 .-halo-11 -hydroxy- 17 ss -oxy-17 [alpha] -alkyl stéroïde.
14. Le procédé de la revendication 13, dans lequelle
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groupe 17 OC -all:y18 est du méthyle, le groupe 17 fi -oxy est hydroxy, et l'c.cioe halu,,axiydr:ique est de l'acide fluorhydrique.
15. Un procédé de production d'un 3-céto-9CG -halo- 11 p -hydroxy-17 /3 -oxy-17oC -alkyl stéroïde, qui comprend les phases de (1) mise en réaction d'acide hypobromeux avec un Q lH'(11)-3-céto-l7 -oxy-17p(, -alkyl stéroïde dans lequel le groupe 17.'/. -alkyl contient moins de trois atomes de carbone, et le groupe 17/3 -oxy' est choisi dans le groupe comprenant le radical hydroxy et le radical acyloxy dans lequel le radical acyle est celui d'un acide carboxylique organique contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, pour produire le 9[alpha] -bromo- 11ss -hydroxy stéroïde correspondant ;
(2) mise en réaction du
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A -3-céto-y OC -bromo-11A -hydroxy-17/3 -Oxy-170( -alkyl stéroï- de ainsi produit, avec une basé, pour produire le 9,H/3 -époxy stéroïde correspondant ; et (3) mise en réaction d'un acide halo- genhydrique dont l'halogène a un poids atomique de 19 à 36 in-
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clusivement, avec le/1 '-3-céto-9,11 -époxy-17 -oxy.-17p(, - alkyl stéroïde'ainsi produit, pour produire un 1-3-céto-9oG - halo-11 /j -hydroxy-17A -oxy-17c( -alkyl stéroïde.
16. Le procédé de la revendication 15, dans lequel le groupe 17[alpha] -alkyle est du méthyle et le groupe 17ss -oxy est hydroxy.
17. Le procédé suivant la revendication 15, dans lequel l'acide halogénhydrique est de l'acide fluorhydrique.
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lys', Un procédé de production de 90G -fluoro-lii3 -, 17/j -dihydroxy-17 -méthyl-4-androsten-3-one, qui comprend les phases de (1) mise en réaction de 17/3 -hydroxy-170(, -méthyl- 4,9(ll)-androstadien-3-one avec de l'acide hypobromeux aqueux pouf produire de la 9oG -bromo-llj3 -,17 -déhydroxy-17 c<. -méthyl- 4-androstcn-3-one ; (2) mise en réaction du 9[alpha] -bromo-11 -hydroxy stéroïde ainsi produit, avec un hydrate de métal alcalin, pour
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produire de la 9,1.1 fb -époxy-17/ -hydroxy-17 c( -méthyl-4-andros-
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tn-3.-one;
et (3) mise en réaction du 9, Il j3 -époxy stéroïde
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ainsi produit avec de l'acide fluorhydrique pour produire de la
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9G', -fluoro-11 f -,17 -dihydroxy-17o/, -méthyl--l.-androstn-3- one,
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one.
19. Produits et procédés, tels que décrits ci-avant.