<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à de nouveaux 17-alkyl-17-hydroxy stéroïdes et à leurs esters.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 9[alpha]-halo-11ss -hydroxy-17-alkyltestostérones et 9[alpha]-halo-11-céto-17-alkyltestostérones, les 17-esters de celles- ci, et des intermédiaires dans leur production. Un autre but est de prévoir des procédés de production de ces composés.
D'autres buts encore apparaîtront aux spécialistes en ce domai- ne auquel la présente invention se rapporte.
Suivant la présente invention, les nouvelles 9 [alpha]-
<Desc/Clms Page number 2>
halo-11/3 -hydroxy-17-alkyltestostérones et 9 [alpha]-halo-11-céto- 17-alkyltestostérones, et leurs esters, peuvent être préparées en partant de la 9(ll)-déhydro-17-alkyltestostérone via la 3- pyrrolidyl énamine connue de 4,9(11)-androstadiène-3,17-dione (II) (Heyl and Herr, J.Am.
Chem.Soc., 71, 489, 1955), en partant de la 11 -hydroxy-17-méthyl-testostérone ou des esters de celle-ci (I) ou en partant de la 11[alpha]-hydroxy-17-méthyltestostérone ou des esters de celle-ci (Brevet U.S.A. n 2.660.586) (I), comme montré par les formules suivantes :
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
formules dans lesquelles : R est un groupe d'alkyl inférieur con- tenant moins de trois atomes de carbone, par exemple, du méthyle ou de l'éthyle;
R' est de l'hydrogène ou le radical acyle d'un
EMI3.1
acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes depar- bone inclusivement ; est un halogène ayant un poids atomique de 79 à 127 inclusivement, par exemple, le brome ou l'iode; X' est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivement, par exemple, le fluor ou le chlore ; etX" est une halogène ayant un poids atomique de 19 à 127 inclusivement, par exemple, le fluor, le chlore, le brome ou l'iode.
En suivant laverie de réactions décrites ci-après
EMI3.2
pour le conversion de 11 (X. -hydroxy-17-méthyltestostérone (I) en 9 et. -fluoro-ll (3 -hydroxy-17-méthyltestostérone et ses esters (VII), mais en prévoyant le 10-norméthyl.-11 <X.-hydroxy-17-méthyl- testostérone (BreveU.S.A. 2.66o-586) comme stéroïde de départ, on produit ainsi la 9 C(.. -fluoro-10-norméthyl-ll /3 -hydroxy-17- méthyltestostérone et ses esters. Ces composés sont également des agents anaboliques buccaux puissants possédant une activité androgène.
La réaction de 9 (ll)-déhydro-17-méthyltestostérone
EMI3.3
de rliétl1ylc avec un excès molaire d'oxalate/et un équivalent molaire de méthy- late de sodium dans de l'alcool butylique tertiaire produit l'éno- late de sodium de son dérivé 2-éthoxyoxalyle. Après neutralisation de la solution avec de l'acide acétique et la bromation avec un équivalent molaire de brome à environ -10 C, de la 2-bromo-21-
EMI3.4
éthpxyoxalyl-9(ll)-déhydro-17¯méthyltestostérone est produite.
Après enlèvement du groupe 2-éthoxyoxalyle avec du méthylate de sodium dans du méthanol, la 2-bromo-9(1l)-déhydro-17-méthyltestos- térone est déshydrohalogénée (élimination d'hydracide) avec reflux de collidine en 3-céto-17' -méthyl-.l,lE,9( 11)-androstatrin.l' ... ol. En employant ce composé comme stéroïde de départ dans les
<Desc/Clms Page number 4>
réactions pour la conversion de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestosté-
EMI4.1
rone en 9 p(fluoro-11 /3-hydroxy-17¯méthyltestostérone et .en ses 17-esters, on produit ainsi le 3-céto-9 p(,-fluoro-17 t -méthyl- 1,4-androstadiène-ll /,17 fl-àxol et ses 17-esters, par exemple, un ester d'acide carboxyliqu3 hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivemont, et ce, par exemple, d'un acide donné au paragraphe suivant l'exemple 4.
Ces composés possèdent également une activité androgène et une activité anabolique bucca- le remarquable.
La nouvelle 9 C-halo-11 /3-hydroxy-17-alkyltestosté-
EMI4.2
rone et ses 17-esters (VII) et la 9 Ct-halo-11-céto-17-alkyltes- tostérone et ses 17-esters (VIII) possèdent une activité androgène remarquable et une très bonne activité anabolique buccale. Par
EMI4.3
exer.iple, la 9 '-fluoro-11 /.)-hydroxy-17-méthyltestostérone 'pos- sède une activité anabolique buccale qui est égale à environ 18 à 19 fois et une activité androgène buccale d'environ 10 fois cel- le de la 17-méthyltestostérone. En outre, elle est beaucoup moins toxique et, ce qui est surprenant, elle ne montre pas l'effet se- condaire indésirable de rétention du sel, qu'on pourrait attendre
EMI4.4
d'un composé 9 Ct-fluoro.
La 9 <3(>fluoro-ll-céto-17-méthyltesto '- stérone possède une activité androgène buccale qui est plus que deux fois celle de la 17-méthyltestostérone et son activité anabolique buccale est plus que 5 fois celle de la 17-méthyltesto.-
EMI4.5
st4-rone. De même, les analogues 9 CX-chloro correspondants possè- dent des activités androgène et anabolique buccales élevées, de même que les 17-esters à la fois des composés 9 3C.-fluoro et 9 C- shloro . La 9 1X-bromo et la 9 C(-iodo-ll-céto-17-méthyltes- tost6rone et leurs 17-esters possèdent également une activité ana- bolique et androgène.
Les nouveaux androgènes et agents auaboliqucs de la présente invention. spécialement VII et VIII, sont intéressants comme thérapie de remplacement des testicules dans les castrats
<Desc/Clms Page number 5>
al prépuber et postpubéral, dans nanisme pituitaire, dans la mala- die de Simmond, dans la dysménorrhée et pour la suppression de la lactation. Leur activité anabolique est intéressante dans l' augmentation de poids, la résistance musculaire et pour augmenter la sensation de bien-être et l'équilibre d'azote positif dans les déficiences pituitaires. Par réglage de la dose, une réaction anabolique favorable peut être obtenue sans réaction androgène importante, si cela est désiré.
Les nouveaux agents androgènes et anaboliques de la présente invention sont normalement administrés par voie buccale,,- par exemple, sous forme de tablettes, de capsules ou de prépara- tions fluides ayant un bon goût, dans lesquelles peuten plus être un oestrogène, Par exemple, incorporé, si on le désire,!une oestrone, par exemple, de l'oetra- diol, de l'oestradiol, du 21ss -cyclopentylpropionate, pour une thérapie combinée androgène-oestrogène.
Les exemples suivants illustrent les produits et procédés de la présente invention, mais ne doivent pas être con- sidérés comme limitatifs.
EXEMPLE 1 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV)
A une solution soumise à agitation, de 100 gr de 11 % -hydroxy-4-androstène-3,17-dione dans 1 litre de pyridine sèche, on ajoutait, à la température ambiante et dans une atmos- phère d' azote , 60 gr de N-bromoacétamide en une fois. Le mélange résultant était agité pendant 15 minutes et ensuite refroidi jus- qu'à 10 C. Dans la solution refroidie, on fait barboter du gaz anhydride sulfureux, jusqu'à ce que le mélange donne un test négatif avec le papier iodoamidonné acidifié. Le mélange était dilué avec lE litres d'eau et refroidi jusqu'à environ 0 C pendant 3 heures.
Il se précipitait ainsi de 4,9(11)-androstadiène-3,17- dione (Heyl and Herr, J.Am.Chem.Soc., 77, 488,1955), qui, après filtration, lavage à l'eau et séchage, posait 8 gr et fondait à
<Desc/Clms Page number 6>
à 197-203 C.
A une solution chaude de 56,8 gr de 4,9(11)-androsta- diène-3,17-dione dans 800 ml de méthanol, on ajoutait 25 m1 de pyrrolidine, et un produit commençait alors à précipiter presque immédiatement. La solution était admise à refroidir à la tempéra- ture ambiante et était ensuite réfrigérée à 0 C pendant 3 heures.
Le précipité cristallin était filtré, lavé avec du méthanol et ensuite séché pour donner 59 gr de la 3-énamine de 4,9(11)-andro - stadiène-3,17-dione (II) (3-pyrrolidyl-3,5,9(11)-androstatrién-17- one) (Heyl and Herr, loc. cit.) fondant avec décomposition au-des- sus de 165 C.
A une solution, soumise à agitation, de 700 ml d'une solution 4 molaire de bromure de méthyl magnésium dans de l'éther diéthylique, on ajoutait, goutte à goutte et dans une atmosphère d'azote, une solution de 59 gr de la 3-énamine de 4,9(Il)-andro - stadiène-3,17-dione (II) dans un lire de tétrahydrofurane stricte- ment anhydre sur une période de 15 minutes. Lorsque l'addition était terminée, le mélange était chauffé et le solvant en était distillé jusqu'à ce que la température de distillation atteigne 60 C. Tout en étant protégé de l'humidité et de l'oxygène atmos- phérique, le mélange était soumis à reflux pendant le heures.
La solution était ensuite.refroidie dans un bain d'eau glacée, et on ajoutait ensuite 430 ml d'eau avec précaution. Au mélange encore sous une atmosphère d'azote, on ajoutait alors 260 ml d'a- cide acétique glacial et ensuite 1 litre de méthanol, et le mélan- était ensuite chauffé jusqu'à ce que toute la 3-énamine préci- pitée de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (III) se soit dissou- te.
A la solution contenant la 3-énamine de 9(11)-déhydro- 17-méthyltestostérone (III), on ajoutait ensuite 700 ml d'hydrate de sodium aqueux à 10%, et le mélange était ensuite chauffé à sa température de reflux pendant 30 minutes pour hydrolyser le groupe
<Desc/Clms Page number 7>
EMI7.1
énamine,en régénérant ainsi le groupe A "-3-eto. Le mélange était ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante, acidifié avec de l'acide acétique et ensuite distillé à une pression ré- duite jusqu'à ce qu'un volume résiduaire d'environ 1,5 litre soit atteint. Après addition d'un mélange de 100 ml d'acide chlorhydri- que concentré et de 100 gr de glace, le résidu était extrait avec des portions de 800, 500, 400 et 400 ml de chlorure de méthylène.
Les extraits combinés étaient lavés successivement avec de l'eau, de l'hydrate de sodium dilué et de l'eau, et séchés. Le solvant était distillé de la solution séchée, et le résidu était dissous dans un mélange de 100 ml de chlorure de méthylène et de 250 ml de benzène, et soumis à chromatographie sur 700 gr d'alumine ac- tivée. La colonne était développée avec 500 ml de benzène, deux litres d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus 4% d'acétone , deux litres de Skellysolve B plus 7% d'acétone, deux litres de Skellysolve B plus 11% d'acétone, quatre litres de Skellysolve B plus 14% d'acétone et finalement deux litres de Skellysolve B plus
EMI7.2
17 d'acétone.
Les fractiored'éluat contenant de 11 à 1770 d'acé- tone étaient combinées et le solvant en était distillé pour donner un produit brut qui, lorsqu'il est cristallisé à partir d'acétone diluée, donnait 26,8 gr de 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV) fondant à 167-170 C..
En suivant exactement le processus de l'exemple 1, mais en substituant le bromure d'éthyl magnésium au bromure de méthyl magnésium, on produit ainsi la 9(ll)-déhydroxy-17-éthyltestostéro- ne.
EMI7.3
EX±1 J!L 2 s ( 17-riértydro-17-méthyltea3,ostérone ( TV Un demi-gramme de ll-céto-17 f- -méthyltestostérone (brevet U. C . :. . G''lt5 . 33 ) était dissous dans 3 ml de mét;hanol abso- lu et mélangé avec un demi-litre de pyrrolidine à une température
<Desc/Clms Page number 8>
d'environ 50 C. Le mélange était laissé à refroidir jusqu'à la température ambiante et, après environ une demi-heure, la 3-énà- mine de ll-céto-17-méthyltestostérone [3-(N-pyrrolidyl)-17 [alpha] - méthyl-17ss-hydroxy-3,5-androstadien@-11-one], qui se précipi- tait, était enlevéepar filtration et séchée sous le vide. Le ren- dement de produit 3-énamine de haute pureté était de 0,452 gr, fondant à 1ÔO -195 C avec décomposition.
Une solution de 1,79 gr de la 3-énamine de 11-céto- 17[alpha]-méthyltestostérone dans un mélange de 25 ml de benzène sans thiophène et de 25 ml d'éther anhydre était ajoutée goutte à gout- te avec agitation mécanique à un mélange d'un demi-gramme d'hy- drure de lithium et d'aluminium et de 85 ml d'éther sec. L'addi- tion demandait environ 5 minutes et l'agitation était poursuivie pendant 15 minutes de plus. Ensuite, avec agitation, on ajoutait avec précaution,goutte à goutte)10 ml d'acétate d'éthyle et ensuite 10 ml d'eau. Le mélange résultant était concentré sous le vide jusqu'à une boue épaisse. 100 ml de méthanol étaient ensuite ajoutés et le mélange était agité pendant 10 minutes à une tempé- rature d'environ 50 C.
Ensuite, 18 ml d'hydrate de sodium aqueux à 5% étaient ajoutés, et l'agitation était poursuivie à la même température pendant 10 autres minutes. Après addition de 5 ml d' acide acétique, le mélange était concentré sous le vide. Un mélan- ge de 50 ml d'eau et deb ml d'acide chlorhydrique concentré était ajouté, et le produit solide était récupéré par filtration, lavé à. l'eau, et séché à l'air. Le rendement de 11 ss-hydroxy-17[alpha]- méthyltestostérone (I) était de 1,29 gr ; point de fusion de 207 C.
Une recristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthy- lène et d'hydrocarbures à hexane 3kellysolve B donnait 0,977 gr de 11 ss-hydroxy-17 [alpha]-méthyltestostérone; point de fusion de @09-211 C et un[-/]23 de plus 128 dans du chloroforme. ilyse : Calcula pour C20H36O3 :C : 75,44; H:9,49
Trouvé : C : 75,14; H:9,85.
<Desc/Clms Page number 9>
A une solution agitée d'un gramme de 11 -hydroxy- 17-méthyltestostérone (I) dans 10 ml de pyridine sèche, on ajou- tait par portion, à 25 C et dans une atmosphère d'azote, 0,5 gr de N-bromoacétamide. L'agitation était poursuivie pendant 15 minu- tes, le mélange était ensuite refroidi jusqu'à 10 C et on faisait barboter de l'anhydride sulfureux dans la solution froide jus- qu'à obtention d'un test négatif avec le papier iodoamidonné aci- difié. On ajoutait ensuite au mélange 10 ml d'eau et ensuite un mélange de 15 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 25 gr de glace.
Le solide précipité était séparé, lavé à l'eau, séché et ensuite cristallisé d'abord à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de Skellysolve B (hydrocarbures à hexane) et ensuite à partir d'acétone diluée pour donner de la 9(ll)-déhydro-17- méthyltestostérone fondant à 170 -172 C.
EXEMPLE 3
9(11)-déhydro-17-méthyltestostérone (IV)
Une solution chaude d'un gramme de 11a-hydroxy-17- méthyltestostérone (I ; brevet U.S.A. 2.600.586) dans deux ml de pyridine sèche était mélangée avec 1 gr de chlorure de para-tolu@- nesulfonyle. Le mélange était maintenu à la température ambiante pendant 18 heures et ensuite versé dans 25 ml d'eau.
Le mélange était agité jusqu'à ce que l'huile précipitée se solidifie. Le solide était filtré, lavé à l'eau et séché pour donner 1,41 gr de 11 OC -(p-toluènesulfonyloxy)-17[alpha]-méthyl-17ss -hydroxy-4-androstén - 3-one, qui fondait à 144-148 C avec décomposition et, après @ cristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'hydrocarbures à hexane, fondait à 141-144 C avec décomposition et avait un [[alpha]]D de plus 41 dans du chloroforme, en ayant l'ana- lyse ci-après.
Calculé pour C27H36O5S : C : 6$,61.; H : 7,68; S : 6, 78 .
Trouvé C : 68,86; H :7,86; S : 6,89.
<Desc/Clms Page number 10>
'Un mélange d'un gramme de la 11[alpha] - (p-toluènesulfo-
EMI10.1
nyloxy)-17ct -méthyl-17/$ -hydroxy-4-androstén-3-one ainsi-pro.* duite, de 0,2 gr de formiate de sodium, de 0,57 ml d'eau et de 14 ml d'éthanol absolu était chauffé à sa température de reflux pendant 19 heures. La solution était refroidie et ensuite versée sur 50 gr d'un mélange de glace et d'eau avec agitation. Le pré- cipité résultant était filtré et séché pour donner 0,59gr de
EMI10.2
9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone - qui fondait à 156 -160 C et, aprècristallisation à partir d'un mélange de chlorure de méthy- lène et d'hydrocarbures à hexane, fondait à 167 -170 C et avait un [[alpha]]D de plus 57 dans du chloroforme, en ayant l'analyse ciaprès.
EMI10.3
Calculé pour CGH$0 : C: 79)9,i H : 9,39
Trouvé G: 79,59; H : 9,08 EXEMPLE 4
EMI10.4
17-acétate de 9(11)-déhvdro-17-méthvltestostérone (IV) Une solution de 9(ll)¯déhydro-17-méthyltestostérone dans de la pyridine sèche était traitée avec de l'anhydride acéti- que, le rapport molaire du stéroïde à l'anhydride acét-ique était d'environ 1 à 3, et le mélange résultant était chauffé sous re- flux pendant 6 heures. Le mélange était ensuite refroidi, dilué avec de l'eau pendant agitation, et le précipité, solide obtenu était enlevé par filtration. Le solide était lavé avec une solu- tion d'acide chlorhydrique aqueuse à 2% et avec de l'eau, et ensuite séché sous le vide.
Une recristallisation ou séparation
EMI10.5
chromatduraphique donne du 17-acétate de a(11)-déhydro-17-méthyl- testostérone purifié. De même, la 9(11)-déhydro-17-méthyltestosté- rone est convertie en d'autres 17-acylates de 9(ll)-déhydro-17-
EMI10.6
m8thyltë::.tstérone par estérification du groupe 17-hydroxy, par exemple, par réaction avec l'anhydride d'acide, le chlorure au bromure d'acide appropriera, avec l'ester approprié par échange d'ester, avec l'acide approprié en présence d'un catalyseur d'esté-
<Desc/Clms Page number 11>
rification, etc.
Des exemples de 17-acylates de 9(ll)-déhydro-17-
EMI11.1
méthyltestostérones(IV, R g OH3e Re acyle) préparés sont ceux acyle dans lesquels le groupe acyle est le radical/de, par exemple, un acide aliphatique inférieur, notamment les acides formique, pro- pionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, tri-
EMI11.2
méthylaaétique, 2-méthylbtyiquej 3=éthylbutynique, hexanoïque, diéthylacétique, triéthylacétique, heptarzo5:
que, ocbanol'que, -' -- éthylisovalérique, ou autre acide carboxylique hydrocarboné con- tenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, par-exemple, les acides cyclopropylidèneacétique, cyclopentylformique, cyclo-
EMI11.3
pentylacétique j3 -cycl.opentylpropionique, cyclohexylformique, cyclohexylacétique"j3 -cyclohexylpropionique, un aryl ou al- karyl acide, par exemple, benzoïque, 2 -,3 'ou 4-méthylberiaoïque , 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- et 3,5- diméthylbenzoîque, éthylben- zoîque, ,IH,6-triméthylbenzogue, -naphtoïque, ,3-méthyl- rr:L - naphtolque, phénylacétique, phénylpropionique,etc.
Des 17-esters d'acide carboxylique de 9(ll)-déhydro- 17-éthyltestostérone sont préparés de la même manière à partir
EMI11.4
de 9(11)-déhydro-17-éthyltestQstéroneo EXEMPLE 5 9 OC -bromo-ll fi -hydroxy-17-méthy1testostérone (. V) A une solution d'un gramme de 9(ll)-déhydro-17-inéthyl- testostérone (IV) dans 50 ml d'acétone, on ajoutait,goutte à gout- te, avec agitation, à 15 C, un gramme de N-bromoacétamide dissous dans 25 ml d'eau. Une solution de 20 ml d'acide perchlorique 0,8N était ensuite lentement ajoutée ] la même température. Après 20 minutes, on ajoutait une quantité suffisante d'une solution aqueu- se saturée de sulfite de sodium pour enlever la couleur jaune de la solution.
Le mélange résultant était ensuite dilué avec 100 ml
EMI11.5
d'eau, en précipitant ainsi un gramme de 9oc.-bromo...ll f3 -hydroxy- 17-méthyltestostérone sous forme d'aiguilles fondant à 153 à 155 C De même, des 17-esters d'acide carboxylique de 9(11)-
<Desc/Clms Page number 12>
déhydro-17-méthyltestostérone (V, R = CH3, R' = -Ac), par exemple, un ester nommé dans le paragraphe suivant l'exemple 4, de' préfé- rence l'acétate, sont convertis en un 17-ester d'acide carboxyli-
EMI12.1
que de 9 OC -bromo-11 -hydroxy-11-méthyltestostérone.
La réaction de 9 [alpha] -bromo-11 ss -hydroxy-17-méthyl- testostérone ou d'un 17-ester de celle-ci, désigné ci-avant, avec de l'iodure de sodium dans de l'acétone, suivant les techniques connues en pratique, produit respectivement de la 9 -iodo- 11 ss -hydroxy-17-méthyltestostérone et des esters de celle-ci.
EMI12.2
La 9 -bromo-11 JJ -hydroxy-17-éthyltestostérone et les 17-esters d'acide carboxylique de celle-ci sont préparés si- multanément en utilisant respectivement de la 9(ll)-déhydro-17- éthyltestostérone et des 17-esters d'acide carboxylique de celle- ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 5.
EMI12.3
Dans la réaction de l'eJl.(i:,uple 5, le N-bromoacétamiC:3 produit de l'acide hypobromeux in situ. D'autres N-bromoamides et
EMI12.4
iT-bromoimides peuvent être utilisés ou bien on peut employer une solution d'acide hypobromeux per se.
EXEMPLE 6
9,11 ss -époxy-17-méthyltestostérone (VI)
EMI12.5
Une suspension d'un gramme de 9 -bromo-11 -hydroxy- 17-méthyltestostérone (V) dans 30 ml de méthanol était titrée avec un équivalent molaire d'hydrate de sodium aqueux 0,1N. Le mélange résultant était dilué avec 50 ml d'eau et ensuite refroidi jus- qu'a environ 0 C, en précipitant ainsi 0,6 gr de 9,11/ -époxy-
EMI12.6
11-,;t{:thyltestostérone, fondant à 170-.176 C, qui, après cristalli- sation à partir de méthanol.dilué, fondait à 165-172 C (avec subli- mation) et avait un Ce] D de moins 40 dans du chloroforme, en présentant l'analyse suivante.
EMI12.7
Calculé pour 20B280]: C : 75,92; H : g,92 Trouvé : C : 75,60; H : 8,96
<Desc/Clms Page number 13>
De la même manière que décrit à l'exemple 6, des 17- esters de 9[alpha]-bromo-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, par exemple les 17-acylates de 9 [alpha] -bromo-11 /? -hydroxy-17-méthyl- testostérone, dans leuels le radical acyle est celui d'un acid nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, sont convertis en 17- esters d'acide carboxylique de 9,11ss -époxy-17-méthyltestosté- rone.
La 9,11ss -époxy-17-méthyltestostérone et les 17-es- ters d'acide carboxylique de celle-ci sont également préparés en prévoyant respectivement de la 9 [alpha] -iodo-11/3 -hydroxy-17-méthyl- testostérone et les 17-esters d'acide carboxylique de celle-ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 6.
17La 9,11ss -époxy-17-éthyltestostérone et les/esters d'acide carboxylique decelle-ci sont de même, préparés en pré- voyant respectivement la 9 -bromo-11ss -hydroxy-17-éthyltes-
17- tostérone et les/esters' d'acide carboxylique de celle-ci, comme stéroïdes de départ dans la réaction décrite à l'exemple 6.
EXEMPLE 7 9 Ci, -fluoro-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone (VII) une solution de 0,5 gr de 9,11/3 -époxy-17-méthyl- testostérone (VI) dans 10 ml de chlorure de méthylène,on ajoutait
2 ml d'acide fluorhydrique aqueux à 48%. Le mélange était agité la température ambiante pendant 5 heures et ensuite versé avec 'précaution avec agitation dans un mélange de 6 gr de bicarbonate de sodium dans un mélange de glace et d'eau. Le stéroïde précipi- té était extrait avec du chlorure de méthylène; l'extrait était lavé à l'eau et ensuite séché.
Le solvant était distillé de la @lution séchée et le résidu cristallisait à partir de chlorure de méthylène pour donner 148 mgr de 9[alpha] -fluoro-11ss -hydroxy-17- méthyltestostérone fondant à 265 C avec décomposition, et ayant un [[alpha]]D de plus 110 dans du chloroforme, eu présentant l'analyse ci-après.
<Desc/Clms Page number 14>
EMI14.1
Calculé pour C 20 H29 03F : C : 71,40; H : 0,69;' F : 5,65 Trouvé C : 71,71; H : 8,66; F : 5,75 . Similairement, le 9 0(. -fluoro-11 [3 -hydroxy-17- éthyltestostérone est préparée en utilisant la 9,11ss -époxy-17- éthyltestostérone comme stéroïde de départ dans l'exemple 7.
EXEMPLE 8 ####### (VII)
EMI14.2
17-acétate de 9 a -fluoro-ll /3-hydroxy-17-méthyltestostérone
En suivant exactement le processus de l'exemple 7,mais en utilisant un équivalent molaire de 17-acétate de 9,11ss -époxy- 17-méthyltestostérone, comme stéroïde de départ, on produit ainsi
EMI14.3
le 17-acétate de 9 Ot-fluoro-11 /3-hydroxy-17-méthyltestostérone.
En suivant le processus décrit à l'exemple 8, mais en utilisant comme stéroïde de départ, un autre 17-ester d'acide
EMI14.4
carboxylique de 9,11 l -époxy-17-méthyltestostérone, par exemple, un 17-acylate de 9,11 -ëpoxy-17-méthyltestostérone, dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant
EMI14.5
l'exer.ple ire, on produit ainsi d'autres 17-esters de 9 # -fluoro- 11 j- -hydroxy-17-méthyltes stêrone, par exemple, les 17-acylates de 9 0(-fluoro-11 ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, dans lesquels le radical acyle est celui d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone, par exemple, un acide ali- phatique inférieur, tel que formique, propionique, butyrique, isobutyrique, valérique, isovalérique, triméthylacétique,
2-méthyl- butyrique, 3-éthylbutyrique, hexanoique, diéthylacétique, triéthyl-
EMI14.6
acf"Lique, heptanoique, oct,noïque, "4,-ébliylj.sovalérique, cyclo- propylidèneacétique, un acide cycloaliphatique, tel que cyclopen- tylforriique, cyclopentylacétique, /3 -cyclopentylpropionique, cyclohexylforulÍT{11C, cyclohe:y7¯acticlue, ,1. -cyclohex'-lpropionique, un aryl ou alkyl acico, tel que bt:rtzo5:clue, -,3- ou 4-méthylben- #zoïque, 2,3- , 2,4- , i:,5- , 2,6- , J,/.- et 3,5- dimthylben,;oîque, Cthyltnr.o1:'l'w, ',t.,h-trrncLtlrlbc:rl0i:yze, #'*# -naphtoïque , 3-méthyl- 0±- -nrJhto1'!lW, un aralkyl acida, Lei nue phcuyiacétique, phéuyl-
<Desc/Clms Page number 15>
propionique, etc.
Similairement, les 17-acylates de 9 [alpha]-fluoro-11ss- hydroxy-17-éthyltestostérone sont préparés en utilisant un 17- acylate de 9,11 ss-époxy-17-éthyltestostérone, par exemple, dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 8, comme steroïde de départ dans la réaction de l'exemple 8.
EXEMPLE 9
9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone
En suivant exactement le processus de l'exemple 7,mais en substituant de l'acide chlorhydrique anhydre à l'acide fluor- hydrique, ori produit le 9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-méhyltes- tostérone.
De même, des 17-esters d'acide carboxylique, par exemple, les 17-acylates de 9[alpha]-chloro-11ss -hydroxy-17 méthyl- testostérone; dans lesquels le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, sont produits en utili- sant un 17-aûylate de 9,11 ss -époxy-17-méthyltestostérone , dans lequel le radical acyle est celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4, comme stéroïde de départ dans la réaction décrite à l'exemple 9.
En suivant le processus de 1 exemple¯9, mais en uti- lisant,comme stéroïde de départ, de la 9,11ss -époxy-17-éthyltes- tostérone ou un 17-acylate de celle-ci, dans lequel le radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au paragraphe sui- vant l'exemple 4, on produit ainsi respectivement la 9 [alpha]-chloro- 11ss -hydroxy-17-éthyltestostérone ou un 17-acylate de 9 et - chloro-11ss -hydroxy-17-éthyltestostérone.
Les 17-acylates de 9[alpha]-chloro- et de 9 [alpha] -fluoro- 11ss -hydroxy-17-alkyltestostérone, nommés ci-avant,sont également préparés par estérification des composés 17-hydroxy libres corres- pondants de la manière décrite à l'exemple 4.
<Desc/Clms Page number 16>
EXEMPLE 10
EMI16.1
9 IX -fluoro-ll-céto-17-méthyltestostérone (VIII)
A une solution de 0,457 gr de 9[alpha] -fluoro-11 ss - hydroxy-17-méthyltestostérone (VII) dans 20 ml d'acide acétique
EMI16.2
glacial, on ajoutait une solution de 0,25 gr d' 'anhydride chromi- que et d'un ml d'eau dans 20 ml d'acide acétique. Le mélange était maintenu à la température ambiante pendant 4 heures et demie et était ensuite mélangé avec 5 ml de méthanol. Le solvant/enlevé par dis- tillation à une pression réduite et le résida presque sec était mélangé avec 20 ml d'eau.
Le précipité était filtré, lavé à l'eau
EMI16.3
ét ensuite séché pour donner .0,362 gr de 9 %-fluoro-114céto- 17-méthyltestostérone fondant à 208-212 0 et, après cristallation à partir de méthanol dilué et-'ensuite à partir d'un mélange d'acé- tone et d'hydrocarbures à hexane, fondant à 213-220 C, et ayant
EMI16.4
un [C( J D de plus 11H1N dans du chloroforme, en présentant l'ana- lyse ci-après.
Calculé pour 20H270JF : 0: s 71,83; H ô>14; F : 5,68
Trouvé : C : 72,13; H : 8,30; F : 5,83
En suivant le processus décrit à l'exemple 10, mais en utilisant comme stéroïde de départ un 17-acylate de 9[alpha] -fluoro- 11ss -hydroxy-17-méthyltestostérone, nommé au paragraphe suivant
EMI16.5
l'exemple 1-, on produit ainsi des esters de 9 c.( -fluoro-11-céto- 17-méthyltestostérone, par exemple des 17-acylates de 9 .-fluoro- ll-céto-17-méthyltestosnérone, dans lesquels le radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au paragraphe suivant l'exemple 4.
EMI16.6
De m('rie, en utilisant de la 9-chloro-llij -hydroxy- 17-Mthylt(.stost(;rone comme stéroïde de départ dans la réaction décrite à l'exemple 10, on produit ainsi de la t C'6 -chloro-11- cÉto-17-n:CtiyltE,. t,ostérone .
1 En utiljaanc 9(t -iIL102"O-11 ; -hydroxy-17-éthyl- tf.tostérone ou des 1.-acylltc:;s de c'une-ci, dans lesquels le
<Desc/Clms Page number 17>
radical acyle est, par exemple, celui d'un acide nommé au para- graphe suivant l'exemple 8,,comme stéroïde de départ dans l'exempt 10, on produit ainsi respectivement- de la 9[alpha] -fluoro-11-céto-
EMI17.1
17-éthyltestostérone et des 17 acylates de 9a - î luoro-11-céto- 17-éthyltestostérone. Le .90(. -chloro-ll-céto-17-éthyltestostérone et les 17-acylates de celle-ci sont de même préparés en partant
EMI17.2
des composés 9 lX. -chloro-ll 1 -hydroxy correspondants.
3-céto-9& -fluoro-17 '. - méthYl-1,i,.-androstadiène-11 .17' -diol
8 ml (0,068 mole) d'oxalate d'éthyle et 10,6 ml (0,023 mole) d'une solution méthanolique 2,2 Normale de méthylate de sodium sont ajoutés à une solution de 6,3 gr (0,021 mole) de
EMI17.3
9(H)-déhydro-17-méthyltestostérone dans 100 ml d'alcool butyli- que tertiaire anhydre à environ 50 C. Le mélange est maintenu à la température ambiante pendant 3 heures, durant lesquelles l'é- nolate de sodium de 2-éthoxyoxalyl-9(ll)-déhydro-17-méthyltestos- térone précipite. Le mélange est neutralisé avec de l'acide acé- tique glacial.
A la solution ainsi obtenue de la 2-éthoxyoxalyl- 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone, on ajoute 140 ml de méthanol, le mélange est refroidi jusqu'à 0 C dans un bain de glace et une solution de 3, 7 gr (0,023 mole) de brome dans 74 ml de méthanol est ensuite ajoutée;goutte.à goutte,sur une période d'environ 15 minutes,poux produire la 2-bromo-9(ll)-déhydro-17-méthyltes- tostérone. Au nélange résultant, on ajoute ensuite environ 25 mgr de phénol et 33 ml (0,05 mole) d'une solution méthanolique 1,5 Normale de méthylate de sodium, après quoi le mélange est chauffé pendant 5 munîtes au bain-marie bouillant/avec ensuite l'addition de la solution refroidie à de l'eau.
Un précipité de 2-bromo-9(ll)-
EMI17.4
déhydro-17-méthyltestostérone se forme, qui est ensuite lavé à l'eau énergiquement et séché dans un dessiccateur à vide.
EMI17.5
Un mélange de 758 mgr (0,2 millimole) de -bromo-9(11) débydro-17-méthyltest7ostéi,one et de 1,2 ml de Y -collidine est
<Desc/Clms Page number 18>
chauffé à la température de reflux du mélange pendant 30 minutes et ensuite refroidi jusqu'à la température ambiante. Le mélange refroidi est dilué avec de l'éther et le bromhydrate de collidine qui précipite est filtré de la solution. Le filtrat est lavé avec de l'acide sulfurique dilué puis avec de l'èau, et ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre. La solution séchée est libérée du solvant et le résidu huileux e,st soumis à chromatographie sur 4 grammes d'alumine. La colonne est développée avec du Skellysolve B, hydrocarbures à hexane , contenant des quantités croissantes d'acétone.
Du 3-céto-17 [alpha] -méthyl-l,4,9(ll)-androstatrién -17ss - ol est ainsi isolé des autres produits de réaction.
En suivant les processus des exemples 5 à 7 exactement,
EMI18.1
mais en utilisant du 3-céto-17G -méthyl-l,tH,9(11)-andrQStatrién- 17 p -ol comme stéroïde de départ, on produit ainsi de la 1-déhy- dro-9 x -fluoro-11 ft -hydroxy-17-méthyltestostérone qui est convertie en 17-esters d'acide carboxylique hydrocarboné de celle- ci, suivant le processus de l'exemple 6 et le paragraphe suivant.
EMI18.2
Le 1-dérydro-9 -chloro-11 -hydroxy-17-méthyltestostérone est s4-inilairenient préparé suivant le processus de l'exemple 9, en em- ployant du 3-céto-17 X -méthyl-9,11/3 ¯épox5r-l>4-androstadié'n - 17- 17ss -ol dans la réaction décrite à l'exemple 9. Son/acétate est préparé en utilisant de l'alcool libre comme steroïde de départ de l'exemple 8. D'autres 17-esters d'acide carboxylique hydrocarboné sont préparés de la manière décrite au paragraphe suivant l'exem-
EMI18.3
ple 8. La l-hydro-9 -fluoro-ll-céto-17-méthyltestos-cérone et ses esters sont préparés en utilisant respectivement du 1-déhydro- 9'. -fluoro-11 -hydroxy-17-mcthyltestostérone et ses 1%-esters rkns la réaction décrite rI bzz ample 10. tcn;Ii, i r; lc; l'c h S ' 1.
Les 9ct -halo-11/3 -hyuroxy-17-alkylttsi,ustérones reFrfserrt.a-¯. par la formule Huivantu :
<Desc/Clms Page number 19>
EMI19.1
dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone.inclusivement, et dans laquelle R est un.groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomi- que de 19 à 127 inclusivement.
2. Les 9 et -halo-11 /3 -hydroxy-17-méthyltestostérones représentées par la formule suivante :
EMI19.2
dans laquelle X est un halogène ayant un.poids atomique de 19 à 36 inclusivement.
EMI19.3
3. La 9 c( -fluoro-11 p -hydroxy-17-méthyltestostérone. lue. Les 17-acylates de 9 0(, -halo-11 -hydroxy-17- méthyltestostérone, représentés par la formule suivante :
EMI19.4
dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivement, et Ac est le radical acyle d'un acide carboxyli- que hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusive- ment.
<Desc/Clms Page number 20>
EMI20.1
5. Le 17-acylate de 9 0(-fluoro-11 -hydroxy-17- méthyltestostérone.
6. Les 9 0(,- halo-11-céto-17-alkyltestotérones représen-
EMI20.2
tées par la formule suivante : 0-R' CH 3 dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, dans laquelle R est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomi- que de 19 à 127 inclusivement.
EMI20.3
7. Les 9 OG-halo-11-cëto-l'-méthyltestostérones repré- sentées Far la formule suivante :
EMI20.4
dans laque! @ e X est un halogène ayant un poids atomique de 19 à 36 inclusivenent.
EMI20.5
8. Le 9 d-fluoro-11-cdto-17-méthyltestostérone. 9. Les 9( 11) -déhyrIro-17-alkyltestostérones représen- tées par la formule suivante :
EMI20.6
<Desc/Clms Page number 21>
dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, et dans laquelle R' est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone, et les 3-pyrrolidyl énamines de ces produits.
10. La 9(ll)-déhydro-17-méthyltestostérone.
EMI21.1
11. Les 9,11 A -époxy-17-alkyltestostérofiePreprésen- téespar la formule suivante :
EMI21.2
dans laquelle R' est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène et le radical acyle d'un acide carboxylique hydrocarboné contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, et dans laquelle R' est un groupe d'alkyle inférieur contenant moins de trois atomes de carbone.
EMI21.3
12. La 9,11 /3-époxy-17-méthyltesto.stérone.
13. Un procédé de production d'un 6 l'-3-céto-9 c(- halo-Il (3 -hydroxy-17 /3 -oxy-17 OC- alkyl stéroïde, qui comprend la réaction d'un l..-3-céto-9l11 -époxy-17 -oxy-17 -alkyl stéroïde dans lequel le groupe 17 [alpha] -alkyl contient moins de 3 atomes de carbone et le groupe 17ss-oxy est choisi dans le grou- pe comprenant le radical hydroxy et le radical acyloxy dans lequel le radical acyle est celui d'un acide carboxylique organique con- tenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, avec un acide halogénhydrique dans l'halogène a un poids atomique de 19 à 36
EMI21.4
inclusivement, pour produire un 'A ''-céto-9 .-halo-11 -hydroxy- 17 ss -oxy-17 [alpha] -alkyl stéroïde.
14. Le procédé de la revendication 13, dans lequelle
<Desc/Clms Page number 22>
EMI22.1
groupe 17 OC -all:y18 est du méthyle, le groupe 17 fi -oxy est hydroxy, et l'c.cioe halu,,axiydr:ique est de l'acide fluorhydrique.
15. Un procédé de production d'un 3-céto-9CG -halo- 11 p -hydroxy-17 /3 -oxy-17oC -alkyl stéroïde, qui comprend les phases de (1) mise en réaction d'acide hypobromeux avec un Q lH'(11)-3-céto-l7 -oxy-17p(, -alkyl stéroïde dans lequel le groupe 17.'/. -alkyl contient moins de trois atomes de carbone, et le groupe 17/3 -oxy' est choisi dans le groupe comprenant le radical hydroxy et le radical acyloxy dans lequel le radical acyle est celui d'un acide carboxylique organique contenant de 1 à 12 atomes de carbone inclusivement, pour produire le 9[alpha] -bromo- 11ss -hydroxy stéroïde correspondant ;
(2) mise en réaction du
EMI22.2
A -3-céto-y OC -bromo-11A -hydroxy-17/3 -Oxy-170( -alkyl stéroï- de ainsi produit, avec une basé, pour produire le 9,H/3 -époxy stéroïde correspondant ; et (3) mise en réaction d'un acide halo- genhydrique dont l'halogène a un poids atomique de 19 à 36 in-
EMI22.3
clusivement, avec le/1 '-3-céto-9,11 -époxy-17 -oxy.-17p(, - alkyl stéroïde'ainsi produit, pour produire un 1-3-céto-9oG - halo-11 /j -hydroxy-17A -oxy-17c( -alkyl stéroïde.
16. Le procédé de la revendication 15, dans lequel le groupe 17[alpha] -alkyle est du méthyle et le groupe 17ss -oxy est hydroxy.
17. Le procédé suivant la revendication 15, dans lequel l'acide halogénhydrique est de l'acide fluorhydrique.
EMI22.4
lys', Un procédé de production de 90G -fluoro-lii3 -, 17/j -dihydroxy-17 -méthyl-4-androsten-3-one, qui comprend les phases de (1) mise en réaction de 17/3 -hydroxy-170(, -méthyl- 4,9(ll)-androstadien-3-one avec de l'acide hypobromeux aqueux pouf produire de la 9oG -bromo-llj3 -,17 -déhydroxy-17 c<. -méthyl- 4-androstcn-3-one ; (2) mise en réaction du 9[alpha] -bromo-11 -hydroxy stéroïde ainsi produit, avec un hydrate de métal alcalin, pour
EMI22.5
produire de la 9,1.1 fb -époxy-17/ -hydroxy-17 c( -méthyl-4-andros-
<Desc/Clms Page number 23>
EMI23.1
tn-3.-one;
et (3) mise en réaction du 9, Il j3 -époxy stéroïde
EMI23.2
ainsi produit avec de l'acide fluorhydrique pour produire de la
EMI23.3
9G', -fluoro-11 f -,17 -dihydroxy-17o/, -méthyl--l.-androstn-3- one,
EMI23.4
one.
19. Produits et procédés, tels que décrits ci-avant.
<Desc / Clms Page number 1>
The present invention relates to novel 17-alkyl-17-hydroxy steroids and to their esters.
An object of the present invention is to provide new 9 [alpha] -halo-11ss -hydroxy-17-alkyltestosterones and 9 [alpha] -halo-11-keto-17-alkyltestosterones, the 17-esters thereof, and intermediaries in their production. Another object is to provide methods of producing these compounds.
Still other objects will be apparent to those skilled in the art to which the present invention relates.
According to the present invention, the new 9 [alpha] -
<Desc / Clms Page number 2>
halo-11/3 -hydroxy-17-alkyltestosterones and 9 [alpha] -halo-11-keto-17-alkyltestosterones, and their esters, can be prepared starting from 9 (11) -dehydro-17-alkyltestosterone via the Known 3-pyrrolidyl enamine of 4.9 (11) -androstadiene-3,17-dione (II) (Heyl and Herr, J.Am.
Chem.Soc., 71, 489, 1955), starting with 11 -hydroxy-17-methyl-testosterone or esters thereof (I) or starting with 11 [alpha] -hydroxy-17-methyltestosterone or esters thereof (U.S. Patent No. 2,660,586) (I), as shown by the following formulas:
EMI2.1
<Desc / Clms Page number 3>
formulas in which: R is a lower alkyl group containing less than three carbon atoms, for example, methyl or ethyl;
R 'is hydrogen or the acyl radical of a
EMI3.1
hydrocarbon carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms inclusive; is halogen having an atomic weight of 79 to 127 inclusive, for example, bromine or iodine; X 'is halogen having an atomic weight of 19 to 36 inclusive, for example, fluorine or chlorine; andX "is a halogen having an atomic weight of 19 to 127 inclusive, for example, fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Following washing of reactions described below
EMI3.2
for the conversion of 11 (X. -hydroxy-17-methyltestosterone (I) to 9 and. -fluoro-ll (3 -hydroxy-17-methyltestosterone and its esters (VII), but providing for 10-normethyl.-11 <X.-hydroxy-17-methyl-testosterone (BreveU.SA 2.66o-586) as the starting steroid, thus producing 9 C (.. -fluoro-10-normethyl-11/3 -hydroxy-17-methyltestosterone and its esters These compounds are also potent oral anabolic agents with androgenic activity.
The reaction of 9 (ll) -dehydro-17-methyltestosterone
EMI3.3
Rliethyl with a molar excess of oxalate and a molar equivalent of sodium methylate in tertiary butyl alcohol produces the sodium enolate of its 2-ethoxyoxalyl derivative. After neutralizing the solution with acetic acid and bromination with one molar equivalent of bromine at about -10 C, 2-bromo-21-
EMI3.4
ethpxyoxalyl-9 (ll) -dehydro-17¯methyltestosterone is produced.
After removal of the 2-ethoxyoxalyl group with sodium methoxide in methanol, 2-bromo-9 (1l) -dehydro-17-methyltestosterone is dehydrohalogenated (removal of hydracid) with reflux of collidine to 3-keto. 17 '-methyl-.l, lE, 9 (11) -androstatrin.l' ... ol. By using this compound as a starting steroid in
<Desc / Clms Page number 4>
reactions for the conversion of 9 (II) -dehydro-17-methyltestost-
EMI4.1
rone in 9 p (fluoro-11/3-hydroxy-17¯methyltestosterone and. in its 17-esters, we thus produce 3-keto-9 p (, - fluoro-17 t -methyl-1,4-androstadiene- ll /, 17 fl-axol and its 17-esters, for example, a hydrocarbon carboxylic acid ester containing 1 to 12 carbon atoms inclusive, for example of an acid given in the paragraph following the example 4.
These compounds also possess remarkable androgenic activity and oral anabolic activity.
The new 9 C-halo-11/3-hydroxy-17-alkyltestosté
EMI4.2
rone and its 17-esters (VII) and 9 Ct-halo-11-keto-17-alkyltes-tosterone and its 17-esters (VIII) have remarkable androgenic activity and very good oral anabolic activity. Through
EMI4.3
exer.iple, 9 '-fluoro-11 /.)-hydroxy-17-methyltestosterone' possesses buccal anabolic activity which is about 18 to 19 times and buccal androgenic activity about 10 times that. 17-methyltestosterone. In addition, it is much less toxic and surprisingly does not show the unwanted side effect of salt retention, which one might expect.
EMI4.4
of a 9 Ct-fluoro compound.
9 <3 (> fluoro-ll-keto-17-methyltesto '- sterone possesses oral androgenic activity which is more than twice that of 17-methyltestosterone and its oral anabolic activity is more than 5 times that of 17- methyltesto.-
EMI4.5
st4-rone. Likewise, the corresponding CX-chloro analogs 9 possess high oral androgenic and anabolic activities, as do the 17-esters of both 9 3C.-fluoro and 9 C-shloro. 9 1X-bromo and 9 C (-iodo-11-keto-17-methyltes-tosterone and their 17-esters also possess anabolic and androgenic activity.
The new androgens and ababolic agents of the present invention. especially VII and VIII, are of interest as testicular replacement therapy in barrows
<Desc / Clms Page number 5>
al prepubertal and postpuberal, in pituitary dwarfism, in Simmond's disease, in dysmenorrhea and for the suppression of lactation. Their anabolic activity is of interest in increasing weight, muscle resistance and in increasing the feeling of well-being and the positive nitrogen balance in pituitary deficiencies. By dose adjustment, a favorable anabolic reaction can be obtained without a significant androgenic reaction, if desired.
The novel androgenic and anabolic agents of the present invention are normally administered orally, - for example, in the form of lozenges, capsules or fluid preparations having a good taste, in which additionally can be an estrogen, for example. , incorporated, if desired, estrone, eg, oetradiol, estradiol, 21ss -cyclopentylpropionate, for combined androgen-estrogen therapy.
The following examples illustrate the products and methods of the present invention, but should not be construed as limiting.
EXAMPLE 1 9 (II) -dehydro-17-methyltestosterone (IV)
To a stirring solution of 100 g of 11% -hydroxy-4-androstene-3,17-dione in 1 liter of dry pyridine was added, at room temperature and in a nitrogen atmosphere, 60 gr of N-bromoacetamide at once. The resulting mixture was stirred for 15 minutes and then cooled to 10 ° C. In the cooled solution, sulfur dioxide gas was bubbled through, until the mixture gave a negative test with the acidified iodine starch paper. The mixture was diluted with 1 liter of water and cooled to about 0 C for 3 hours.
It thus precipitated 4.9 (11) -androstadiene-3,17- dione (Heyl and Herr, J.Am.Chem.Soc., 77, 488,1955), which, after filtration, washing with water and drying, weighed 8 gr and melted at
<Desc / Clms Page number 6>
to 197-203 C.
To a hot solution of 56.8 g of 4.9 (11) -androstadiene-3,17-dione in 800 ml of methanol was added 25 ml of pyrrolidine, and a product then began to precipitate almost immediately. The solution was allowed to cool to room temperature and then was refrigerated at 0 ° C for 3 hours.
The crystalline precipitate was filtered, washed with methanol and then dried to give 59 g of 4.9 (11) -andro-stadiene-3,17-dione (II) (3-pyrrolidyl-3,5 3-enamine). , 9 (11) -androstatrién-17- one) (Heyl and Herr, loc. Cit.) Melting with decomposition above 165 C.
To a solution, subjected to stirring, of 700 ml of a 4 molar solution of methyl magnesium bromide in diethyl ether, was added, dropwise and in a nitrogen atmosphere, a solution of 59 g of the 4.9 (II) -andro-stadiene-3,17-dione (II) 3-enamine in one liter of strictly anhydrous tetrahydrofuran over a period of 15 minutes. When the addition was complete, the mixture was heated and the solvent was distilled off until the distillation temperature reached 60 ° C. While being protected from humidity and atmospheric oxygen, the mixture was refluxed for hours.
The solution was then cooled in an ice-water bath, and then 430 ml of water was carefully added. To the mixture still under a nitrogen atmosphere, 260 ml of glacial acetic acid was then added and then 1 liter of methanol, and the mixture was then heated until all of the precipitated 3-enamine. 9 (II) -dehydro-17-methyltestosterone (III) has dissolved.
To the solution containing the 3-enamine of 9 (11) -dehydro-17-methyltestosterone (III) was then added 700 ml of 10% aqueous sodium hydrate, and the mixture was then heated to its reflux temperature for 30 minutes to hydrolyze the group
<Desc / Clms Page number 7>
EMI7.1
enamine, thereby regenerating the A "-3-eto group. The mixture was then cooled to room temperature, acidified with acetic acid and then distilled at reduced pressure until a volume. residue of about 1.5 liters was reached After addition of a mixture of 100 ml of concentrated hydrochloric acid and 100 g of ice, the residue was extracted with portions of 800, 500, 400 and 400 ml. methylene chloride.
The combined extracts were washed successively with water, dilute sodium hydrate and water, and dried. The solvent was distilled off from the dried solution, and the residue was dissolved in a mixture of 100 ml of methylene chloride and 250 ml of benzene, and subjected to chromatography on 700 g of activated alumina. The column was developed with 500 ml of benzene, two liters of Skellysolve B hexane hydrocarbons plus 4% acetone, two liters of Skellysolve B plus 7% acetone, two liters of Skellysolve B plus 11% acetone, four liters of Skellysolve B plus 14% acetone and finally two liters of Skellysolve B plus
EMI7.2
17 acetone.
The fractional eluate containing 11-1770 acetone were combined and the solvent was distilled off to give a crude product which, when crystallized from dilute acetone, gave 26.8 g of 9 (11 ) -dehydro-17-methyltestosterone (IV) melting at 167-170 C ..
By following exactly the procedure of Example 1, but substituting ethyl magnesium bromide for methyl magnesium bromide, 9 (II) -dehydroxy-17-ethyltestosterone is thus produced.
EMI7.3
EX ± 1 J! L 2 s (17-riértydro-17-methyltea3, osterone (TV Half a gram of 11-keto-17 f- -methyltestosterone (U. C. Patent:.. G''lt5. 33) was dissolved in 3 ml of absolute methanol and mixed with half a liter of pyrrolidine at a temperature
<Desc / Clms Page number 8>
about 50 ° C. The mixture was allowed to cool to room temperature and after about half an hour the 11-keto-17-methyltestosterone 3-enamine [3- (N-pyrrolidyl) - The precipitated 17 [alpha] - methyl-17ss-hydroxy-3,5-androstadien @ -11-one] was removed by filtration and dried in vacuo. The yield of high purity 3-enamine was 0.452 g, melting at 10O -195 C with decomposition.
A solution of 1.79 g of 11-keto-17 [alpha] -methyltestosterone 3-enamine in a mixture of 25 ml of thiophene-free benzene and 25 ml of anhydrous ether was added dropwise with stirring. mechanical to a mixture of half a gram of lithium aluminum hydride and 85 ml of dry ether. The addition took about 5 minutes and stirring was continued for an additional 15 minutes. Then, with stirring, 10 ml of ethyl acetate and then 10 ml of water were added carefully dropwise. The resulting mixture was concentrated in vacuo to a thick slurry. 100 ml of methanol was then added and the mixture was stirred for 10 minutes at a temperature of about 50 ° C.
Then, 18 ml of 5% aqueous sodium hydrate was added, and stirring was continued at the same temperature for another 10 minutes. After addition of 5 ml of acetic acid, the mixture was concentrated in vacuo. A mixture of 50 ml of water and 1 ml of concentrated hydrochloric acid was added, and the solid product was collected by filtration, washed with. water, and air dried. The yield of 11 ss-hydroxy-17 [alpha] - methyltestosterone (I) was 1.29 g; mp 207 C.
Recrystallization from a mixture of methylene chloride and 3kellysolve B hexane hydrocarbons gave 0.977 g of 11 ss-hydroxy-17 [alpha] -methyltestosterone; mp 09-211 C and a [- /] 23 over 128 in chloroform. ilysis: Calculated for C20H36O3: C: 75.44; H: 9.49
Found: C, 75.14; H: 9.85.
<Desc / Clms Page number 9>
To a stirred solution of one gram of 11-hydroxy-17-methyltestosterone (I) in 10 ml of dry pyridine was added per portion, at 25 ° C. and in a nitrogen atmosphere, 0.5 g of N -bromoacetamide. Stirring was continued for 15 minutes, the mixture was then cooled to 10 ° C. and sulfur dioxide was bubbled through the cold solution until a negative test was obtained with the iodine starch paper. - dified. Then 10 ml of water were added to the mixture and then a mixture of 15 ml of concentrated hydrochloric acid and 25 g of ice.
The precipitated solid was separated, washed with water, dried and then crystallized first from a mixture of methylene chloride and Skellysolve B (hexane hydrocarbons) and then from dilute acetone to give 9 (ll) -dehydro-17- methyltestosterone melting at 170-172 C.
EXAMPLE 3
9 (11) -dehydro-17-methyltestosterone (IV)
A hot solution of one gram of 11α-hydroxy-17-methyltestosterone (I; U.S. Patent 2,600,586) in two ml of dry pyridine was mixed with 1 gram of para-tolu-nesulfonyl chloride. The mixture was kept at room temperature for 18 hours and then poured into 25 ml of water.
The mixture was stirred until the precipitated oil solidified. The solid was filtered off, washed with water and dried to give 1.41 g of 11 OC - (p-toluenesulfonyloxy) -17 [alpha] -methyl-17ss -hydroxy-4-androsten - 3-one, which melted at 144-148 C with decomposition and, after crystallization from a mixture of methylene chloride and hexane hydrocarbons, melted at 141-144 C with decomposition and had an [[alpha]] D of over 41 in chloroform, having the following analysis.
Calculated for C27H36O5S: C: $ 6, 61 .; H: 7.68; S: 6, 78.
Found C, 68.86; H: 7.86; S: 6.89.
<Desc / Clms Page number 10>
'A one gram mixture of 11 [alpha] - (p-toluenesulfo-
EMI10.1
nyloxy) -17ct -methyl-17 / $ -hydroxy-4-androsten-3-one thus-produced, 0.2 g of sodium formate, 0.57 ml of water and 14 ml of absolute ethanol was heated at its reflux temperature for 19 hours. The solution was cooled and then poured onto 50 g of a mixture of ice and water with stirring. The resulting precipitate was filtered and dried to give 0.59 g of
EMI10.2
9 (ll) -dehydro-17-methyltestosterone - which melted at 156-160 C and, after crystallization from a mixture of methylene chloride and hexane hydrocarbons, melted at 167-170 C and had a [ [alpha]] D further 57 in chloroform, having the following analysis.
EMI10.3
Calculated for CGH $ 0: C: 79) 9, i H: 9.39
Found G: 79.59; H: 9.08 EXAMPLE 4
EMI10.4
9 (11) -dehvdro-17-methvltestosterone 17-acetate (IV) A solution of 9 (ll) ¯dehydro-17-methyltestosterone in dry pyridine was treated with acetic anhydride, the molar ratio of Acetic anhydride steroid was about 1 to 3, and the resulting mixture was heated under reflux for 6 hours. The mixture was then cooled, diluted with water with stirring, and the resulting solid precipitate was removed by filtration. The solid was washed with 2% aqueous hydrochloric acid solution and with water, and then dried in vacuo.
Recrystallization or separation
EMI10.5
uraphic chromatography yields purified α (11) -dehydro-17-methyl-testosterone 17-acetate. Likewise, 9 (11) -dehydro-17-methyltestosterone is converted to other 9 (II) -dehydro-17- 17-acylates.
EMI10.6
M8ethyltë ::. tsterone by esterification of the 17-hydroxy group, for example, by reaction with acid anhydride, the acid bromide chloride will appropriate, with the appropriate ester by ester exchange, with the acid suitable in the presence of an ester catalyst.
<Desc / Clms Page number 11>
rification, etc.
Examples of 9 (II) -dehydro-17- 17-acylates
EMI11.1
methyltestosterones (IV, R g OH3e Re acyl) prepared are those acyl in which the acyl group is the / radical of, for example, a lower aliphatic acid, in particular formic, propionic, butyric, isobutyric, valeric, isovaleric acids, sorting-
EMI11.2
methylaaetic, 2-methylbtyiquej 3 = ethylbutynic, hexanoic, diethylacetic, triethylacetic, heptarzo5:
as, ocbanolque, - '- ethylisovaleric, or other hydrocarbon carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms inclusive, for example, cyclopropylideneacetic, cyclopentylformic, cyclo-
EMI11.3
pentylacetic j3 -cycl.opentylpropionic, cyclohexylformic, cyclohexylacetic "j3 -cyclohexylpropionic, an aryl or alkaryl acid, for example, benzoic, 2 -, 3 'or 4-methylberiaoic, 2,3-, 2,4-, 2, 5-, 2,6-, 3,4- and 3,5-dimethylbenzoic, ethylbenzoic,, 1H, 6-trimethylbenzogue, -naphthoic,, 3-methyl- rr: L - naphthol, phenylacetic, phenylpropionic, etc.
9 (II) -dehydro-17-ethyltestosterone 17-carboxylic acid esters are prepared in the same manner from
EMI11.4
of 9 (11) -dehydro-17-ethyltestQsteroneo EXAMPLE 5 9 OC -bromo-II fi -hydroxy-17-methyltestosterone (. V) To a solution of one gram of 9 (II) -dehydro-17-methyl-testosterone (IV) in 50 ml of acetone, one gram of N-bromoacetamide dissolved in 25 ml of water was added dropwise with stirring at 15 ° C. A solution of 20 ml of 0.8N perchloric acid was then slowly added at the same temperature. After 20 minutes, a sufficient amount of a saturated aqueous sodium sulfite solution was added to remove the yellow color from the solution.
The resulting mixture was then diluted with 100 ml.
EMI11.5
of water, thereby precipitating one gram of 9oc.-bromo ... ll f3 -hydroxy-17-methyltestosterone in the form of needles melting at 153 to 155 C. Similarly, 17-carboxylic acid esters of 9 ( 11) -
<Desc / Clms Page number 12>
dehydro-17-methyltestosterone (V, R = CH3, R '= -Ac), for example, an ester named in the paragraph following Example 4, preferably acetate, are converted to a 17-ester carboxylic acid
EMI12.1
than 9 OC -bromo-11 -hydroxy-11-methyltestosterone.
Reaction of 9 [alpha] -bromo-11 ss -hydroxy-17-methyl-testosterone or a 17-ester thereof, designated above, with sodium iodide in acetone, according to techniques known in the art, produces 9 -iodo-11 ss -hydroxy-17-methyltestosterone and esters thereof, respectively.
EMI12.2
9 -bromo-11 JJ -hydroxy-17-ethyltestosterone and the 17-carboxylic acid esters thereof are prepared simultaneously using 9 (II) -dehydro-17-ethyltestosterone and 17-, respectively. carboxylic acid esters thereof, as the starting steroids in the reaction described in Example 5.
EMI12.3
In the reaction of eJl. (I :, uple 5, N-bromoacetamiC: 3 produces hypobromous acid in situ. Other N-bromoamides and
EMI12.4
iT-bromoimides can be used or a solution of hypobromous acid per se can be employed.
EXAMPLE 6
9.11 ss -epoxy-17-methyltestosterone (VI)
EMI12.5
A suspension of one gram of 9 -bromo-11 -hydroxy-17-methyltestosterone (V) in 30 ml of methanol was titrated with a molar equivalent of 0.1N aqueous sodium hydrate. The resulting mixture was diluted with 50 ml of water and then cooled to about 0 C, thereby precipitating 0.6 g of 9.11 / -epoxy-.
EMI12.6
11 - ,; t {: thyltestosterone, melting at 170-176 C, which, after crystallization from dilute methanol, melted at 165-172 C (with sublimation) and had one Ce] D less 40 in chloroform, showing the following analysis.
EMI12.7
Calculated for 20B280]: C: 75.92; H: g, 92 Found: C, 75.60; H: 8.96
<Desc / Clms Page number 13>
In the same manner as described in Example 6, 17-esters of 9 [alpha] -bromo-11ss -hydroxy-17-methyltestosterone, for example the 17-acylates of 9 [alpha] -bromo-11 /? -hydroxy-17-methyl-testosterone, in leuels the acyl radical is that of an acid named in the paragraph following Example 4, are converted into 17-carboxylic acid esters of 9,11ss -epoxy-17-methyltestosté rone.
9,11ss -epoxy-17-methyltestosterone and the 17-carboxylic acid esters thereof are also prepared by providing 9 [alpha] -iodo-11/3 -hydroxy-17-methyl- respectively. testosterone and the 17-carboxylic acid esters thereof, as the starting steroids in the reaction described in Example 6.
17 9,11ss -epoxy-17-ethyltestosterone and the carboxylic acid esters thereof are likewise prepared by providing for 9 -bromo-11ss -hydroxy-17-ethyltes-
17-tosterone and the carboxylic acid esters thereof, as starting steroids in the reaction described in Example 6.
EXAMPLE 7 9 Ci, -fluoro-11ss -hydroxy-17-methyltestosterone (VII) a solution of 0.5 g of 9.11 / 3 -epoxy-17-methyl-testosterone (VI) in 10 ml of methylene chloride, we added
2 ml of 48% aqueous hydrofluoric acid. The mixture was stirred at room temperature for 5 hours and then poured carefully with stirring into a mixture of 6 g of sodium bicarbonate in a mixture of ice and water. The precipitated steroid was extracted with methylene chloride; the extract was washed with water and then dried.
The solvent was distilled off from the dried solution and the residue crystallized from methylene chloride to give 148 mgr of 9 [alpha] -fluoro-11ss -hydroxy-17-methyltestosterone, mp 265 C with decomposition, and having a [[ alpha]] D plus 110 in chloroform, exhibiting the following analysis.
<Desc / Clms Page number 14>
EMI14.1
Calculated for C 20 H29 03F: C: 71.40; H: 0.69; ' F: 5.65 Found C: 71.71; H: 8.66; F: 5.75. Similarly, 9 O (. -Fluoro-11 [3 -hydroxy-17-ethyltestosterone is prepared using 9,11ss -epoxy-17-ethyltestosterone as the starting steroid in Example 7.
EXAMPLE 8 ####### (VII)
EMI14.2
9α -fluoro-11/3-hydroxy-17-methyltestosterone 17-acetate
Following exactly the procedure of Example 7, but using one molar equivalent of 9,11ss -epoxy-17-methyltestosterone 17-acetate as the starting steroid, thus produced
EMI14.3
9 Ot-fluoro-11/3-hydroxy-17-methyltestosterone 17-acetate.
Following the procedure described in Example 8, but using as a starting steroid another 17-acid ester
EMI14.4
9,11 1 -epoxy-17-methyltestosterone carboxylic acid, for example a 9,11 -epoxy-17-methyltestosterone 17-acylate, in which the acyl radical is that of an acid named in the following paragraph
EMI14.5
In this way, other 17-esters of 9 # -fluoro-11j- -hydroxy-17-methylte sterone are produced, for example, the 17-acylates of 9 0 (-fluoro-11 ss - hydroxy-17-methyltestosterone, in which the acyl radical is that of a hydrocarbon carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms, for example, a lower aliphatic acid, such as formic, propionic, butyric, isobutyric, valeric, isovaleric, trimethylacetic,
2-methyl-butyric, 3-ethylbutyric, hexanoic, diethylacetic, triethyl-
EMI14.6
acf "Lique, heptanoic, oct, noique," 4, -ébliylj.sovalerique, cyclopropylideneacetic, a cycloaliphatic acid, such as cyclopentylforriic, cyclopentylacetic, / 3 -cyclopentylpropionic, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulÍT {11C, cyclohexylforulIt {11C, cyclohexyl 1. -cyclohex'-lpropionic, an aryl or alkyl acico, such as bt: rtzo5: clue, -, 3- or 4-methylben- # zoic, 2,3-, 2,4-, i:, 5-, 2, 6-, J, / .- and 3,5- dimthylben,; oîque, Cthyltnr.o1: 'l'w,', t., H-trrncLtlrlbc: rl0i: yze, # '* # -naphthoic, 3-methyl - 0 ± - -nrJhto1 '! LW, an aralkyl acida, Lei nu phcuyiacétique, phéuyl-
<Desc / Clms Page number 15>
propionic, etc.
Similarly, 9 [alpha] -fluoro-11ss-hydroxy-17-ethyltestosterone 17-acylates are prepared using 9,11 ss-epoxy-17-ethyltestosterone 17-acylate, for example, in which the acyl radical is that of an acid named in the paragraph following Example 8, as the starting steroid in the reaction of Example 8.
EXAMPLE 9
9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-methyltestosterone
Following exactly the procedure of Example 7, but substituting anhydrous hydrochloric acid for the hydrofluoric acid, ori produces 9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-mehyltes-tosterone.
Likewise, carboxylic acid 17-esters, for example, 9 [alpha] -chloro-11ss -hydroxy-17-methyl-testosterone 17-acylates; in which the acyl radical is that of an acid named in the paragraph following Example 4, are produced using a 9,11 ss -epoxy-17-methyltestosterone 17-aloxide, in which the acyl radical is that of an acid named in the paragraph following Example 4, as the starting steroid in the reaction described in Example 9.
Following the procedure of 1 exemplē9, but using, as the starting steroid, 9,11ss -epoxy-17-ethyltes-tosterone or a 17-acylate thereof, in which the acyl radical is , for example, that of an acid named in the paragraph following Example 4, thus respectively produced 9 [alpha] -chloro- 11ss -hydroxy-17-ethyltestosterone or a 17-acylate of 9 and - chloro- 11ss -hydroxy-17-ethyltestosterone.
The 9 [alpha] -chloro- and 9 [alpha] -fluoro- 11ss -hydroxy-17-alkyltestosterone 17-acylates, named above, are also prepared by esterification of the corresponding free 17-hydroxy compounds of manner described in Example 4.
<Desc / Clms Page number 16>
EXAMPLE 10
EMI16.1
9 IX -fluoro-ll-keto-17-methyltestosterone (VIII)
Has a solution of 0.457 gr of 9 [alpha] -fluoro-11 ss - hydroxy-17-methyltestosterone (VII) in 20 ml of acetic acid
EMI16.2
Glacial, a solution of 0.25 g of chromic anhydride and 1 ml of water in 20 ml of acetic acid was added. The mixture was kept at room temperature for 4.5 hours and then mixed with 5 ml of methanol. The solvent was removed by distillation at reduced pressure and the almost dry residue was mixed with 20 ml of water.
The precipitate was filtered off, washed with water.
EMI16.3
and then dried to give 0.362 g of 9% -fluoro-114 keto-17-methyltestosterone, melting at 208-212 0 and, after crystallation from dilute methanol and then from a mixture of acetone and of hexane hydrocarbons, melting at 213-220 C, and having
EMI16.4
a [C (J D additionally 11H1N in chloroform, showing the following analysis.
Calculated for 20H270JF: 0: s 71.83; H>> 14; F: 5.68
Found: C, 72.13; H: 8.30; F: 5.83
Following the procedure described in Example 10, but using as a starting steroid a 9 [alpha] -fluoro-11ss -hydroxy-17-methyltestosterone 17-acylate, named in the following paragraph
EMI16.5
Example 1- thus produced esters of 9c. (-fluoro-11-keto-17-methyltestosterone, for example 9.-fluoro-11-keto-17-methyltestosnerone 17-acylates, in which the acyl radical is, for example, that of an acid named in the paragraph following Example 4.
EMI16.6
Similarly, using 9-chloro-llij -hydroxy-17-Mthylt (.stost (; rone as the starting steroid in the reaction described in Example 10, t C'6 is thus produced. -chloro-11- cEto-17-n: CtiyltE ,. t, osterone.
1 In use 9 (t -iIL102 "O-11; -hydroxy-17-ethyl- tf.tosterone or 1.-acylltc:; s thereof, in which the
<Desc / Clms Page number 17>
acyl radical is, for example, that of an acid named in the paragraph following Example 8,, as the starting steroid in Example 10, thus respectively produced 9 [alpha] -fluoro-11- keto
EMI17.1
17-ethyltestosterone and 17-acylates of 9α-luoro-11-keto-17-ethyltestosterone. The .90 (. -Chloro-11-keto-17-ethyltestosterone and the 17-acylates thereof are likewise prepared starting from
EMI17.2
9 x compounds. -chloro-ll 1 -hydroxy corresponding.
3-keto-9 & -fluoro-17 '. - methYl-1, .- androstadiene-11 .17 '-diol
8 ml (0.068 mole) of ethyl oxalate and 10.6 ml (0.023 mole) of a 2.2 Normal methanolic solution of sodium methoxide are added to a solution of 6.3 gr (0.021 mole) of
EMI17.3
9 (H) -dehydro-17-methyltestosterone in 100 ml of anhydrous tertiary butyl alcohol at about 50 C. The mixture is kept at room temperature for 3 hours, during which the sodium 2- nolate ethoxyoxalyl-9 (II) -dehydro-17-methyltestosterone precipitates. The mixture is neutralized with glacial acetic acid.
140 ml of methanol are added to the solution thus obtained of 2-ethoxyoxalyl-9 (II) -dehydro-17-methyltestosterone, the mixture is cooled to 0 C in an ice bath and a solution of 3.7 gr (0.023 mol) of bromine in 74 ml of methanol is then added, dropwise over a period of about 15 minutes to produce 2-bromo-9 (II) -dehydro-17-methyltes-tosterone. To the resulting mixture, about 25 mg of phenol and 33 ml (0.05 mole) of a 1.5 Normal methanolic solution of sodium methoxide are then added, after which the mixture is heated for 5 munits in a boiling water bath. followed by the addition of the cooled solution to water.
A precipitate of 2-bromo-9 (ll) -
EMI17.4
Dehydro-17-methyltestosterone is formed, which is then washed thoroughly with water and dried in a vacuum desiccator.
EMI17.5
A mixture of 758 mgr (0.2 millimoles) of -bromo-9 (11) dehydro-17-methyltest7ostéi, one and of 1.2 ml of Y -collidin is
<Desc / Clms Page number 18>
heated to the reflux temperature of the mixture for 30 minutes and then cooled to room temperature. The cooled mixture is diluted with ether and the collidine hydrobromide which precipitates is filtered from the solution. The filtrate is washed with dilute sulfuric acid then with water, and then dried over anhydrous sodium sulfate. The dried solution is freed from the solvent and the oily residue is subjected to chromatography on 4 grams of alumina. The column is developed with Skellysolve B, a hexane hydrocarbon, containing increasing amounts of acetone.
3-Keto-17 [alpha] -methyl-1,4,9 (II) -androstatrién -17ss-ol is thus isolated from the other reaction products.
By following the processes of Examples 5 to 7 exactly,
EMI18.1
but using 3-keto-17G -methyl-1, tH, 9 (11) -andrQStatrién- 17 p -ol as the starting steroid, 1-dehy-dro-9 x -fluoro-11 ft is thus produced. -hydroxy-17-methyltestosterone which is converted to 17-hydrocarbon carboxylic acid esters thereof, following the procedure of Example 6 and the following paragraph.
EMI18.2
1-Derydro-9 -chloro-11 -hydroxy-17-methyltestosterone is s4-inilairenient prepared according to the procedure of Example 9, using 3-keto-17 X -methyl-9,11 / 3 ¯ epox5r-1> 4-androstadié'n - 17-17ss -ol in the reaction described in example 9. Its / acetate is prepared using free alcohol as the starting steroid of example 8. Others 17-hydrocarbon carboxylic acid esters are prepared as described in the paragraph following Example
EMI18.3
ple 8. 1-Hydro-9 -fluoro-11-keto-17-methyltestos-cerone and its esters are prepared using 1-dehydro-9 ', respectively. -fluoro-11 -hydroxy-17-mcthyltestosterone and its 1% -esters rkns the reaction described rI bzz ample 10. tcn; Ii, i r; lc; l'c h S '1.
The 9ct -halo-11/3 -hyuroxy-17-alkylttsi, usterones reFrfserrt.a-¯. by the Huivantu formula:
<Desc / Clms Page number 19>
EMI19.1
wherein R 'is selected from the group consisting of hydrogen and the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid containing 1 to 12 carbon atoms, inclusive, and wherein R is a lower alkyl group containing less than three carbon atoms, and wherein X is halogen having an atomic weight of 19 to 127 inclusive.
2. The 9 and -halo-11/3 -hydroxy-17-methyltestosterones represented by the following formula:
EMI19.2
wherein X is a halogen having an atomic weight of 19 to 36 inclusive.
EMI19.3
3. The 9 c (-fluoro-11 p -hydroxy-17-methyltestosterone. Read. The 17-acylates of 9 0 (, -halo-11 -hydroxy-17-methyltestosterone, represented by the following formula:
EMI19.4
wherein X is halogen having an atomic weight of 19 to 36 inclusive, and Ac is the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms inclusive.
<Desc / Clms Page number 20>
EMI20.1
5. 90 (-fluoro-11-hydroxy-17-methyltestosterone 17-acylate.
6. The 9 0 (, - halo-11-keto-17-alkyltestoterones represented
EMI20.2
ted by the following formula: 0-R 'CH 3 in which R' is selected from the group consisting of hydrogen and the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms inclusive, in which R is a a lower alkyl group containing less than three carbon atoms, and wherein X is halogen having an atomic weight of 19 to 127 inclusive.
EMI20.3
7. The 9 OG-halo-11-ceto-methyltestosterones represented by the following formula:
EMI20.4
in lacquer! @ e X is a halogen having an atomic weight of 19 to 36 inclusive.
EMI20.5
8. 9 d-fluoro-11-cdto-17-methyltestosterone. 9. The 9 (11) -dehyrIro-17-alkyltestosterones represented by the following formula:
EMI20.6
<Desc / Clms Page number 21>
wherein R 'is selected from the group consisting of hydrogen and the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid containing 1 to 12 carbon atoms inclusive, and wherein R' is a lower alkyl group containing less than three atoms of carbon, and the 3-pyrrolidyl enamines of these products.
10. 9 (II) -dehydro-17-methyltestosterone.
EMI21.1
11. 9,11 A -epoxy-17-alkyltestosterofie, represented by the following formula:
EMI21.2
wherein R 'is selected from the group consisting of hydrogen and the acyl radical of a hydrocarbon carboxylic acid containing 1 to 12 carbon atoms inclusive, and wherein R' is a lower alkyl group containing less than three atoms of carbon.
EMI21.3
12. 9,11 / 3-epoxy-17-methyltesto.sterone.
13. A process for the production of a 6 1'-3-keto-9 c (- halo-II (3 -hydroxy-17/3 -oxy-17 OC-alkyl steroid, which comprises reacting an 1. .-3-keto-911 -epoxy-17 -oxy-17 -alkyl steroid in which the 17 [alpha] -alkyl group contains less than 3 carbon atoms and the 17ss-oxy group is selected from the group comprising the hydroxy radical and the acyloxy radical in which the acyl radical is that of an organic carboxylic acid containing 1 to 12 carbon atoms inclusive, with a hydrohalic acid in halogen has an atomic weight of 19 to 36
EMI21.4
inclusive, to produce an 'A' '-keto-9.-halo-11 -hydroxy-17 ss -oxy-17 [alpha] -alkyl steroid.
14. The method of claim 13, wherein
<Desc / Clms Page number 22>
EMI22.1
group 17 OC -all: γ18 is methyl, group 17 fi -oxy is hydroxy, and the halu ,, axiydr: ic is hydrofluoric acid.
15. A process for the production of a 3-keto-9CG -halo- 11 p -hydroxy-17/3 -oxy-17oC -alkyl steroid, which comprises the steps of (1) reacting hypobromous acid with a Q 1H '(11) -3-keto-17 -oxy-17p (, -alkyl steroid in which the 17.' /. -Alkyl group contains less than three carbon atoms, and the 17/3 -oxy 'group is selected from the group consisting of the hydroxy radical and the acyloxy radical in which the acyl radical is that of an organic carboxylic acid containing from 1 to 12 carbon atoms inclusive, to produce the corresponding 9 [alpha] -bromo-11ss -hydroxy steroid ;
(2) reacting the
EMI22.2
A -3-keto-y OC -bromo-11A -hydroxy-17/3 -Oxy-170 (-alkyl steroid- of so produced, with a base, to produce the corresponding 9, H / 3 -epoxy steroid; and ( 3) reaction of a hydrogen halide, the halogen of which has an atomic weight of 19 to 36 inches
EMI22.3
clusively, with the / 1 '-3-keto-9,11 -epoxy-17 -oxy.-17p (, - alkyl steroid' thus produced, to produce a 1-3-keto-9oG - halo-11 / j - hydroxy-17A -oxy-17c (-alkyl steroid.
16. The process of claim 15, wherein the 17 [alpha] -alkyl group is methyl and the 17ss -oxy group is hydroxy.
17. The process of claim 15, wherein the hydrohalic acid is hydrofluoric acid.
EMI22.4
lys', A process for producing 90G -fluoro-lii3 -, 17 / d -dihydroxy-17 -methyl-4-androsten-3-one, which comprises the steps of (1) reacting 17/3 -hydroxy -170 (, -methyl- 4,9 (II) -androstadien-3-one with aqueous hypobromous acid to produce 9oG -bromo-11j3 -, 17 -dehydroxy-17 c <. -Methyl- 4- androstcn-3-one; (2) reacting the 9 [alpha] -bromo-11-hydroxy steroid thus produced with an alkali metal hydrate to
EMI22.5
produce 9,1.1 fb -epoxy-17 / -hydroxy-17 c (-methyl-4-andros-
<Desc / Clms Page number 23>
EMI23.1
tn-3.-one;
and (3) reacting the 9, Il j3 -epoxy steroid
EMI23.2
thus produced with hydrofluoric acid to produce
EMI23.3
9G ', -fluoro-11 f -, 17 -dihydroxy-17o /, -methyl - l.-androstn-3-one,
EMI23.4
one.
19. Products and processes, as described above.