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La présente invention est relative à certains a- gents anaboliques synthétiques fortement actifs et, plus particulièrement, au 4-estrène-3-17-diol, ses dérivés sub- stitués en 17 et ses esters. Les composés suivant la présen- te invention peuvent être représentés par la formule de structure générale suivante :
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dans laquelle R et R' désignent de l'hydrogène, des radi- caux benzoyle ou des radicaux acyle dérivés d'acides car- boxyliques d'hydrocarbures aliphatiques contenant un à huit atomes de carbone. Le radical A peureprésenter soit un ato- me d'hydrogène , soit un radical hydrocarboné aliphatique inférieur .
Dans la formule de structure précédente, R et R' peuvent représenter de l'hydrogène, des radicaux benzoyle et des radicaux acyle dérivés d'acides carboxyliques alipha- tiques, tels que formyle, acétyle, propionyle, butyryle, pentanoyle, hexanoyle, cyclo-pentaneacétyle, cyclopentane- propionyle, cyclohexaneacétyle, et analogues .
Le radical A peut représenter de l'hydrogène ou
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des radicaux alcoyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, propyle et butyle à chaîne droite ou ramifiée, des radicaux alkényle, tels que vinyle, allyle et butényle, et des radi- caux alkynyle, tels que éthynyle, propynyle, butynyle et analogues .
Les composés suivant la présente invention consti- tuent des agents androgéniques relativement faibles. ils sont spécialement précieux en thérapeutique humaine et vé- térinaire à cause de leur degré très élevé d'activité pour faciliter l'anabolisme d'azote.
Les composés présentant la formule de structure précédente peuvent être avantageusement préparés par réduction des composés 3-oxo correspondants. La réductir, peut s'exécuter avec des réactifs, qui réduisent sélective- ment un groupe oxo sans réduire la liaison non saturée en- tre les atomes de carbone occupant les positions 4 et 5.
La réaction de Meerwein-Ponndorf-Verley peut typiquement être utilisée. Comme réactits particulièrement appropriés on peut citer les hydrures d'aluminium et borohydrures de métaux alcalins,t els que l'hydrure d'aluminium et lithium et le borohydrure de sodium .
Les 4-estrène-3,17-diols substitués dans la posi- tion 17 par un groupe alcoyle peuvent se préparer avantageuse- ment par hydrogénation de produits de substitution en 17 c de 4-estrène-3,17-diol, dans lesquels le substituant alpha est un radical hydrocarboné aliphatique non saturé. Ces radi- caux peuvent comporter des liaisons non saturées du type éthylénique ou acétylénique et peuvent, à titre illustratif, être constitués par les radicaux éthynyle, propynyle et buty- nyle, de même que vinyle, propényle, allyle et leurs homolo-
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gues supérieurs.
A titre d'exemple d'un procédé pour exécuter une
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telle hydrogénation, on agite du 17 o(-éthynyl-4-strêne-3,17- diol en solution ou en suspension, dans une atmosphère d'hy- drogène, en présence d'un catalyseur approprié, tel qu'un ca- talyseur à base d'un métal noble, tel que du palladium sur charbon de bois. Ce composé est réduit par stades en 17 [alpha]-
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vinyl-4-estréne-3,17-diol; puis en 17-éthyl-4-estrène-3,17- diol. Dans les conditions de réaction décrites ici, l'hydrogé- nation de la double liaison nucléaire est une réaction secon- daire relativement mineure.
Une variante applicable et évi- demment équivalente de ce procédé pour la préparation de 17- éthyl-4-estrène-3,17-diol est la réduction catalytique de 17 c(-vinyl-4-estrène-3,17-diol.
Des matières de départ utilisables pour la prépara-
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tion de dérivés 17 a°-alkényliques et al,kynyliques de 4-estrè- ne-3,17-diol sont les produits de substitution'en 17 [alpha] de 19-nortestostérone, dans lesquels le substituant en 17 [alpha] est un radical hydrocarboné aliphatique non saturé. Ces com- posés se préparent avantageusement par un certain nombre de procédés différents, qui impliquent l'addition d' acétylène, d'un homologue d'acétylène ou d'un composé organo-métallique à une 17-cétone stéroïde.
Ainsi, de la 17 c( -éthynyl-19-nor- testostérone peut être préparée par l'addition d'acétylène à de la 3-méthoxy-2,5(10)-estradiêne-17-one, suivie d'hydro- lyse catalysée par un acide et d'isomérisation du produit résultant. L'addition de bromure dtallyl-magnésium à de la 3-méthoxy-2,5(10)-estradiène-17-one suivie d'hydrolyse acide et d'isomérisation fournit de la 17-allyl-19-nortestostérone.
Ces dérivés de 19-nortestostérone peuvent alors être sélecti veinent réduits dans la position 3, par exemple à l'aide d'hydrure d'aluminium ou de borohydrure de métal alcalin
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ou par la réaction de lYIee:i:'wein.-Ponndori-Tlerlt6Y en Bor... qu'on obtient les produits de substitution en 17 d du 4- estrène-3,17-diol.
Les 3,17-diesters suivant la présente invention sont obtenus à partir des 3,17-diols par des procédés courant: Le groupe 3-hydroxy peut être sélectivement estérifié en uti- lisant un équivalent moléculaire d'un halogénure ou anhydri- de d'acyle; ce procédé est particulièrement applicable aux dérivés substitués en 17. Les 17-monoesters sont obtenus par la réduction à l'aide de borohydrure de sodium ou d'un réac- tif équivalent dés esters correspondants de 19-nortestostéro- ne ou ses dérivés 17 [alpha]-substitués; l'estérification du grou-
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pe 3-hydroxy des monoesters résultants donne des diesters substitués par deux groupes acyle différents.
Les composés et procédés de fabrication suivant la présente invention ressortiront plus complètement des exem- ples suivants. Dans ces exemples, les quantités sont données en poids et les températures en degrés Centigrade ( C).
EXEMPLE 1.-
Une solution de 7,2 parties de 19-nortestostérone dans 700 parties d'éther est ajoutée., en agitant, à une sus- pension de 6 parties d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 210 parties d'éther. Le mélange est agité et chauffé à 35 C pendant 45 minutes après quoi une quantité suffisante d'acétone est ajoutée pour décomposer l'excès de l'hydrure d'aluminium et de lithium. On ajoute de l'eau et la couche organique est séparée et'lavée à l'eau, puis à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium et filtration, le solvant est élimine sous
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:'14." Le résidu est appliqué dans une solution à 10ï& dt ac$- tate oi f éthyle dans du benzène à une colonne C'1'Onla.'O;z''? cÎ:'L-- que '. taEIl'Gtllt 760 parties de gel de silice.
La colonne est
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lavée à l'aide de benzène et de solutions à 5%, 10% et 15% d'acétate d'éthyle dans du benzène. L'élution à l'aide d'u- ne solution à 20% d'acétate d'éthyle dans du benzène et la recristallisation répétée du résidu dans un mélange d'acéta- te d'éthyle et de cyclohexane donne un 4-estrène-3,17-diol, qui fond à environ 202-204 C. Le spectre d'absorption infra- rouge présente une large bande à 3p microns et une bande à
6,05 microns. Ce composé est apparemment le 4-estrène-3 [alpha] ,
17 ss -diol.
EXEMPLE 2. -
A une solution de 14,4 parties de 19-nortestostéro- ne dans 400 parties de méthanol et 50 parties d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 10 parties de borohydru- re de sodium dans 200 parties de méthanol. Le mélange e;t maintenu à température ambiante pendant une heure et traité d'abord avec 30 parties d'eau, puis avec une quantité suffi- sante d'acide acétique, de manière à abaisser le pH jusqu'à 6,0. Le mélange réactionnel est concentré au bain,de vapeur avec un.courant d'azote jusqu'à environ 50 parties.
Après dilution avec 600 parties d'eau, le précipité est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. Par chromatographie sur du gel de silice par le procédé décrit'dans l'exemple précédent, on obtient un 4-estrène-3,17-diol présentant les mêmes pro- priétés physiques que celui obtenu dans l'exemple précédent.
EXEMPLE 3.-
Un mélange de 10 parties de 4-estrène-3,17-diol (fondant à approximativement 169-172 C), de 50 parties d'anhy- dride acétique, de 100 parties d'acide acétique glacial et de 2 parties d'acétate de sodium est maintenu à température ambiante pendant deux heures, puis traite à l'aide de glace c1 laissé au renos pendant deux heures supplémentaires; Le précl pité est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau. Par @
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tallisations successives dans du méthanol aqueux et dens du cyclohexane, on obtient du 3,17-diacétoxy-4-estrène, qui fond à environ 135-137,5 C.
EXEMPLE 4.-
A un mélange de 35 parties de propionate de 19- nortestostérone, de 100 parties de méthanol et de 10 parties d'acétate d'éthyle, on ajoute 20 parties de borohydrure de sodium dans 50 parties de méthanol. Après agitation à tempé- rature ambiante pendant 1 heure, 6 parties d'eau sont ajou- .tées et le pH est abaissé jusqu'à 6 par addition d'acide a- cétique. Le mélange est réduit à environ 1/3 de son volume originel par concentration au bain de vapeur sous azote, a- près quoi le résidu est dilué avec deux fois son volume dteau.
Le précipité est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et soumis à chromatographie dans une colonne de gel de silice par le procédé de l'exemple 1. Par élution à l'aide d'une solution à 15% d'acétate d'éthyle dans du benzène, on obtient du 17-propionoxy-4-estrène-3-ol. L'absorption d'infra-rouge révèle des maxima à 2,9 et 5,$-microns.
EXEMPLE 5;-
Un mélange de 1 partie de 4-estrène-3,17-diol, de 10 parties d'anhydride benzoique et de 1 partie de benzoate de potassium en poudre finement divisée est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis traité avec de la gla- ce et laissé au repos à température ambiante pendant 3 heures supplémentaires. Le précipité résultant est recueilli sur un filtre, lavé a l'eau et cristallisé successivement dans de l'éthanol aqueux et du cyclohexane. Le 3,17-dibenzoyloxy- 4-estrène résultant révèle dans l'infra-rouge des maxima à 5,8 et 0,1 microns.
EXEMPLE 6. -
A un mélange de 22 parties de ss-cyclopentane pro
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plonate de 19-nortestostérone dans 1000 parties de méthanol, on ajoute 50 parties d'acétate d'éthyle et 10 parties de borohydrure de sodium dans 200 parties de méthanol. Le mélan- ge est agité à 20 C pendant 10 minutes, puis traité avec 30 parties d'eau et avec une quantité suffisante d'acide acéti- que glacial pour abaisser le pH à environ 6. Par concentra- tion au bain de vapeur sous une atmosphère d'hydrogène, le mélange est concentré jusqu'à obtention d'un résidu de 300 parties et ensuite dilué avec 2 fois non Volume d'eau. Il se forme un précipité, qui est recueilli sur un filtre et lavé à l'eau.
Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle et dans de la cyclohexanone, on obtient du 17-(ss -cyclopen-
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ta1iepropionoxy)-4-estréne-3-oi, qui peut être purifié divan- tage par chromatographie sur gel de silice. Le produit révèle dans l'infra-rouge des maxima à 3,0, 5,8 et 6,05 microns. Il a la formule de structure suivante :
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EXEMPLE 7.-
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Un mélange de 10 parties de 17 o(-éthynyl-3-méthoxy- 1,3,5(10)-estratriène-17-ol, de 2,5 parties de palladium à 5;. sur charbon de bois et de 50 parties-de dioxane est agité au contact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce que deux équivalents moléculaires d'hydrogène aient été consommés.
Le catalyseur est séparé par filtration et le résidu restant ,après concentration du filtrat est purifié par recristallisa- tien dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole. De cette
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manière, on obtient du 17 d-éthyl-3-méthoxy-1,3,5(10)-es">1<a- trièe-17-ol fondant à environ 88-89 C
Une.solution de 50 parties de 17 c(-éthyl-3-méthoxy-
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1,3,5(lOj.estratriène-17-ol dans 710 parties d'éther est di- tuée à l'aide de 2500 parties d'ammoniaque liquide.
Pendant toute la durée des opérations suivantes, jusqu'à ce que le mélange réactionnel soit dilué à l'eau, il est constamment agité et est maintenu à un volume sensiblement constant par l'addition d'un total de 2.100 parties d'éther par portions, de manière à remplacer l'ammoniaque qui se perd continuelle-
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éthyl-3-méthoxy-1,3,5(la)extratriène-1? ment par évaporation. La solution de 17 [alpha]-/01 dans l'éther et l'ammoniaque liquide est traitée, en l'espace de 35 minu- tes, par l'addition d'un total de 35 parties de lithium par petites portions.
Après une heure supplémentaire, 240 parties d'éthanol sont ajoutées par petites portions en l'espace de 3 heures et l'agitation est poursuivie pendant plusieurs heures encore. 1000 parties d'eau sont ajoutées et la phase éthérée est lavée à l'aide de plusieurs portions d'eau, sé- chée et concentrée. Le résidu obtenu par évaporation de la solution éthérée est agité.avec un mélange de 200 parties de méthanol et d'une partie de pyridine et la suspension résul- tante est réfrigérée pendant plusieurs heures. Le produit cristallin est recueilli sur un filtre et lavé avec 120 par- ties de méthanol froid. Ce composé est du 17 [alpha] -éthyl-3-mé- thoxy-2,5 (10)-estradiène-17-ol fondant à environ 127-128 C.
Un mélange de 1,25 parties de 17[alpha] -éthyl-3-méthoxy-
2,5(10)-estradiène-17-ol, de 24 parties de méthanol et de 4 parties d'acide acétique est chauffé sous reflux pendant 5 minutes. 150 parties d'eau sent ajoutées et le mélange est réfrigéré pendant plusieurs heures. Le produit précipité est recueilli sur un filtre et est séché. Par recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, on obtient
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du 17 o(-éthyl-3-oxo-5 (10)-estrèiie-17-ol fondant à environ
134-136 C.
Un mélange de 10 parties de 17 d -éthyl-3-oxo
5(10)-estrène-17-ol, de 160 parties de méthanol, de 2u par- ties d'eau et de 7 parties d'acide chlorhydrique concentré est agité pendant 2 heures à température ambiante et est a- lors refroidi et laissé au repos à 0 C pendant 2 heures. Le mélange est séparé par filtration d'une petite quantité de matière insoluble et le filtrat est dilué, tout en agitant constamment, avec 500 parties d'eau. Le mélange est alors refroidi à environ 0-5 C et filtré. Le produit'cristallin peut être purifié par recristallisation dans du méthanol a- queux ou dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. De cette manière, on obtient de la 17-éthyl-19-nortestostérone fondant à environ 140-141 C.
A une solution de 2 parties de 17 c(-éthyl-19- nortestostérone dans 25 parties de méthanol, on ajoute 2 parties de borohydrure de sodium dans 12 parties de méthanol.
Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 60 minutes et est alors traité par acidification lente avec de l'acide acétique. Le mélange est dilué avec 150 parties d'eau et refroidi à 0 C. Le précipité résultant est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et recristallisé dans du méthanol aqueux, en utilisant du charbon de bois comme agent décolo-
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rant. Un obtient ainsi du 17 c(-éthyl---estrène-3ß17..diol.
Il apparaît que ce produit contient en majeure partie, le 3 /3 , 17 /' -isomère et, en quantité mineure, la 3o(-épimère. Placé sur un bloc à point de fusion, le produit fond à environ 80 Ci se resolidifie partiellement et fond à nouveau à environ 125 C. La matière obtenue ne révèle pas d'absorption spécifi- que dans la région de l'ultraviolet entre 220 et 360 milli- microns.
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Une trace d'iode est ajoutée à un mélange de 1,7 parties de magnésium et de 18 parties d'éther. Tout l'éther est éliminé par distillation et le magnésium est recouvert d'une portion fraîche de 70 parties d'éther. Une solution de 9 parties de bromure d'allyle dans 70 parties d'éther est ajoutée lentement au mélange de réaction agité , après quoi on ajoute graduellement une solution de 2 parties de 3-méthoxy -2,5(10)-estradiène-17-one dans 70 parties d'éther. Le mélange réactionnel est chauffé sous reflux pendant une heure sup- piémentaire, après quoi une solution de 10 parties de tartra- te de potassium et de sodium dans 100 parties d'eau est ajou- téé avec précaution, tout en agitant vigoureusement. La cou- che éthérée est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et filtrée.
Le résidu obtenu par concentration du filtrat est recristallisé dans un mélange d'éther et de métha nol, en sorte qu'on obtient un produit fondant à environ 88-
96 C, qui est constitué essentiellement par du 17 oc -allyl-
3-méthoxy-2,5(10)-estradiène-17-ol. Un mélange de 1,5 par- ties de ce produit, de 32 parties de méthanol, de 5 parties d'eau et de 1,8 parties d'acide chlorhydrique concentré est chauffé sous reflux pendant 5 minutes., Le produit gommeux obtenu par dilution à l'eau du mélange réactionnel est lavé plusieurs fois par décantation à l'eau et séché. Il est puri- fié par cristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole ou par fractionnement chromatographique sur gel de silice. De cette manière, on obtient de la 17-allyl-19- nortestostérone fondant à environ 95,5-96,5 C.
Un mélange de 5 parties de 17-allyl-19-nortestosté- rone, de 100 parties de dioxane et de 1,5 parties de palla- dium à 5% sur du charbon de bois (catalyseur) est, agité un contact d'une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce qu'approxi-
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mativement 1 équivalent moléculaire d'hydrogène ait été consommé. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrat est concentré sous pression réduite. Lorsque le résidu obtenu par évaporation du solvant est recristallisé, de maniè- re répétée, dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, on obtient de la 17-propyl-19-nortestostérone fondant à envi- ron 120-122 C.
A une solution de 28 parties de 17 d -propyl-19- nortestostérone dans 200 parties de méthanol, on ajoute une solution de 17,5 parties de borohydrure de sodium dans 120 parties de méthanol. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 45 minutes, puis traité avec 5 parties d'eau et 15 parties d'acide acétique. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau et refroidi. Le précipité est recueilli sur un filtre et recristallisé dans du méthanol aqueux. Le mélan- ge de 17 c( -propyl-4-estrène-3 /3 , 17 ss -diol et de 17 [alpha]- propyl-3 [alpha], 17ss-diol ainsi obtenu présente dans l'infra- rouge, des maxima à 2,9 et 6,0 microns.
EXEMPLE 9.-
Une solution de 1 partie de 17 o( -éthyl-4-estrène- 3,17-diol dans 4 parties d'anhydride propionique et 4 parties de pyridine est chauffée au bain de vapeur dans une atmos- phère d'azote pendant 1 heure, puis traitée au moyen de gla- ce. Le précipité solide est recueilli sur un filtre et re- cristallisé successivement dans du méthanol aqueux et dans de
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l'éther de pétrole. Le 17 o(-éthyl-3-propionoxy.4-estrène- 17-ol ainsi obtenu fond à environ 87-88,5 C. Le composé révè- le, dans l'infra-rouge, des maxima à 2,79, 5,82, 6pg7l 8,40, 9,25 et 9,92 microns.
EXEMPLE 10.-
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Un mélange de 253 parties de 17 c( -éthyl-4-estene
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3,1/-diol, ae 852 parties d'anhydride succinique et de 2000 parties de pyridine est chauffé au bain de vapeur pendant
90 minutes et ensuite traité à l'aide de glace. Après 30 mi- nutes, le précipité est recueilli sur un filtre, lavé à l'eau et recristallisé d'abord dans du méthanol aqueux et ensuite dans un mélange d'acétate d'éthyle, de cyclohexane et d'éther de pétrole. Le 3-hémisuccinate de 17 [alpha] -éthyl-4-estrène-3,17- diol ainsi obtenu fond à environ 168-170 C.
EXEMPLE 11. -
A une suspension de 6 parties d'hydrure d'alumini- um et de lithium dans 2100 parties d'éther, on ajoute, en agitant, 7,2 parties de 19-nortestostérone dans 700 parties d'éther. Le mélange est agité en chauffant au bain de vapeur pendant 45 minutes, après quoi l'hydrure d'aluminium et de lithium n'ayant pas réagi est décomposé par addition d'acéto- ne. Le mélange est dilué à l'eau et la couche organique est séparée et lavée successivement à l'eau et à l'aide d'une so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre, la solution éthérée est évaporée sous vide et le résidu est dissous dans du benzène et la solution benzénique est appliquée à une colonne chroma- tographique contenant 760 parties de gel de silice.
La colonne est développée à l'aide de benzène, puis successivement à l'aide de solutions à 5 et la); d'acétate d'éthyle dans du benzène. Par élution ultérieure avec une solution à 15% d'é- cétate d'éthyle dans du benzène et concentration de l'éluat, on obtient un résidu qui est recristallisé dans un mélange acétone-eau, un mélange acétate d'éthyle-éther de pétrole, et à nouveau un mélange acétone-eau, en sorte qu'on obtient un -4-estrène-3,17-diol fondant à environ 169-172 C. Ce coinposé est apparemment le 4-estrène-3 ss, 17 ss -diol. Ce composé ré- vêle,dans l'infra-rouge,des maxima à 2,91, 6,0, 6,90,
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8,26, 8,78, 9,36, 9,61, 11,21, 11,43 et 11,62 microns.
Il ne révèle aucune absorption d'ultra-violet entre 220 et 360 millimicrons.
Par développement ultérieur de la colonne avec u- ne solution à 20% d'acétate d'éthyle dans du benzène et par concentration de l'éluat, on obtient une quantité relative- ment plus faible de ce qui est vraisemblablement le 3 o(-épi-
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mère du Y-estréne-3,17-diol. Des cristallisations successi- ves dans du méthanol aqueux puis dans de l'acétate d'éthyle et du cyclohexane donnent un produit fondant à environ 202- 204 C. Le spectre d'absorption d'infra-rouge présente des
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maxima à 3,0, 6,05, 7,01, 7,23, 7,42, '%,1., z9 9,19, 9,46, la,05, 11, 06 et 11,64 microns.
EXEMPLE 12. -
A une solution,chauffée au reflux, de 47,5 parties
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de 3-méthoxy-l3-méthyl-17o(-éthynyl-l, 4, 6,7,8,9,11,12,13, 14,1617-dodécahydro-15H-cyclopenta phénanthrèn..l7-0. dans 3200 parties de méthanol et 1000 parties d'eau, on ajou- te 240 parties d'acide chlorhydrique concentré. Le chauffa- ge au reflux est poursuivi pendant encore 5 minutes, après quoi la solution est maintenue à température ambiante pendant 15 minutes. 13.000 parties d'eau sont alors ajoutéeset le mélange est refroidi à 0 C. Après repos pendant plusieurs heures à cete température, le mélange est filtré et le précis pité est séché et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle., La 17-éthynyl-19-nortestostérone ainsi obtenue fond à environ 202-204 C.
Un mélange de 3 parties de 17 d -éthynyl-19-norte- stostérone, de 3 parties de borohydrure de sodium et de 160 parties de méthanol est maintenu à température ambiante pen- dant 20 minutes, après quoi 10 parties d'eau sont ajoutées.
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Le mélange est alors acidifié à l'aide d'acide acétique et est dilué lentement à l'eau. Par refroidissement, il se forme un précipité, qui est recristallisé successivement dans du méthanol aqueux, puis dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, en sorte qu'on obtient du 17 [alpha]-éthynyl- 4-estrène-3,17-diol fondant à environ 149-152 C. Le spectre d'absorption d'infra-rouge de ce composé présente des maxima à 2,89, 3,08, 6,03, 6,92 et 7,12 microns.
On fait passer pendant une heure un courant d'hy- drogène à travers un mélange de 11 parties-de charbon de bois contenant 5% de palladium dans 2000 parties de dioxane.
Puis 87 parties de 17 o(-éthynyl-4-estrène-3,17-diol dans 1500 parties de dioxane sont ajoutées et le mélange est hy- drogéné jusqu'à absorption de 2 équivalents moléculaires d'hydrogène. Le catalyseur est alors séparé par filtration et le solvant est évaporé sous vide. Le résidu cristallin est dissous dans 2700 parties de benzène et appliqué à une colonne chromatographique contenant 5000 parties de gel de silice. La colonne est développée avec du benzène et ensuite avec des solutions à 5% et à 10% dtacétate d'éthyle dans du benzène. Par.élution avec une solution à 15%, on obtient le 17 [alpha] -éthyl-4-estrène-3,17-diol, qui possède les mêmes pro- priétés physiques que le produit de l'exemple 7.
EXEMPLE 13. -
Une solution de 1 partie de 17o(-éthyl-19-norte- stostérone dans 120 parties de 2-propanol absolu est traitée à l'aide de 11 parties dtisopropylate d'aluminium fraîchement distillé et est ensuite lentement distillée jusqu'à ce que le distillat ne contienne plus d'acétone. Le 2-propanol res- tant est chassé par distillation et le résidu est versé dans 20U parties d'eau froide agitée. Le mélange est extrait à l'éther. Cet extrait est lavé à l'eau, séché sur sulfate de
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sodium anhydre, filtré et évaporé. Le résidu est recristalli- sé comme dans l'exemple 7, en sorte qu'on obtient du 17-éthyl- 4-estrène-3,17-diol, qui possède les mêmes propriétés que le produit de cet exemple.
En remplaçant le composé 17 [alpha]-éthylé utilisé ci- dessus par de la 17 [alpha] -méthyl-9-nortestostérone, on obtient
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du l7-méthyl-4-estrène3,l7-diol. Le spectre d'absorption d'infra-rouge de ce composé présente des maxima à 2,92, 6,03, 6,9, 7,3 et 8,7 microns.
EXEMPLE 14. -
Une solution de 35 parties de borohydrure de sodi- um dans 250 parties de méthanol est ajoutée à une solution
EMI15.2
de 56 parties de 17o(-allyl-l9-nortestostérone dans 400 parties de méthanol. Le mélange est maintenu à température ambiante pendant 30 minutes dilué à l'aide de 10 parties d'eau et rendu faiblement acide par addition d'acide acéti- que. Par nouvelle dilution à l'eau et refroidissement, il se forme un précipité, qui est recueilli sur un filtre et. recris. tallisé successivement dans du méthanol aqueux et dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole. Un double point de fusion indique la présence de deux formes épimères de 17 [alpha] - allyl-4-estrène-3,17-diol. Le spectre d'infra-rouge présente des maxima à 2,9 et 6,0 microns.
EXEMPLE 15.-
Un mélange de la,8 parties de 17o(-éthynyl-4-estrè- ne-3,17-diol, de 300 parties de dioxane, de 1000 parties de pyridine et de 6 parties d'un catalyseur de palladium à 5% sur carbonate de calcium est agité au contact d'une atmos- phère d'hydrogène jusqu'à ce qu'approximativement 1 équiva- lent moléculaire d'hydrogène ait été consommé. A ce moment, l'hydrogénation est arrêtée et le catalyseur est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide jusqu'à envi-
<Desc/Clms Page number 16>
ron 100 parties, dilué avec 600 parties d'éther et lave au moyen d'acide chlorhydrique normal, jusqu'à ce qu'un essai. au rouge Congo révéle une réaction acide.
La solution est lavée successivement à l'aide d'eau, à l'aide d'une solution à 5% de bicarbonate de sodium, à nouveau à l'aide d'eau et à l'aide d'une solution saturée de chlorure de sodium. La phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium, concentré au bain de vapeur jusqu'à environ 100 parties et diluée à l'aide de
150 parties d'éther de pétrole. Après stockage à 0 C pendant
12 heures,.le 17-vinyl-4-estrène-3,17-diol ainsi obtenu est recueilli sur un filtre, séché et cristallisé dans un mélan- ge d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole.
Le spectre d'ae- sorption infra-rouge présente des maxima à 2,9 et 6,0 microns
Un mélange de 5 parties de 17 c(-vinyl-4-estrène- 3,17-diol, de, 40 parties de dioxane et de 1,5 parties d'un catalyseur de palladium à 5% sur charbon de bois est agité au contact d'une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce qu'approxi. mativement 1 équivalent moléculaire d'hydrogène ait été con- sommé. Le catalyseur est séparé par filtration et le filtrai-, est concentré jusqu'à siccité sous pression réduite. Par cristallisation répétée du résidu dans du méthanol, on obtient du 17-éthyl-4-estrène-3,17-diol présentant une double point de fusion à environ 80 et 130 C.
REVENDICATIONS.-
1.- Un composé de formule de structure suivante :
EMI16.1
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to certain highly active synthetic anabolic agents and, more particularly, to 4-estrene-3-17-diol, its derivatives substituted in 17 and its esters. The compounds according to the present invention can be represented by the following general structural formula:
EMI1.1
wherein R and R 'denote hydrogen, benzoyl radicals or acyl radicals derived from carboxylic acids of aliphatic hydrocarbons containing one to eight carbon atoms. The A radical can represent either a hydrogen atom or a lower aliphatic hydrocarbon radical.
In the preceding structural formula, R and R 'may represent hydrogen, benzoyl radicals and acyl radicals derived from aliphatic carboxylic acids, such as formyl, acetyl, propionyl, butyryl, pentanoyl, hexanoyl, cyclo- pentaneacetyl, cyclopentanpropionyl, cyclohexaneacetyl, and the like.
The radical A can represent hydrogen or
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lower alkyl radicals, such as straight or branched chain methyl, ethyl, propyl and butyl, alkenyl radicals, such as vinyl, allyl and butenyl, and alkynyl radicals, such as ethynyl, propynyl, butynyl and the like.
The compounds according to the present invention are relatively weak androgenic agents. they are especially valuable in human and veterinary therapy because of their very high degree of activity in facilitating nitrogen anabolism.
The compounds having the preceding structural formula can be advantageously prepared by reduction of the corresponding 3-oxo compounds. Reducing it can be carried out with reagents, which selectively reduce an oxo group without reducing the unsaturated bond between the carbon atoms occupying the 4 and 5 positions.
The Meerwein-Ponndorf-Verley reaction can typically be used. As particularly suitable reagents there may be mentioned aluminum hydrides and alkali metal borohydrides, such as lithium aluminum hydride and sodium borohydride.
The 4-estrene-3,17-diols substituted in the 17-position with an alkyl group can be advantageously prepared by hydrogenation of 17 c-substitutes of 4-estrene-3,17-diol, in which the alpha substituent is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical. These radicals may contain unsaturated bonds of the ethylenic or acetylenic type and may, by way of illustration, be constituted by the ethynyl, propynyl and butynyl radicals, as well as vinyl, propenyl, allyl and their homolo-
<Desc / Clms Page number 3>
upper gues.
As an example of a method for performing a
EMI3.1
such hydrogenation, 17 o (-ethynyl-4-strene-3,17-diol in solution or in suspension is stirred in a hydrogen atmosphere in the presence of a suitable catalyst, such as a carbon dioxide. Analyzer based on a noble metal, such as palladium on charcoal This compound is reduced in stages to 17 [alpha] -
EMI3.2
vinyl-4-estrene-3,17-diol; then to 17-ethyl-4-estrene-3,17-diol. Under the reaction conditions described herein, hydrogenation of the nuclear double bond is a relatively minor side reaction.
An applicable and obviously equivalent variation of this process for the preparation of 17-ethyl-4-estrene-3,17-diol is the catalytic reduction of 17 c (-vinyl-4-estrene-3,17-diol.
Starting materials suitable for the preparation
EMI3.3
tion of 17α -alkenyl and al, kynyl derivatives of 4-estrene-3,17-diol are the 17 [alpha] substitution products of 19-nortestosterone, in which the 17 [alpha] substituent is an unsaturated aliphatic hydrocarbon radical. These compounds are advantageously prepared by a number of different methods which involve the addition of acetylene, an acetylene homologue or an organometallic compound to a steroid 17-ketone.
Thus, 17 c (-ethynyl-19-nor-testosterone can be prepared by the addition of acetylene to 3-methoxy-2,5 (10) -estradien-17-one, followed by hydro- Acid catalyzed lysis and isomerization of the resulting product Addition of tallyl-magnesium bromide to 3-methoxy-2,5 (10) -estradiene-17-one followed by acid hydrolysis and isomerization provides 17-allyl-19-nortestosterone.
These 19-nortestosterone derivatives can then be selectively reduced in position 3, for example using aluminum hydride or alkali metal borohydride.
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EMI4.1
or by the reaction of LYIee: i: 'wein.-Ponndori-Tlerlt6Y in Bor ... that the 17 d substitution products of 4-estrene-3,17-diol are obtained.
The 3,17-diesters according to the present invention are obtained from the 3,17-diols by common methods: The 3-hydroxy group can be selectively esterified using one molecular equivalent of a halide or anhydride. acyl; this process is particularly applicable to 17-substituted derivatives. The 17-monoesters are obtained by reduction using sodium borohydride or an equivalent reagent of the corresponding esters of 19-nortestosterone or its derivatives 17 [ alpha] -substituted; esterification of the group
EMI4.2
eg 3-hydroxy of the resulting monoesters gives diesters substituted with two different acyl groups.
The compounds and methods of manufacture according to the present invention will become more fully apparent from the following examples. In these examples, the amounts are given by weight and the temperatures in degrees Centigrade (C).
EXAMPLE 1.-
A solution of 7.2 parts of 19-nortestosterone in 700 parts of ether is added, with stirring, to a suspension of 6 parts of lithium aluminum hydride in 210 parts of ether. The mixture is stirred and heated at 35 ° C for 45 minutes after which a sufficient amount of acetone is added to decompose the excess lithium aluminum hydride. Water is added and the organic layer is separated and washed with water, then with saturated sodium chloride solution. After drying over sodium sulfate and filtration, the solvent is removed under
EMI4.3
: '14. "The residue is applied in a solution of 10% ethyl acetate in benzene to a C'1'Onla.'O; z ''? CÎ: 'L-- que' column. taEIl'Gtllt 760 parts of silica gel.
The column is
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washed with benzene and 5%, 10% and 15% solutions of ethyl acetate in benzene. Elution with a 20% solution of ethyl acetate in benzene and repeated recrystallization of the residue from a mixture of ethyl acetate and cyclohexane gives 4-estrene. -3,17-diol, which melts at about 202-204 C. The infrared absorption spectrum shows a broad band at 3p microns and a band at
6.05 microns. This compound is apparently 4-estrene-3 [alpha],
17 ss -diol.
EXAMPLE 2. -
To a solution of 14.4 parts of 19-nortestosterone in 400 parts of methanol and 50 parts of ethyl acetate is added a solution of 10 parts of sodium borohydride in 200 parts of methanol. The mixture is kept at room temperature for one hour and treated first with 30 parts of water, then with a sufficient quantity of acetic acid, so as to lower the pH to 6.0. The reaction mixture is concentrated in a steam bath with a stream of nitrogen to about 50 parts.
After dilution with 600 parts of water, the precipitate is collected on a filter and washed with water. By chromatography on silica gel by the process described in the preceding example, a 4-estrene-3,17-diol is obtained having the same physical properties as that obtained in the preceding example.
EXAMPLE 3.-
A mixture of 10 parts of 4-estrene-3,17-diol (melting point at approximately 169-172 C), 50 parts of acetic anhydride, 100 parts of glacial acetic acid and 2 parts of acetate sodium is maintained at room temperature for two hours, then treated with ice c1 left in the renos for two additional hours; The precipitate is collected on a filter and washed with water. Through @
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Successive tallizations in aqueous methanol and dens of cyclohexane, 3,17-diacetoxy-4-estrene is obtained, which melts at about 135-137.5 C.
EXAMPLE 4.-
To a mixture of 35 parts of 19-nortestosterone propionate, 100 parts of methanol and 10 parts of ethyl acetate, 20 parts of sodium borohydride in 50 parts of methanol are added. After stirring at room temperature for 1 hour, 6 parts of water are added and the pH is lowered to 6 by addition of acetic acid. The mixture is reduced to about 1/3 of its original volume by concentration in a steam bath under nitrogen, whereupon the residue is diluted with twice its volume of water.
The precipitate is collected on a filter, washed with water and subjected to chromatography in a column of silica gel by the method of Example 1. By elution using a 15% solution of acetate d Ethyl in benzene gives 17-propionoxy-4-estrene-3-ol. Infra-red absorption reveals maxima at 2.9 and 5. $ - microns.
EXAMPLE 5; -
A mixture of 1 part of 4-estrene-3,17-diol, 10 parts of benzoic anhydride and 1 part of finely divided powdered potassium benzoate is stirred for 24 hours at room temperature, then treated with ice. - this and left to stand at room temperature for an additional 3 hours. The resulting precipitate is collected on a filter, washed with water and crystallized successively from aqueous ethanol and cyclohexane. The resulting 3,17-dibenzoyloxy-4-estrene reveals in the infrared maxima at 5.8 and 0.1 microns.
EXAMPLE 6. -
Has a mixture of 22 parts of ss-cyclopentane pro
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19-nortestosterone plonate in 1000 parts of methanol, 50 parts of ethyl acetate and 10 parts of sodium borohydride in 200 parts of methanol are added. The mixture is stirred at 20 ° C. for 10 minutes, then treated with 30 parts of water and with a sufficient quantity of glacial acetic acid to lower the pH to about 6. By concentration in a steam bath under an atmosphere of hydrogen, the mixture is concentrated until a residue of 300 parts is obtained and then diluted with 2 times a volume of water. A precipitate forms, which is collected on a filter and washed with water.
By crystallization from ethyl acetate and from cyclohexanone, 17- (ss -cyclopen-
EMI7.1
propionoxy) -4-estrene-3-oi, which can be divanted purified by chromatography on silica gel. The product reveals maxima at 3.0, 5.8 and 6.05 microns in the infrared. It has the following structural formula:
EMI7.2
EXAMPLE 7.-
EMI7.3
A mixture of 10 parts of 17 o (-ethynyl-3-methoxy-1,3,5 (10) -estratriene-17-ol, 2.5 parts of 5% palladium on charcoal and 50 parts -Dioxane is stirred in contact with an atmosphere of hydrogen, until two molecular equivalents of hydrogen have been consumed.
The catalyst is filtered off and the residue remaining after concentration of the filtrate is purified by recrystallizing from a mixture of ether and petroleum ether. Of this
<Desc / Clms Page number 8>
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In this way, 17 d-ethyl-3-methoxy-1,3,5 (10) -es "> 1 <a-trie-17-ol is obtained, melting at about 88-89 C
A solution of 50 parts of 17c (-ethyl-3-methoxy-
EMI8.2
1,3,5 (10j estratriene-17-ol in 710 parts of ether is diluted with 2500 parts of liquid ammonia.
Throughout the following operations, until the reaction mixture is diluted with water, it is constantly stirred and is kept at a substantially constant volume by the addition of a total of 2,100 parts of ether per portions, so as to replace the ammonia which is continuously lost
EMI8.3
ethyl-3-methoxy-1,3,5 (la) extratriene-1? ment by evaporation. The solution of 17 [alpha] - / 01 in ether and liquid ammonia is treated over 35 minutes by adding a total of 35 parts lithium in small portions.
After an additional hour, 240 parts of ethanol are added in small portions over 3 hours and stirring is continued for several more hours. 1000 parts of water are added and the ethereal phase is washed with several portions of water, dried and concentrated. The residue obtained by evaporation of the ethereal solution is stirred with a mixture of 200 parts of methanol and one part of pyridine and the resulting suspension is refrigerated for several hours. The crystalline product is collected on a filter and washed with 120 parts of cold methanol. This compound is 17 [alpha] -ethyl-3-methoxy-2,5 (10) -estradiene-17-ol melting at about 127-128C.
A mixture of 1.25 parts of 17 [alpha] -ethyl-3-methoxy-
2,5 (10) -estradiene-17-ol, 24 parts of methanol and 4 parts of acetic acid is heated under reflux for 5 minutes. 150 parts of water are added and the mixture is refrigerated for several hours. The precipitated product is collected on a filter and is dried. By recrystallization from a mixture of acetone and petroleum ether, one obtains
<Desc / Clms Page number 9>
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17 o (-ethyl-3-oxo-5 (10) -estrèiie-17-ol melting at about
134-136 C.
A mixture of 10 parts of 17-d-ethyl-3-oxo
5 (10) -estrene-17-ol, 160 parts methanol, 2 parts water and 7 parts concentrated hydrochloric acid is stirred for 2 hours at room temperature and is then cooled and left at rest at 0 C for 2 hours. The mixture is filtered off a small amount of insoluble material and the filtrate is diluted, while stirring constantly, with 500 parts of water. The mixture is then cooled to about 0-5 C and filtered. The crystalline product can be purified by recrystallization from aqueous methanol or from a mixture of acetone and petroleum ether. In this way, 17-ethyl-19-nortestosterone is obtained which melts at about 140-141 C.
To a solution of 2 parts of 17 c (-ethyl-19-nortestosterone in 25 parts of methanol, 2 parts of sodium borohydride in 12 parts of methanol are added.
The mixture is kept at room temperature for 60 minutes and is then treated by slow acidification with acetic acid. The mixture is diluted with 150 parts of water and cooled to 0 ° C. The resulting precipitate is collected on a filter, washed with water and recrystallized from aqueous methanol, using charcoal as the decolourant.
EMI9.2
rant. One thus obtains 17 c (-ethyl --- estrene-3β17..diol.
It appears that this product mainly contains the 3/3, 17 / '-isomer and, in minor quantity, the 3o (-epimer. When placed on a block with a melting point, the product melts at about 80 Ci and resolidifies. partially and melts again at about 125 ° C. The material obtained does not show a specific absorption in the ultraviolet region between 220 and 360 milli-microns.
<Desc / Clms Page number 10>
A trace of iodine is added to a mixture of 1.7 parts of magnesium and 18 parts of ether. All the ether is removed by distillation and the magnesium is covered with a fresh 70 part portion of ether. A solution of 9 parts of allyl bromide in 70 parts of ether is slowly added to the stirred reaction mixture, after which a solution of 2 parts of 3-methoxy -2.5 (10) -estradiene-17 is gradually added. -one in 70 parts of ether. The reaction mixture is heated under reflux for an additional hour, after which a solution of 10 parts of potassium sodium tartate in 100 parts of water is carefully added while stirring vigorously. The ethereal layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and filtered.
The residue obtained by concentrating the filtrate is recrystallized from a mixture of ether and methanol, so as to obtain a product melting at approximately 88-
96 C, which consists essentially of 17 oc -allyl-
3-methoxy-2,5 (10) -estradiene-17-ol. A mixture of 1.5 parts of this product, 32 parts of methanol, 5 parts of water and 1.8 parts of concentrated hydrochloric acid is heated under reflux for 5 minutes. The gummy product obtained by dilution with water of the reaction mixture is washed several times by decantation with water and dried. It is purified by crystallization from a mixture of acetone and petroleum ether or by chromatographic fractionation on silica gel. In this way, 17-allyl-19-nortestosterone is obtained, melting at about 95.5-96.5 C.
A mixture of 5 parts of 17-allyl-19-nortestosterone, 100 parts of dioxane and 1.5 parts of 5% palladium on charcoal (catalyst) is stirred in contact with a atmosphere of hydrogen until approx.
<Desc / Clms Page number 11>
matically 1 molecular equivalent of hydrogen has been consumed. The catalyst is separated by filtration and the filtrate is concentrated under reduced pressure. When the residue obtained by evaporation of the solvent is repeatedly recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, 17-propyl-19-nortestosterone is obtained, melting at about 120-122 C. .
To a solution of 28 parts of 17 d -propyl-19-nortestosterone in 200 parts of methanol is added a solution of 17.5 parts of sodium borohydride in 120 parts of methanol. The mixture is kept at room temperature for 45 minutes, then treated with 5 parts of water and 15 parts of acetic acid. The reaction mixture is diluted with water and cooled. The precipitate is collected on a filter and recrystallized from aqueous methanol. The mixture of 17 c (-propyl-4-estrene-3/3, 17 ss -diol and 17 [alpha] - propyl-3 [alpha], 17ss-diol thus obtained present in the infrared, maxima at 2.9 and 6.0 microns.
EXAMPLE 9.-
A solution of 1 part of 17 o (-ethyl-4-estrene-3,17-diol in 4 parts of propionic anhydride and 4 parts of pyridine is heated in a steam bath in a nitrogen atmosphere for 1 hour. , then treated with ice. The solid precipitate is collected on a filter and successively recrystallized from aqueous methanol and from aqueous methanol.
EMI11.1
petroleum ether. The 17 o (-ethyl-3-propionoxy.4-estrene-17-ol thus obtained melts at about 87-88.5 C. The compound reveals, in the infrared, maxima of 2.79, 5.82, 6pg7l 8.40, 9.25 and 9.92 microns.
EXAMPLE 10.-
EMI11.2
A mixture of 253 parts of 17 c (-ethyl-4-estene
<Desc / Clms Page number 12>
3,1 / -diol, ae 852 parts of succinic anhydride and 2000 parts of pyridine is heated in a steam bath for
90 minutes and then treated with ice. After 30 minutes, the precipitate is collected on a filter, washed with water and recrystallized first from aqueous methanol and then from a mixture of ethyl acetate, cyclohexane and petroleum ether. The 17 [alpha] -ethyl-4-estrene-3,17-diol 3-hemisuccinate thus obtained melts at about 168-170 ° C.
EXAMPLE 11. -
To a suspension of 6 parts of lithium aluminum hydride in 2100 parts of ether is added, with stirring, 7.2 parts of 19-nortestosterone in 700 parts of ether. The mixture is stirred with heating in a steam bath for 45 minutes, after which the unreacted lithium aluminum hydride is decomposed by the addition of acetone. The mixture is diluted with water and the organic layer is separated and washed successively with water and with the aid of a saturated aqueous solution of sodium chloride. After drying over anhydrous sodium sulfate, the ethereal solution is evaporated in vacuo and the residue is dissolved in benzene and the benzene solution is applied to a chromatographic column containing 760 parts of silica gel.
The column is developed using benzene, then successively using solutions of 5 and 1a); ethyl acetate in benzene. By subsequent elution with a 15% solution of ethyl acetate in benzene and concentration of the eluate, a residue is obtained which is recrystallized from an acetone-water mixture, an ethyl acetate-ether mixture of petroleum, and again an acetone-water mixture, so that one obtains a -4-estrene-3,17-diol melting at about 169-172 C. This coinposed is apparently 4-estrene-3 ss, 17 ss -diol. This compound reveals, in the infrared, maxima at 2.91, 6.0, 6.90,
<Desc / Clms Page number 13>
8.26, 8.78, 9.36, 9.61, 11.21, 11.43 and 11.62 microns.
It does not reveal any absorption of ultraviolet between 220 and 360 millimicrons.
Further development of the column with a 20% solution of ethyl acetate in benzene and concentration of the eluate yields a relatively smaller amount of what is likely 3 o (- ear-
EMI13.1
mother of Y-estrene-3,17-diol. Successive crystallizations in aqueous methanol then in ethyl acetate and cyclohexane give a product melting at about 202-204 C. The infrared absorption spectrum shows
EMI13.2
maxima at 3.0, 6.05, 7.01, 7.23, 7.42, '%, 1., z9 9.19, 9.46, la, 05, 11, 06 and 11.64 microns.
EXAMPLE 12. -
Has a solution, heated to reflux, of 47.5 parts
EMI13.3
of 3-methoxy-13-methyl-17o (-ethynyl-1,4,6,7,8,9,11,12,13,14,1617-dodecahydro-15H-cyclopenta phenanthren..17-0. in 3200 parts of methanol and 1000 parts of water, 240 parts of concentrated hydrochloric acid are added The reflux heating is continued for a further 5 minutes, after which the solution is kept at room temperature for 15 minutes. of water are then added and the mixture is cooled to 0 ° C. After standing for several hours at this temperature, the mixture is filtered and the precise portion is dried and recrystallized from ethyl acetate., 17-ethynyl- 19-Nortestosterone thus obtained melts at around 202-204 C.
A mixture of 3 parts of 17-d-ethynyl-19-norestosterone, 3 parts of sodium borohydride and 160 parts of methanol is kept at room temperature for 20 minutes, after which 10 parts of water are added. .
<Desc / Clms Page number 14>
The mixture is then acidified with acetic acid and is slowly diluted with water. On cooling, a precipitate forms, which is recrystallized successively in aqueous methanol, then in a mixture of ethyl acetate and petroleum ether, so that 17 [alpha] -ethynyl- 4 is obtained. -estrene-3,17-diol melting at about 149-152 C. The infrared absorption spectrum of this compound has maxima at 2.89, 3.08, 6.03, 6.92 and 7 , 12 microns.
A stream of hydrogen is passed for one hour through a mixture of 11 parts charcoal containing 5% palladium in 2000 parts dioxane.
Then 87 parts of 17 o (-ethynyl-4-estrene-3,17-diol in 1500 parts of dioxane are added and the mixture is hydrogenated until absorption of 2 molecular equivalents of hydrogen. The catalyst is then separated. by filtration and the solvent is evaporated in vacuo. The crystalline residue is dissolved in 2700 parts of benzene and applied to a chromatographic column containing 5000 parts of silica gel. The column is developed with benzene and then with 5% solutions and 10% ethyl acetate in benzene Elution with a 15% solution gives 17 [alpha] -ethyl-4-estrene-3,17-diol, which has the same physical properties as the product of Example 7.
EXAMPLE 13. -
A solution of 1 part of 17o (-ethyl-19-northern-stosterone in 120 parts of absolute 2-propanol is treated with 11 parts of freshly distilled aluminum isopropoxide and is then slowly distilled until the The distillate no longer contains acetone The remaining 2-propanol is distilled off and the residue is poured into 20U parts of cold stirred water The mixture is extracted with ether This extract is washed with water , dried over sulphate
<Desc / Clms Page number 15>
sodium anhydrous, filtered and evaporated. The residue is recrystallized as in Example 7, so that 17-ethyl-4-estrene-3,17-diol is obtained, which has the same properties as the product of this example.
By replacing the 17 [alpha] -ethyl compound used above with 17 [alpha] -methyl-9-nortestosterone, we obtain
EMI15.1
17-methyl-4-estrene3,17-diol. The infrared absorption spectrum of this compound exhibits maxima at 2.92, 6.03, 6.9, 7.3 and 8.7 microns.
EXAMPLE 14. -
A solution of 35 parts of sodium borohydride in 250 parts of methanol is added to a solution.
EMI15.2
of 56 parts of 17o (-allyl-19-nortestosterone in 400 parts of methanol. The mixture is kept at room temperature for 30 minutes diluted with 10 parts of water and made weakly acidic by the addition of aceti- On further dilution with water and cooling, a precipitate forms, which is collected on a filter and recrystallized successively in aqueous methanol and in a mixture of acetone and petroleum ether. melting point indicates the presence of two epimeric forms of 17 [alpha] - allyl-4-estrene-3,17-diol The infra-red spectrum shows maxima at 2.9 and 6.0 microns.
EXAMPLE 15.-
A mixture of 1α, 8 parts of 17o (-ethynyl-4-estrene-3,17-diol, 300 parts of dioxane, 1000 parts of pyridine and 6 parts of a 5% palladium catalyst on Calcium carbonate is stirred in contact with an atmosphere of hydrogen until approximately 1 molecular equivalent of hydrogen has been consumed. At this point, the hydrogenation is stopped and the catalyst is separated by filtration The filtrate is concentrated in vacuo to approx.
<Desc / Clms Page number 16>
ron 100 parts, diluted with 600 parts of ether and washed with normal hydrochloric acid, until tested. in Congo red reveals an acid reaction.
The solution is washed successively with water, with a 5% solution of sodium bicarbonate, again with water and with a saturated solution of chloride. sodium. The ethereal phase is dried over sodium sulfate, concentrated in a steam bath to about 100 parts and diluted with
150 parts of petroleum ether. After storage at 0 C for
For 12 hours, the 17-vinyl-4-estrene-3,17-diol thus obtained is collected on a filter, dried and crystallized from a mixture of ethyl acetate and petroleum ether.
The infrared absorption spectrum shows maxima at 2.9 and 6.0 microns
A mixture of 5 parts of 17 c (-vinyl-4-estrene-3,17-diol, 40 parts of dioxane and 1.5 parts of a 5% palladium catalyst on charcoal is stirred with Contact with an atmosphere of hydrogen until approximately 1 molecular equivalent of hydrogen has been consumed The catalyst is filtered off and the filtered is concentrated to dryness under reduced pressure. By repeated crystallization of the residue from methanol, 17-ethyl-4-estrene-3,17-diol is obtained having a double melting point at about 80 and 130 C.
CLAIMS.-
1.- A compound with the following structural formula:
EMI16.1
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.