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btéroïdes apparentés à l'oestradiol.
La. présente invention concerne des stéroïdes apparentés à l'oestradiol et comportant un groupe alkyle de plus de 1 atome de carbone en position 13, ainsi que les procédés pour les préparer.
Les stéroldes suivant la présente invention sont des com- posés de structure;
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où R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un groupe acyle, R1 est un groupe alkyle saturé contenant au moins 2 atomes de carbo-
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ne, R. est un groupe alkyle en configuration trin par rapport à R , le cycle C est saturé ou comporte une liaison éthylénique se termi- nant en position 9, la jonction cyclique C/D est en configuration
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un atome d'hydrogène en position 8 est en configuration .4nu par rapport à l'atome d'hydrogène Xi en position a..4 et tout atome d'hydrogène en position 9 est en configuration trans par rapport à celui de la position 8.
Les composés de la présente invention se répartissent donc en trois classes représentées par les structures (II), (III) et (IV)
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où, dans chaque cas, !il est un groupa 13p.altyla, et les énantio- morphes correspondants où Je est un groupe 13 -alkyle.
Le terMe "groupe a.l.kyle* tel qu'il est utilisé en général dans ce za1re se rapporte tant à des groupes allyle substi- tués qu'à des groupes aiityle non substitués* Ainsi, un groupe alkyle' peut être un groupe en chaîne droite ou ramifiée portant ou non des
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8ubst1tuants (par exemple des groupes méthoxy ou hydroxy). R peut 3tre,par exemple, un groupe méthyle, éthyle, méthoxymathyle, hydro- xydthylop glyeéryie ou tocnzyie, ou un groupa uci-tyle ou benzoyle.
R est de préférence un groupe alkyle de moins de 6 atomes de carbo-
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ne. et de préférence un groupe méthyle. ir et Au sont de préférence des groupes alkyle non substitués, et ne contiennent de préférence de préférence chacun pas plus de 6 atomes de carbone. R1 peut être
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par exemple, un groupe éthyle, g-propyle, isopropyle, n-butyle ou iaobutyle. a2 peut être un groupe aikyle saturé ou non saturée par exemple un groupe métnyle, éthyle., vinyle, éthynyle, a-propyle, iso-
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propyle, allyle, propynyle, s-butyle et l- et 2-méthallyle.
Les composés dans lesquels R1 est un groupe éthyle (c'est- à-dire les composés 18-homo) sont particulièrement importants, spé- eialement ceux dans lesquels R2 est également un groupe éthyle, n- propyle, allyle ou éthynyle.
Un procédé de préparation d'un stéroïde de l'invention
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utilise la 17-cétone correspondante de structure ('):
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qui est alliée pour donner le carbinol tertiaire. Le terme "alkyla-' tion" tel qu'il est utilisé ici désigne la fixa'&ion d'un groupe al- kyle sur l'atone de carbone 17 avec formation d'un carbinol tertiai- re. De préférence, le composé utilisé pour l'alkylaticn est un com-
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posé dans lequel le groupe R est un groupe alkyle sans atome d'hy- drogène actif, ce qui rend l'6.lkylntion peu onéreuse.
Dans le cas où..R est un groupe acyle et où celui-ci est perdu en cours d'alky- lation, il peut Être reformé par estérification ultérieure du grou- pe hydroxy en position 3. Des produits de départ pour un tel procé-
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dé sont décrits dans les brevets 600.245 et 603<369. '''allation peut être exécutée en utilisant comme réactif d'alkylution un com- posé organométallique approprié qui contient le groupe alkyle R2 qu'on cherche à introduire. Le composé organométallique peut
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être un réactif de Grignard (c'est-à-dire un halogénure d'allJ..a. sium), ou un dérivé alkylé de métal alcalin, par exemple un clfcyl- lithium ou bien un actylure ou un carbure de lithium, de sodium eu de potassium.
Ainsi, l'éthynyiation peut être exécutée sous l'ac- tion de l'acétylène et d'un métal alcalin, d'un amidure de r.::¯1 alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. L'acétylure de 2.:: ';..hi.I::::'- aluminium., qui est préparé par la réaction de l'hydrure ds 1i t!:i'.;;;::- ' aluminium avec l'acétylène, peut être également utl1iEú. h* 1' :.tiC:1
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d'alkylation est effectuée à une température appropriée dans un solvant inerte convenable, par exemple l'éther, et si un groupe réactif, tel que le groupe hydroxyle, est présent en position 3 du composé coulis à l'alkylation, on utilise un accès correspondant du réactif d'alkylation.
Des composés de l'invention peuvent également être obtenus par réduction appropriée d'autres composés de l'invention ayant un degré plus élevé d'insaturation. Ainsi, les composés de structure (IV) peuvent être préparés par réduction des composés de structure (11) sous Inaction des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide, ou par réduction des composés de structure (III) sous l'action des métaux alcalins dans l'ammoniac liquide ou par hydrogénation cata- lytique: dans chaque cas, si le produit de départ comporte un grou- pe R2 non saturé, celui-ci peut se saturer suivant la nature de cette non-saturation et les conditions de la réduction.
Un composé dans lequel K est un groupe non saturé et le cycle C contient une liaison éthylénique peut être hydrogéné sélectivement de manière à réduire le groupe R2 et à laisser intacte la liaison éthylénique du cycle. L'hydrogénation catalytique peut être avantageusement conduite en agitant le composé, en solution dans un solvant appro- prié, en atmosphère d'hydrogène et en présence d'un catalyseur, par exemple,, un catalyseur au palladium ou au nickel de Raney* Ainsi, les composés de structure (II) où R2 est un groupe éthyle, et de structure (IV) où 11- est un groupe vinyle, peuvent être obte- nus par hydrogénation catalytique des composés correspondante où R2 est un groupa étbynyle,
à l'aide d'un catalyseur au palladium sur carbonate de calcium, (de préférence en présence de pyridine, si un groupe vinyle doit être formé) et en interrompant l'hydrogé- nation lorsque la quantité d'hydrogène requise pour la transfor- mation sélective du groupe éthynyle en groupe éthyle ou en groupe vinyle, respectivement, a été absorbée. Les composés de structure (III) peuvent être obtenus par isomérisation acide des composés correspondants de structure (II).
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Dans les formules de structure (I) et (V) ci-dessus, ls
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composés 13P et 13a ne sont pas représentés d'une manière distincte: dans un produit obtenu par une synthèse totale, sans dédoublement, ' les formes 13ss et 13a seront présentes en mélange équimoléculaire
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ou sous forme racémique. es structures (11) à (IV) ci-dessus re- présentent les formes 13P* Si le produit de départ est un énantio- morphe 13ss (par exemple), le produit sera bien entendu une forme
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z, mais dans le cas contraire l'énantiomorphe 13 peut être obte- nu par un dédoublement ultérieur, qui peut impliquer de transformer, provisoirement le groupe R en un autre groupe. Ainsi, un composé où.
R est un atome d'hydrogène peut être dédoublé en le transformant
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en son ester j,-menthoxyacétique, en séparant les énantiomorphes op- ; tiquement actifs par' cristallisation fractionnée, et en décomposant les esters.
Les composés de l'invention sont des intermédiaires très importants pour la préparation d'autres stéroïdes précieux ayant un:
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cycle A réduit, notamment les 17a-alkyl-18-homo-19-nortestaitérones comme décrit o.ans les brevets ae même date de la demanderesse, intitulés "Composés stéroldes" et "Cétones stéroldes".
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Ainsi, l'éther 3-4éthylique du 17a. éthyl-18-homo-oestradiol est un produit de départ pour la préparation de la 17a-éthyl-18-ho- mo-l-nortestostérone, qui a des propriétés anaboliques remarqua- bles associées à une activité androgène et à une toxicité très fai- blés. Les composés de l'invention, où R est un groupe acyle, peuvent retire hydrolyses en composes où. R est un atome d'hydrogène, et ceux- ci peuvent être transformés par éthérification en composés où R est
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un groupe allyle.
Ces derniers peuvent être transformés directement par réauction de eîreh en st&rodes à cycle  réduit*
La présente invention est illustrée par les exemples sui- vants, dans lesquels les températures sont données en degrés Cel-
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sius, les valeurs numériques d'absorption infrarouge (IR) se rap- portent aux positions des maxima. en cà-1, et les valeurs numéri- ques d'absorption ultraviolette (UV) se rapportent aux positions
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des maxima, en 1..3.ta3.Ctllxa la valeur C. t,"ittÎléaB indiquant le coefficient d'extinction moléculaire à ces longueurs d'onde.
On ajoute lentement, en agitant sous atmosphère d'azote, une solution éthérée de bromure de méthylmagnësium (à partir de os9 g de #agnésiucO à une solution d'ther méthylique de la (-)-l8homo-oestrone (1,0g) dans le benzène (50 en }* Le mélange est chauf- fé au reflux pendant 4 heures puis versé sur de la glace, acidifié par de l'acide chlorhydrique et la phase aqueuse est séparée et
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extraite à l'éther. es phases organiques réunies sont lavées, sé- chées et évaporées, et le résidu est repris par du benzène (20 cat3,y et chromatograprt1é sur de l'alumine neutre; par élution avec du bEJ1zène,puis avec du benzène contenant une petite proportion de chlo reforme, on obtient un produit cristallin qui est rechromatographié sur alumine;
le produiest recristallisé dans le méthanol pour don-
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ner l'éther 3-méthylique du (-)-18-homo-17o[-méthyloestradiol (0,9g), point de fusion 142-145'C; UV: 79 (1,15Uj 3 IR,34?U; (Trouve! C 8U,5; Il, 9,4. Calculé pour C ,21 H 30 U 2 C, 802; Ft, ge6 .
KAMPLE 2.- On ajoute lentement, en- agitant, sous atmosphère d'azote, une solution 3M de bromure de me-thylmagnesium dans l'éther (25 cm3) à une solution de l'éther méthylique de la (-)-18 nor l3p-xi-propyl- oestrone ('z,14 g) dans le benzène (ou ca3 j. he mélange est chauffa au reflux pendant 44 heures, un essai montrant alors que la teneur en cétone inchangée est négligeable. Après le traitement habituel, suivi d'une recristallisation dans le méthanol, on obtient l'éther
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3-méthylique du (j-ü?a métYyl.8-nar-131s b-propylaestradiol bzz point de fusion 131-134"C; UVt 27d (2.300)j rh: 3480 pas d'absorp- tion due au carbonyle. k.x.Iu. 3...
On prépare une suspension d'acétylure de lithium-aluminium en faisant passer lentement un courant d'acétylène sec à travers une( solution saturée d'hydrure de lithium-aluminium (40g) dans le tétra- hydrofurana (500 cm ) en 18 heures-
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On ajoute à une partie ae cette suspension 413 ci (te l'éther méthylique de la (t)-i8-homo-oestrone (0,60 g), le mélange
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est agité pendant 5 minutes et abandonné ensuite pendant 20 heures
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à la température ordinaire.
Le produit est versé dans de l'acide sulfurique à il glacé (100 0.% 3) contenant de la glace pilée et le
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mélange est extrait à l'éther; les extraits éthérés lavés, séchés et évaporés donnent un résidu cristallin qui est repris par du
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benzène (10 cm et adsorbé sur de l'alumine (60gij. 'élut1on par
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un mélange de benzène et d'éther de pétrole, en augmentant graduel-
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lement la teneur en benzène jusqu'à 100 debenzénef donne le piro- duit de départ inchangé (0 Il .Lob gj3 une nouvelle .lutin avec du benzène contenant 10 d'éther et finalement avec un J!lt:lan&e 4e vo- lumes égaux de benzène et d'éther donne l'éther 3..méily11que du (-}#] i?cétiynyl. 18 nto-oesttacüa.
(0,41 g), point de fusion 14Ô-153"ûj infrarouge 350 (une bande large due àJ&hydroxyie et 3300 (un grou- pe méthane); pas d'absorption cétonique, pElU' J.r1'': 4.
On ajoute sous agitation, dans Ut lent courant d'acétylène, uze saiution àdther m.dthrxiree de la (j-7.8..nor-13p-po:r3.. oestrone (19,4 g) dans du di1l1éthy J.aeêtamlde (30U c:m3) à une auspen-
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sien d'acétylure de lithium (26,? g, dans un mélange de dioxane (332 a } et d'éthylenediamine (18 oa 3); l'agitation est poursuivie à la température ordinaire pendant b6 heures puis le uélange de réaction est versé dans de l'eau glacée 3 1')* Le eroddit est
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extrait à l'éther et les extraits lavés et séchés sont évapores
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pour donner un résidu qui est purifie par* chromatogràphie dans le benzène sur alumine neutre;
loéluuon au benzène donhe un produit cristallin qui est recristallisé dans un mélange acétone/n-hexane pour donner ls#ther 3-iaéthylique du (*-,?a-étynyl-.8-ricr-Ils - propyàoestradiisl (11,0 g)p point de fusion 3.G-130 C U< 280 (1.9CÎb).
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,w. 5.-,
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On ajoute une solution d'éther méthylique de la (-)-la-
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hD.'ll1o...oestrone (0,8*5 g) dfa18 un .mélange d'éther (40 cm ) et de bromure d'allyle (2,9 cm3) à un mélange de magnésium (0,3o2 g) et de bromure a'allyle (Upl5 cm3) le mélange est chauffé doucement au reflux pendant 3,5 heures, refroidi à 5*0 et additionné gra- duellement d'une solution a 1O> de chlorure d'ammonium (100 cu3.
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La phase éthérée est séparée, lavée, séchée et évaporée; le résidu
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est recristallisé dans l'hexane pour donner l'éther 3 aéthyiique
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du (+)-1'7a-a-Llyl-la-homo-oeutradio.L (0,845 g)ï point de fusion 126.lk8l'C;
Ulls A78,S (2000) infrarouge 1, elle S Un mélange de bromure d'allyle z7 g) et d'éther 51ca3i est chauffé au reflux en présence de magnésium (0,7 gaz puis addi-
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tionné, goutte à goutte en 30 minutes, d'une solution d'éther
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3-méthylique de la -.18-nar-13r -propyloestrona (2,5 g) dans
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l'éther (100 cuaj et de bromure d'allyxe (10,8 S). Le mélange est agité et chauffé au reflux pendant 4 nouvelles heures puis addi- lionne d'éther (30 osu3)# le mélange refroidi est ensuite versé dans
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une solution aqueuse de chlorure d'ammonium et le produit est extrait à l'éther.
Après évaporation des extraits éthérés, lavés et séchés, on obtient une gomme qui est recristallisée dans le méthanol pour
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donner l'éther 3-méthylique du (!) -170-811)'1-18 -nûr-13p- -propyl- oestradiol (2,5 gaz, Une partie du produit recristallisée dans le n-hexane fond à 8U-0.C; uw; 280 (2.000); g I#ia 3535, 1640, 'ü0g (Trouvé; C, 8i.,O| ti, 9,1. Calculé pour CH340 C, 81,3; H, 9,ï,. tJ#MPË 7.
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On ajoute 200 car de la suspension d'acétylure de lithium-
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aluminium de l'exemple i à une solution de l'éther méthylique de la (!.)-8-déhYdro-J.8-homo-oestrone (5,0 g) dans le tétrahydrofurane (10 c'), et le mélange est chauffé au reflux pendant 4 heures.
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On ajoute alors, en agitant, de l'eau glacée puis de l'aciae sulfu- rique 3 pour dissottdre le précipité obtenu et le produit est traité
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Z
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par de l'éther de la manière habituelle pour donner l'étlaer 3-raéthy- lique du (j-.-déhydr4-lcéthyny7.-l8-nomo-oestradiol (5,U gaz UV: 276 (13.300). bous agitation, une solution d'éther méthylique de C*j-3- déïtydro-.L8-horao-oestrone (2 g) dans de l'aniline (300 cm ) egt ajoutée , en atmosphère d'acétylène, à une suspenblon d'acétylure de
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lithium. (<<b6enu à partir d' a.n:1dure de lithium technique, 50 a) sans l'aniline (500 cm ). On fait barboter de l'acétylène dans le 1 3élan-
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ge en l'agitant pendant 3 Jours.
De l'eau est ensuite ajoutée et
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le mélange est extrait à l'éther, les extraits éthér4s sent sépa- rés de l'aniline par lavage avec de l'acide sulfurisé à 10) et le produit est isolé pour donner l'éther 3-méthylique du (-)-8- dhydro-1Tu-thyny.-1-hoao-oestradio. sous la forme d'une gomme (88 g)j ittî 3630, J3UO. jd ,( s .r A une suspension agitée d'acétylure de lithium (42,4f{) dans
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un mélange de dioxane (40 3), d'éthylehedianine (10 et de 1 diméthyiacétajflide (50 cm ) on ajoute, en atmosphère d'acétylène, une solution d'étiier 3-métnyilque du (j..8dénydro-3.8-horo.csstradal (ot>,6 g) ttans du uiméthylacétauide (450 cm ).
'agitation est pour- suivie pendant 20 heures encore en atmosphère d'acétylène e mélan-
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ge de réaction est versé sur de la glace pilée et extrait au benzène
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it'évaporation des extraits lavés et sèches aonne une nulle brute qui est dissoute dans au méthanol (450 au}, et la solution est
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traitée au charbon et filtrée. Après concentration du filtrat à
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300 cl , on ajoute de l'eau (45 3) et on refroiait 1. aélanse pour faire,précipiter l'éther i-métnylique du (!)-a-dénydro-11- étbynyl-18-hoo-oestraa101 (02,4 g) qui est recristallisé dan* le méthanol, point ae fusion 10-j.u"; uv: 278 (16.1UO)| iRs38S 2830, 2UeU; (Trouvé: Z, 82,os Tri, 8,1.
Calculé pour C,,Ó2 : C, 82#3; Jie 6,3). â.lili rt ,10.- une suspension agitée ae carbure de lithium (2e5 g) dans
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un mélange de dioxane (40 gaz, d'éthylènediamine (10 orrez et de dimét3yrlacétaruide (50 eu-3)p on ajoute, en atmosphère d'acétylène, une solution d'éther 3-méthylique du (-)-8-<1éhydro-l8-homo-oestra- diol (5 1) dans la diméthylacétaimide (50 eru). L$agitation est poursuivie pendant 20 heures encore en atmosphère d'acétylène.
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Me mélange de réaction est versé sur de la t,lace pilée et extrait à .irttier..u'évakoration des extraits lavés et sèches donne une huile qui est dissoute dans du méthanol (50 car), et la solution est
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traitée par du charbon (o g) et filtrée. Le filtrat est concentré à
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la moitié de son volume, additionné d'eau (o cm3, et le mélange est refroidi pour faire précipiter l'éther J-lIlâthyl1que du (-)-8- déhydro-l7<]t-éthynyl-18-hojno-oesH'adiol (4,2g), point de fusion ,ü,i...ü3"C après recristallisation dans le méthanol; U1: 278 (16.100) IR: 3580, 32SOr 2830, 2080.
.1.tE..t,....±
A du uagnesium (20 g) couvert de tétrahydrofurane (50 cm3) on ajoute plusieurs centimètres cubes d'une solution de bromure d'allyle (il,8 g) dans du tétrahydrofurane (225 cm3) et on amorce
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la réaction en écrasant un fragment de =agnés:
L4vec un barreau de verre et en ajoutant un petit cristal d'iode. lorsque la réaction a commencé, on ajoute lentement, en 30 minutes, le reste de la solu- tion de bromure a'allyle dans du tétrahydrofurane,, puis on ajoute,
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goutte à goutte, en 45 minutes, une solution d'éther 3 u tnylique de la (-)-8-dénydro-o-nomo-oesttone (50 g) dans du tétrahydrofU- rane (1 litre) et du bromure d'allyle (2kO g). se él1tie est chauf- fé au reflux pendant 3heures, refroidi à z et traite par une solu- tion aqueuse à 20 de cnlorure a'aamoniuat en agitant énergiquoaent.
La pnase organique séparée est ensuite extraite à l'étner et le réel- du obtenu après évaporation des extraits lavés et séchés est re-
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cristallisé dans le n-hexane pour donner l'éther J...métHy11que du (: ,?a-allyl-¯aéhyaro-18-hoao-oestrdiol (51 g), point de fusion i23-125"C! UV: 230 (18..süü; LH: 3470, 2V2U, 1630, 1610, 1570, 1500; Trouvés C, 81,55; tut, 8,8.
Calculé pour C3H3üJxs C, 81,6, 0), 8,,97)
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1JCKt'L -Une solution d'étner méthylique de la (")-@-'dTydro-l3- nor-13iJ-.û-ijropyioes trône (',U ) dans l'aniline (je cm ) est Rou-
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tee, sous agitation en atmosphère d'acétylène, à une suspension
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d'acétylure de littiiua (obtenue à partir de i g de litait) dans de l'aniline (ou ct3). bpus agitation, on fait passer pendant 26
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heures un- courant vigoureux a'acétylène à travers le mélange- Après!
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traiteleent du mélaïtge comme dans l'exemple 6, on obtient l'étner J-mthyJ.ique au (*}.s-daydrol.9a-éthyny7..8-nor-.t3 -prapy.Locat:a- diol sous la forme d'une 6cime rouge "0 g), 1H: 3570# 3280.
On ajoute, sous agitation, en atmosphère d'icétylène, une solution d'éther II1Jthyl1'1Ue de la (*)-13p--butyl-.Méydra-18-nor- oestrone zij,5 g) dans l'aniline (J5 cmj à de leaedt7jlure de lui- thima (obtenu à partir de 4 g d'aiiiaure de .l1tnlUl11 teckmique) dans l'aniline (55 cm )# bous agitation, on fait passer pendant 40 heu-
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res un courant d'acétylène dans le mélange . Après traitement cotcae dans l'exemple 8# on'obtient l'étner 3-méthylique du (-)-13j>-jj- butyl-y-dényaro 17a-ethynyl-lB-noroestradlol sous la forme d'une goauiie roue (J,7 g) 1K: 3415, 3250e 2180.
X,1'rk'..
%n agitant, en atmosphère d'acétylène, on ajoute de l'acétylure de iitriioii (3,5 g) dans un mélange de dioxane (10 <aa )
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d'éthylène diauine (10 e:u3? et de cLimetaylac4taaide (aU cia3 ) à une solution d'éther méthylique de là (t)-9-idéhydro-18-horao-oestrone (3,5g) dans du dlinétnylacétamide (100 c31* Le mélange est agité jusqu'au lendemain à la taapératùre ordinaire puis efct versé sur de la glace pilùe et extrait à 3,'éther. tes extraits lavés et sué- cher sont évaporas tour donner un résidu qui est chromatograpnle d'alerd sur de la terre à foulon activée, racristallisé dans un n6-. lane de méthanol et deau puis dans un mélange d'acétate d'étnyle et itexane pour donnet l'éther -.ra6,iyique du (-)-9-déhydro-17a- j étiy.t.-18-.uomo..oestra3ol, poiu de fusion llt-11"4:; tJY: 263 (20*400) j 1:
3570, 32â0.
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LXI!k4eLE l- .!.t'éther J-Àathy11que du {:j¯17a-6tliynyl-18-hota=-oestradiol {t?,5U 9p le produit de l'exemple 3) en solution dans du dioxane anhydre (1U cia3) est a6ité en atmosphère d'hydrogène sus la pres- sion atmosphérique en présence d'un catalyseur à 5p de palladium sur charbon (0,05 g) jusqu'à fin d'absorption ae .1'uydrogènc.
Après filtration, et séparation dru solvant, on obtient l'éther J-éthy11que du (-) l7a¯éthyl-18-iioiao-aestraciioi sous forma cris- tallinn, (O,45 g), point ae fusion lk-ll.y4; lit! zij0.
J.-LR ..
Une solution de .L'éther J-méthylique du (-) -17u-alXyl- 18-.homo-oestradiol (0,87 g, le produit de l'exemple 5) dans de l'éthanol (110 z) est agitée en jatiaosphèra d'hydrogène sous la pression atmospnérique en présence d'un catalyseur à 5 de palla- dium sur charbon jusqu'à fin d'absorption ue l'l1urogène. après fil-
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tration et evaporation du solvant, on obtient un résidu qui est re-
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cristallisé dans l'hexane pour donner l'éther 3-méthylique du ()- l8-nomo-l7ct-a-propyloestradiol (0,745 g), point de fusion 1è3-12g"'C;
UVt j,79 (1.950). j \:JJ!:-1J? J..t.. 17.- L'éther 3-¯étbYl1que du {}-1iu-allyl-18-nor-131 ;- proyJ.oestrad101 (,91 g, le produit de l'exemple 6) est hydro- gêné dans l'éDanol (50 cm.3) sous la pression atl1oshérlque en présence d'un catalyseur à bzz de palladium sur charbon (1 g}* Après filtration et évaporation, on obtient un résidu qui est recrittal- lisé dans le méthanol pour donner l'éther 3-xaétnylique du (fi)a3t, ï!a-bis -prapyl-18..noroestradio., point de fusion 85-4-C; uvt Z80 (17U);
liit 3450. jbJ#MFjbR 18. - L'$t<er 3-méthylique du (-)-8-déhydro-17a-étbynyl-184homo- oestradiol (i,9 i, le produit de L'exemple 7) dans du benzène (100 ce) est agité dans de l'hydrogène sous là pression atmosphé- rique en présence d'un catalyseur préréduit à 2 de palladium sur
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carbonate de calcium (016 gaz, jusque fin d'absor!Jtion de l'hydrogè-
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ne* L'hydrogénation cesse lorsque la quantité dlUr36e requise pour la saturation sélective au groupe étttynyle a été absorbée.
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Après filtration et evaporation au solvant on obtient un résidu
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cristallin qui est recristallisé dans le métilanoi pour donner l'étner 3-.athyliue du t)..rlcieayciro-1?a..itcyl-13-itc-oestradical.
(1, gi, point de fusion 13V-140vU$ U V: 'l6 (15. 5uU) ; ¯ IR:- 3565j JLK-Rth. 1'- t'6tcrer >-!4étny J.14.'1. du (-)-i7a-tiilyi-8-déhydro-m- homo-oestraaioj. (50 g, le produit de l'exemple 11} dans du benzene (5ou cil3) est agite avec .un catalyseur préréduit à 2* de palladium sur carbonate de calcium (<<5 ) à 5'C en atmosphère d'hydrogène
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jusqu'à absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogène (3,6 1).
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aprèe filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on ob- tient un resiau qui est recristallisé dans le n-hexafte pour donner l'éther J!I16t±1Y lique au (*)-t3-dényaro-lc-raa:xo-17a-propyloestraaiol (4Ug), point ae fusion 13?-l.sY c:; uv; 78 (l6.8uO); I:J)40, 28tOe 16UUe .5u, 150u. 2u.
.,,'6tuer 3-:atny.isue du (-)-8-(iénydro-l7a-étnynyl-18-nor-' 13,-g-royloestruà.iol (1 g, le produit de l'exemple 12) dans du benzène (-100 cita ) est agite en atmosphère a' .lY<1roène sous la pres .. sion at:cos!m6rique en présence d'un catalyseur préréduit à 2,b de pailaaiuiti sur carbonate de calcium (0,35 g)....' l1dJ:'ol\<mat1on est interrompue après absorption de la quantité d'.1dro&èr.e requise pour la saturation sélective du groupe 6thynyle; après filtration et
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évaporation, on obtient un résidu qui est recristallisé dans le mé-
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tnanoi pour donner l'étner 3-methyiique du (-)-3-déaydro 17a-étayl - l-nor-l3p-n-propyloestractiol (0,5 g), point ae fusion 1ü6-198; uv:
Mis (14.7uut; ln: 3570. t.Á"lt1 i.r. i.- 'tner 3-Aethylique du (=)-i3p--buty.--dhydro-17a- . ét'4iyny.L-1;6-noroestraaiol (3,7 g, le produit ae l'exemple 13) dans , au benzène (15J c=3) est agite en atmosphère û.*'ayaT0bns sous la
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pression atmosphérique en présence d'un catalyseur produit à 21a de palladium sur carbonate de calcium (1,2 g) jusqu'à absorption de la quantité d'hydrogène requise pour la saturation sélective du groupe étnynyle. La gomme rouge (3,7 g) obtenue par filtration et évaporation est recristallisée dans le méthanol pour donner, à
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l'état brut, l'éther 3-méthylique du j..p D-buiyl-8-df,ydro-17x étoyl18-nor-oestradiol (,'/ gJl une partie du produit est recris- tallisée encore dans l'acétonitrile aqueux pour donner le composa pur, point de fusion 7:
-76 U1t 3 2ïr3 (15*WU); TH3 3J70. l!.Xl!l4.t' J..1'.i 22tT L'étiter 3-méthylique du- (!)-9-déi-tydro-17cz-éthynyl-18-iloilo. oestradiol (1 g, le produit ae l'exemple lb cans du benzène (15 cm3) est ajoute a une suspension d'un catalyseur préréduit à 2% de palladium sur carbonate ae calcium (0,3 g) dans du benzène
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{lu C1I13) et le mélange est agité en atmosphère d'hydrogène juis- qu'à absorption ce 2 équivalents* moléculaires ap!iydrvgène ('7Ucm ). ye Catalyseur est filtré et le solvant est évaporé pour donner l'éther J-lIlétayllque du C't)-'1-dihydro-17a-6tnyl-ld-nolllo-oestrfld1ul qui est recristallisé dans le méro101, point de fusion 112-117 C; UVJ t45 (16.1U0).
.I!J'J!..u-; J.. 2..: On ajoute, en agitant de l'on1ac liquide (400 en ) à une solution u'éther 3-méthylique de (-)-8-dényaro¯l7a-ëtnyl i8- hamo-oestraaiol (13,3 g, le produit de l'exemple .3 j dans de l'ani- line (.ou com ) puis au lithium (5,0 g) ei petits fraentsj après 1 heure d'agitation, on ajoute du chlorure d'azruuonlcu en excès, puis de l'eau et on extrait le mélange à l'étner. Les extraits éthérés sont lavés successivement avec ae l'eau, puis avec de l'aci de sulfurique à 10% pour séparer complètement 1'aniline, avec de l'eau et avec une solution de bicarbonate de sodium,
et séchés finalement* Le résidu cristallin obtenu après évaporation est re-
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cristallisé dans le étnano- pour donner l'éther 3-smthylique au ()-1?a-étayl-ld-ao:no-.oestradi.ol. (1.1,1 S)o point de fusion 1$2-1"C; UV: <!80 ,Zd..3 (1tx, 148u); Ilt: 34$U.
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LXjaPLË 2..-. On ajouta en agitant, du lithium (2,0 g) en petits frag-
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ments à ae l'éther 3-méthylique du (-)4-déiydro-17a-éthyl-18-nor- l3p-n-propyi-oestradiol (le2ZZe le produit de l'exemple gaz daim un mélange doamuaoniac liquide (i20 cm ) et d'aniline (65 cm3). Apres disparition de la coloration bleue, on ajoute du chlorure d'ammonium en excès, puis de l'eau, et on extrait le mélange à l'éther.
Les extraits éthérés sont lavés successivement à l'eau, à 1'acide sulfurique à 10%, à l'eau, puis saches et évaporés. Le résidu cris-
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tallin obtenu est recristallîs6 dans l'acétonitrile aqueux pour don- ner .'éther- -môtny3..que du (t)-7.'la-étïiyl-ld-nar-13-,-prapy, ottstra- diol (Oe9 gis point de fusion Y4-95uC; IRt 3365. BJUMPJ.E 25.- Cn ajoute, en agitant, du lithium (le5 g) en petits freg- + ments à de l'éther 3-metnylique du (-)-l3-n-but/l-S-ctéhydro-l7ct- 6thyl-19-nor-oestradiol (202 g, le produit de l'exemple 21) dans un ; mélange d'acmoaiac liquide (110 cm ) et d'aniline (70 après 2 heures d'agitation, on ajoute du chlorure d'acuonium en excès, puis de l'eau.
Le produit est traité par le procédé de l'exemple précédent pour donner une gomme rouge qui est recristallisée dans le; méthanol; on fait bouillir le produit cristallin avec du méthanol (20 car) et on abandonne ensuite le mélange à la température ordi- naire jusqu'au lendemain* Par filtration, on isole l'éther 3-méthy-
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lique au (*):3,31 g-butl-3,7a-éthy7318 zrarrssstradio7, brut (1,57 g), contamine par une petite quantité du produit de départ, point de fusion 70-85"C; Uy: 278 (3.jtlU); IH: 360.
!X!!.:i1!-'.L,l!: r;Ç - li'éther 3-môt,yli.qua du (,)9-iéhydra-17a-étïar;.-18-ha:o- oestratl101 (0,3 g, le produit de l'exemple :2) dans de l'éthanol (150 éln3) est agité en atmosphère ànydrogàne sous la pression at- masphdr,quo en présence d'un catalyseur à 10> de palladium sur char- bon; 25 eu3 deliydrogène sont absorbés, la quantité théorique pour la, saturation dans les conditions considérées étant de 22 cm3. Après
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filtration et évaporation, on obtient un résidu qui est recristal- lisé dans l'éthanol pour donner l'éther 3-méthylique du (-)-17o- éthyl-18-homo-oestradiol, point de fusion 160-161 C); UV:79 (2.410).
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estradiol-related bteroids.
The present invention relates to estradiol-related steroids having an alkyl group of more than 1 carbon atom in position 13, as well as processes for their preparation.
Steroids according to the present invention are structural compounds;
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where R is a hydrogen atom, an alkyl group or an acyl group, R1 is a saturated alkyl group containing at least 2 carbon atoms
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ne, R. is an alkyl group in the trin configuration with respect to R, the C ring is saturated or has an ethylenic bond ending in position 9, the C / D ring junction is in the
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a hydrogen atom in position 8 is in .4nu configuration with respect to the hydrogen atom Xi in position a..4 and any hydrogen atom in position 9 is in trans configuration with respect to that of position 8 .
The compounds of the present invention therefore fall into three classes represented by the structures (II), (III) and (IV)
EMI2.3
EMI2.4
where, in each case, there is a 13p.altyla group, and the corresponding enantiomorphs where I is a 13 -alkyl group.
The term "alkyl group * as used in general herein refers to both substituted allyl groups and unsubstituted allyl groups. Thus, an alkyl group can be a straight chain group. or branched carrying or not
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8ubstants (eg methoxy or hydroxy groups). R may be, for example, a methyl, ethyl, methoxymathyl, hydro-xydthylop glyeréry or tocnzyie group, or a uci-tyl or benzoyl group.
R is preferably an alkyl group of less than 6 carbon atoms.
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born. and preferably a methyl group. ir and Au are preferably unsubstituted alkyl groups, and preferably each contain no more than 6 carbon atoms. R1 can be
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for example, an ethyl, g-propyl, isopropyl, n-butyl or iaobutyl group. a2 can be a saturated or unsaturated alkyl group, for example a methyl, ethyl., vinyl, ethynyl, a-propyl, iso-
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propyl, allyl, propynyl, s-butyl and 1- and 2-methallyl.
Of particular importance are compounds in which R 1 is ethyl (i.e. 18-homo compounds), especially those in which R 2 is also ethyl, n-propyl, allyl or ethynyl.
A process for preparing a steroid of the invention
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uses the corresponding 17-ketone of structure ('):
EMI3.3
which is alloyed to give tertiary carbinol. The term "alkylation" as used herein refers to the attachment of an alkyl group to the 17 carbon atone with formation of a tertiary carbinol. Preferably, the compound used for the alkylation is a compound.
EMI3.4
wherein the group R is an alkyl group without an active hydrogen atom, which makes the alkylation inexpensive.
In the case where R is an acyl group and this is lost in the course of alkylation, it can be reformed by subsequent esterification of the hydroxy group at position 3. Starting materials for such a process -
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dice are described in patents 600,245 and 603 <369. Allation can be carried out using as an alkylating reagent a suitable organometallic compound which contains the alkyl group R2 which it is sought to introduce. The organometallic compound can
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be a Grignard reagent (that is to say an allJ..a. sium halide), or an alkyl derivative of an alkali metal, for example a clfcyl-lithium or an actylide or a lithium carbide, of sodium had potassium.
Thus, the ethynyiation can be carried out under the action of acetylene and an alkali metal, an alkali metal amide or an alkali metal alcoholate. 2. :: '; .. hi.I ::::' - aluminum acetylide, which is prepared by the reaction of aluminum hydride 1i t!: I '. ;;; :: -' aluminum with acetylene, can also be used. h * 1 ': .tiC: 1
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alkylation is carried out at a suitable temperature in a suitable inert solvent, for example ether, and if a reactive group, such as the hydroxyl group, is present at the 3-position of the compound during the alkylation, an access is used. corresponding alkylation reagent.
Compounds of the invention can also be obtained by appropriate reduction of other compounds of the invention having a higher degree of unsaturation. Thus, the compounds of structure (IV) can be prepared by reduction of the compounds of structure (11) under Inaction of alkali metals in liquid ammonia, or by reduction of compounds of structure (III) under the action of alkali metals in liquid ammonia or by catalytic hydrogenation: in each case, if the starting product contains an unsaturated R2 group, the latter may become saturated depending on the nature of this unsaturation and the conditions of reduction.
A compound in which K is an unsaturated group and the ring C contains an ethylenic bond can be selectively hydrogenated so as to reduce the R2 group and leave the ethylenic bond of the ring intact. The catalytic hydrogenation can be advantageously carried out by stirring the compound, in solution in a suitable solvent, in a hydrogen atmosphere and in the presence of a catalyst, for example, a palladium or Raney nickel catalyst. , the compounds of structure (II) where R2 is an ethyl group, and of structure (IV) where 11- is a vinyl group, can be obtained by catalytic hydrogenation of the corresponding compounds where R2 is an ethynyl group,
using a palladium on calcium carbonate catalyst (preferably in the presence of pyridine, if a vinyl group is to be formed) and interrupting the hydrogenation when the amount of hydrogen required for the transformation Selective conversion of ethynyl group to ethyl group or vinyl group, respectively, was taken up. The compounds of structure (III) can be obtained by acid isomerization of the corresponding compounds of structure (II).
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In the structural formulas (I) and (V) above, ls
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13P and 13a compounds are not shown in a distinct manner: in a product obtained by total synthesis, without resolution, 'the 13ss and 13a forms will be present in an equimolecular mixture
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or in racemic form. The structures (11) to (IV) above represent the 13P forms * If the starting product is a 13ss enantiomorph (for example), the product will of course be a
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z, but in the opposite case the enantiomorph 13 can be obtained by a subsequent doubling, which can involve temporarily transforming the group R into another group. So a compound where.
R is a hydrogen atom can be split by transforming it
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in its j, -menthoxyacetic ester, by separating the op- enantiomorphs; tically active by fractional crystallization, and by decomposing esters.
The compounds of the invention are very important intermediates for the preparation of other valuable steroids having:
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reduced ring A, in particular 17α-alkyl-18-homo-19-nortestaitérones as described in the patents of the same date by the applicant, entitled “Steroid compounds” and “Steroid ketones”.
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Thus, 3-4ethyl ether of 17a. ethyl-18-homo-estradiol is a starting material for the preparation of 17a-ethyl-18-homo-l-nortestosterone, which has remarkable anabolic properties associated with androgenic activity and very low toxicity. - wheat. Compounds of the invention, where R is an acyl group, can remove hydrolysis to compounds where. R is hydrogen, and these can be transformed by etherification into compounds where R is
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an allyl group.
The latter can be transformed directly by producing eîreh into reduced cycle steroids *
The present invention is illustrated by the following examples, in which temperatures are given in degrees Celsius.
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sius, the numerical values of infrared absorption (IR) refer to the positions of the maxima. in cà-1, and the numerical values of ultraviolet (UV) absorption refer to the positions
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maxima, in 1..3.ta3.Ctllxa the value C. t, "ittÎléaB indicating the molecular extinction coefficient at these wavelengths.
Add slowly, with stirring under a nitrogen atmosphere, an ethereal solution of methylmagnesium bromide (from os9 g of # agnesiucO to a solution of methyl ether of (-) - l8homo-estrone (1.0g) in benzene (50 in} * The mixture is heated under reflux for 4 hours then poured onto ice, acidified with hydrochloric acid and the aqueous phase is separated and
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extracted with ether. The combined organic phases are washed, dried and evaporated, and the residue is taken up in benzene (20 cat3, y and chromatographed on neutral alumina; by elution with bEJ1zene, then with benzene containing a small proportion of chlo reform, a crystalline product is obtained which is rechromatographed on alumina;
the product is recrystallized from methanol to give
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ner (-) - 18-homo-17o [-methyloestradiol 3-methyl ether (0.9g), mp 142-145 ° C; UV: 79 (1.15Uj 3 IR, 34? U; (Found! C 8U, 5; Il, 9.4. Calculated for C, 21 H 30 U 2 C, 802; Ft, ge6.
KAMPLE 2.- A 3M solution of methylmagnesium bromide in ether (25 cm3) is added slowly, with stirring, under a nitrogen atmosphere, to a solution of methyl ether of (-) - 18 nor l3p-xi-propyl-estrone ('z, 14 g) in benzene (where the mixture is heated under reflux for 44 hours, a test then showing that the unchanged ketone content is negligible. After the usual treatment. , followed by recrystallization from methanol, the ether is obtained
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(J-ü? A methyl. 8-nar-131s b-propylaestradiol bzz melting point 131-134 "C; UVt 27d (2.300) j rh: 3480 no absorption due to carbonyl. Kx Iu. 3 ...
A lithium aluminum acetylide suspension is prepared by slowly passing a stream of dry acetylene through a (saturated solution of lithium aluminum hydride (40g) in tetrahydrofurana (500cm) over 18 hours -
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This 413 ci suspension (te (t) -18-homo-estrone methyl ether (0.60 g) is added to a part of this suspension, the mixture
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is stirred for 5 minutes and then left for 20 hours
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at room temperature.
The product is poured into ice-cold sulfuric acid (100 0.% 3) containing crushed ice and the
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mixture is extracted with ether; the ethereal extracts washed, dried and evaporated give a crystalline residue which is taken up in
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benzene (10 cm and adsorbed on alumina (60 gij. 'elut1on by
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a mixture of benzene and petroleum ether, gradually increasing-
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However, the benzene content up to 100 debenzene gives the starting drug unchanged (0 Il .Lob gj3 a new .lutin with benzene containing 10 ether and finally with a J! lt: lan & e 4th volume equal of benzene and ether gives the 3..meilyl ether of (-} #] i? cetiynyl. 18 nto-oesttacüa.
(0.41 g), melting point 140-135 "infrared 350 (a broad band due to hydroxy and 3300 (a methane group); no ketone absorption, pElU 'J.r1' ': 4.
Is added with stirring, in a slow stream of acetylene, a release to dtherm.dthrxiree of (j-7.8..nor-13p-po: r3 .. estrone (19.4 g) in di1léthy J.aeetamlde ( 30U c: m3) at an auspen-
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its lithium acetylide (26.? g, in a mixture of dioxane (332 a} and ethylenediamine (18 oa 3); stirring is continued at room temperature for b6 hours then the reaction mixture is poured in in ice water 3 1 ') * The eroddit is
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extract with ether and the washed and dried extracts are evaporated
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to give a residue which is purified by chromatography in benzene on neutral alumina;
the solution with benzene gives a crystalline product which is recrystallized from acetone / n-hexane to give the 3-ethyl (* - ,? a-etynyl-.8-ricr-Ils - propyàoestradiisl) (11.0 g) p melting point 3.G-130 CU <280 (1.9CÎb).
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, w. 5.-,
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Add a methyl ether solution of (-) - la-
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hD.'ll1o ... estrone (0.8 * 5 g) dfa18 a mixture of ether (40 cm) and allyl bromide (2.9 cm3) to a mixture of magnesium (0.3o2 g) and allyl bromide (Upl5 cm3) the mixture is heated gently under reflux for 3.5 hours, cooled to 5% and gradually added with a 10% solution of ammonium chloride (100 cu3.
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The ethereal phase is separated, washed, dried and evaporated; the residue
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is recrystallized from hexane to give 3 aethyl ether
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(+) - 1'7a-a-Llyl-la-homo-oeutradio.L (0.845 g), mp 126.1k8l ° C;
Ulls A78, S (2000) infrared 1, it S A mixture of allyl bromide z7 g) and 51ca3i ether is heated to reflux in the presence of magnesium (0.7 gas then addi-
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titrated drop by drop over 30 minutes with an ether solution
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-18-nar-13r -propyloestrona 3-methyl (2.5 g) in
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ether (100 cuaj and allyx bromide (10.8 S). The mixture is stirred and heated at reflux for another 4 hours then addi- tion of ether (30 osu3) # the cooled mixture is then poured into
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an aqueous solution of ammonium chloride and the product is extracted with ether.
After evaporation of the ethereal extracts, washed and dried, a gum is obtained which is recrystallized from methanol to
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give 3-methyl ether of (!) -170-811) '1-18 -nûr-13p- -propyl- estradiol (2.5 gases, part of the product recrystallized from n-hexane melts at 8U-0 .C; uw; 280 (2,000); g I # ia 3535, 1640, 'ü0g (Found; C, 8i., O | ti, 9.1. Calculated for CH340 C, 81.3; H, 9, ï ,. tJ # MPË 7.
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200 carbs of lithium acetylide suspension are added.
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aluminum of example i to a solution of (!.) - 8-dehYdro-J.8-homo-oestrone methyl ether (5.0 g) in tetrahydrofuran (10 c '), and the mixture is heated at reflux for 4 hours.
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Ice water is then added, with stirring, followed by sulfuric acid 3 to dissolve the precipitate obtained and the product is treated.
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Z
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with ether in the usual manner to give (j -.- dehydr4-lcethyny7.-18-nomo-estradiol 3-raethyl ether (5, U gas UV: 276 (13.300). a solution of methyl ether of C * j-3- deïtydro-.L8-horao-estrone (2 g) in aniline (300 cm) egt added, in an acetylene atmosphere, to a suspension of acetylide of
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lithium. (<< b6enu from a.n: technical lithium hard, 50 a) without aniline (500 cm). Acetylene is bubbled through the 1 3elan-
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age by shaking it for 3 days.
Water is then added and
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the mixture is extracted with ether, the ether extracts are separated from the aniline by washing with 10) sulfurized acid and the product is isolated to give 3-methyl ether of (-) - 8 - dhydro-1Tu-thyny.-1-hoao-oestradio. in the form of a gum (88 g) j ittî 3630, J3UO. jd, (s .r To a stirred suspension of lithium acetylide (42.4f {) in
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a mixture of dioxane (40 3), ethylhedianine (10 and 1 dimethylacetajflide (50 cm 3) is added, in an acetylene atmosphere, a solution of 3-metylic etiier of (j..8dénydro-3.8-horo. csstradal (ot>, 6 g) ttans uimethylacetauid (450 cm).
stirring is continued for a further 20 hours in an acetylene atmosphere and a mixture of
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reaction mixture is poured onto crushed ice and extracted with benzene
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the evaporation of the washed and dry extracts gives a crude zero which is dissolved in methanol (450 au}, and the solution is
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charcoal treated and filtered. After concentration of the filtrate at
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300 cl, we add water (45 3) and we cool 1. aelanse to precipitate the i-metnyl ether of (!) - a-denydro-11- etbynyl-18-hoo-oestraa101 (02, 4g) which is recrystallized from methanol, melting point 10-ju "; uv: 278 (16.1UO) | iRs38S 2830, 2UeU; (Found: Z, 82, os Tri, 8.1.
Calculated for C ,, Ó2: C, 82 # 3; Jie 6.3). â.lili rt, 10.- a stirred suspension of lithium carbide (2e5 g) in
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a mixture of dioxane (40 gases, ethylenediamine (10 orrez and dimét3yrlacétaruide (50 eu-3) p is added, in an acetylene atmosphere, a solution of 3-methyl ether of (-) - 8- <1hydro -18-homo-estradiol (5 L) in dimethylacetaimide (50 eru) Stirring is continued for a further 20 hours in an acetylene atmosphere.
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My reaction mixture is poured onto crushed ice and extracted thoroughly. The evaporation of the washed and dry extracts gives an oil which is dissolved in methanol (50 car), and the solution is
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treated with charcoal (o g) and filtered. The filtrate is concentrated to
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half of its volume, added with water (o cm3, and the mixture is cooled to precipitate the (-) - 8- dehydro-17 <] t-ethynyl-18-hojno-oesH 'J-llâthyl ether adiol (4.2g), melting point, ü, i ... ü3 "C after recrystallization from methanol; U1: 278 (16.100) IR: 3580, 32SOr 2830, 2080.
.1.tE..t, .... ±
To uagnesium (20 g) covered with tetrahydrofuran (50 cm3) we add several cubic centimeters of a solution of allyl bromide (11, 8 g) in tetrahydrofuran (225 cm3) and we prime
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the reaction by crushing a fragment of = agnes:
L4with a glass bar and adding a small crystal of iodine. when the reaction has started, the remainder of the solution of allyl bromide in tetrahydrofuran is added slowly over 30 minutes, followed by addition of
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dropwise, over 45 minutes, a solution of 3 u tnyl ether of (-) - 8-denydro-o-nomo-esttone (50 g) in tetrahydrofURane (1 liter) and allyl bromide (2kO g). The mixture is heated at reflux for 3 hours, cooled to z and treated with a 20% aqueous solution of ammonium chloride with vigorous stirring.
The separated organic pnase is then extracted with ether and the real obtained after evaporation of the washed and dried extracts is redesigned.
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crystallized from n-hexane to give ether J ... metHy11que du (:,? a-allyl-¯aéhyaro-18-hoao-estrdiol (51 g), melting point 23-125 "C! UV: 230 (18..süü; LH: 3470, 2V2U, 1630, 1610, 1570, 1500; Found C, 81.55; tut, 8.8.
Calculated for C3H3üJxs C, 81.6, 0), 8,, 97)
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1JCKt'L -A solution of methyl eter of (") - @ - 'dTydro-l3- nor-13iJ-.û-ijropyioes throne (', U) in aniline (i cm) is Rou-
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tee, with stirring in an acetylene atmosphere, to a suspension
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littiiua acetylide (obtained from 1 g of litait) in aniline (or ct3). bpus agitation, we pass for 26
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hours a vigorous flow of acetylene through the mixture- After!
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treating the mixture as in Example 6, we obtain the J-mthyJ.ique eter with (*}. s-daydrol.9a-ethyny7..8-nor-.t3 -prapy.Locat: a-diol under the form of a red 6cim (0 g), 1H: 3570 # 3280.
Is added, with stirring, in an ketylene atmosphere, a solution of II1Jthyl1'1Ue ether of (*) - 13p - butyl-.Méydra-18-nor-estrone zij, 5 g) in aniline (J5 cmj to leaedt7jlure of lui- thima (obtained from 4 g of aiiaure of teckmic .l1tnlUl11) in aniline (55 cm) #bous stirring, we pass for 40 hours
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res a stream of acetylene in the mixture. After cotcae treatment in Example 8 # the 3-methyl eter of (-) - 13j> -jj- butyl-y-dényaro 17a-ethynyl-lB-noroestradlol is obtained in the form of a gull wheel (J , 7g) 1K: 3415, 3250e 2180.
X, 1'rk '..
% n stirring, in an acetylene atmosphere, iitriioii acetylide (3.5 g) in a mixture of dioxane (10 <aa) is added
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of ethylene diauine (10 e: u3? and of climetaylac4taaide (aU cia3) to a solution of methyl ether of there (t) -9-idehydro-18-horao-estrone (3.5g) in dlinétnylacetamide (100 c31 * The mixture is stirred overnight at ordinary temperature then poured onto crushed ice and extracted with 3. ether. The washed and dried extracts are evaporated to give a residue which is chromatographed on alerd on water. activated fuller's earth, recrystallized in a n6-. lane of methanol and water and then in a mixture of ethyl acetate and itexane to give the ether -.ra6, iyique of (-) - 9-dehydro-17a- j etiy.t.-18-.uomo..oestra3ol, fusion poiu llt-11 "4 :; tJY: 263 (20 * 400) j 1:
3570, 32â0.
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LXI! K4eLE l-.!. The J-Aathy11que ether of {: j¯17a-6tliynyl-18-hota = -oestradiol {t?, 5U 9p the product of Example 3) in solution in anhydrous dioxane ( 1U cia3) is a6itated in a hydrogen atmosphere at atmospheric pressure in the presence of a 5% palladium-on-carbon catalyst (0.05 g) until the end of uydrogen absorption.
After filtration and separation of the solvent, the (-) 17-ethyl-18-iioiao-aestraciioi-ethyl ether is obtained in crystalline form, (0.45 g), melting point 1k-ll.y4. ; bed! zij0.
J.-LR ..
A solution of J-methyl ether of (-) -17u-alXyl-18-.homo-estradiol (0.87 g, the product of Example 5) in ethanol (110%) is stirred. in hydrogen zatosphere under atmospheric pressure in the presence of a palladium-on-carbon catalyst until absorption of the urogen is complete. after wire-
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tration and evaporation of the solvent, a residue is obtained which is re-
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crystallized from hexane to give () - 18-nomo-17ct-α-propyloestradiol 3-methyl ether (0.745 g), mp 1-3-12 g "C;
UVt j, 79 (1.950). j \: JJ!: - 1J? J..t .. 17.- The 3-¯étbYl1que ether of {} -1iu-allyl-18-nor-131; - proyJ.oestrad101 (, 91 g, the product of example 6) is hydro- hampered in eDanol (50 cm.3) under atloshereal pressure in the presence of a bzz catalyst of palladium on carbon (1 g} * After filtration and evaporation, a residue is obtained which is recrittalized in methanol to give (fi) α3t, α-bis -prapyl-18..noroestradio 3-xaethyl ether, mp 85-4-C; uvt Z80 (17U);
liit 3450. jbJ # MFjbR 18. - The $ t <er 3-methyl of (-) - 8-dehydro-17a-etbynyl-184homoestradiol (i, 9 i, the product of Example 7) in benzene (100 cc) is stirred in hydrogen under atmospheric pressure in the presence of a catalyst pre-reduced to 2 of palladium on
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calcium carbonate (016 gas, until the end of absorption! Jtion of hydrogen
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ne * Hydrogenation ceases when the amount of lUr36e required for selective saturation to the ethyl group has been absorbed.
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After filtration and evaporation with solvent a residue is obtained.
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Crystalline which is recrystallized from metilanol to give the 3-.athyl eter of t) .. rlcieayciro-1? a..itcyl-13-itc-estradical.
(1, gi, melting point 13V-140vU $ UV: 'l6 (15. 5uU); ¯ IR: - 3565j JLK-Rth. 1'- t'6tcrer> -! 4étny J.14.'1. Du ( -) - i7a-tiilyi-8-dehydro-m- homo-oestraaioj. (50 g, the product of Example 11} in benzene (5 or cil3) is stirred with a pre-reduced catalyst to 2 * of palladium on carbonate of calcium (<< 5) at 5'C in a hydrogen atmosphere
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until absorption of one molecular equivalent of hydrogen (3.6 l).
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after filtration of the catalyst and evaporation of the solvent, a residue is obtained which is recrystallized from n-hexafte to give the J! I16t ± 1Y lic ether to (*) - t3-denyaro-lc-raa: xo-17a -propyloestraaiol (4Ug), melting point 13? -l.sY c :; uv; 78 (16.8uO); I: J) 40, 28tOe 16UUe .5u, 150u. 2u.
. ,, '6tuer 3-: atny.isue du (-) - 8- (iénydro-17a-étnynyl-18-nor-' 13, -g-royloestruà.iol (1 g, the product of Example 12) in benzene (-100 cita) is stirred in a '.lY <1roene atmosphere under at: cosmetic pressure in the presence of a catalyst prereduced to 2, b of pailaaiuiti on calcium carbonate (0.35 g) .... 'l1dJ:' ol \ <mat1on is discontinued after absorption of the amount of 1dro & èr.e required for the selective saturation of the 6thynyl group; after filtration and
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evaporation, a residue is obtained which is recrystallized from
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tnanol to give (-) - 3-daydro 17a-etayl-1-nor-13p-n-propyloestractiol 3-methyl eter (0.5 g), mp 16-198; uv:
Mis (14.7uut; ln: 3570. t.Á "lt1 iritner 3-Aethylique du (=) - i3p - buty .-- dhydro-17a-. Ét'4iyny.L-1; 6-noroestraaiol ( 3.7 g, the product of Example 13) in benzene (15J c = 3) is stirred in a û atmosphere. * 'AyaT0bns under the
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atmospheric pressure in the presence of a 21a catalyst of palladium on calcium carbonate (1.2 g) until absorption of the amount of hydrogen required for the selective saturation of the etnynyl group. The red gum (3.7 g) obtained by filtration and evaporation is recrystallized from methanol to give, to
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the raw state, 3-methyl ether of j..p D-buiyl-8-df, ydro-17x etoyl18-nor-estradiol (, '/ gJl a part of the product is further recrystallized from acetonitrile. aqueous to give pure composa, melting point 7:
-76 U1t 3 2ir3 (15 * WU); TH3 3J70. l! .Xl! l4.t 'J..1'.i 22tT The 3-methyl titer of- (!) - 9-dei-tydro-17cz-ethynyl-18-iloilo. estradiol (1 g, the product of Example 1b cans of benzene (15 cm3) is added to a suspension of a pre-reduced 2% palladium on calcium carbonate catalyst (0.3 g) in benzene
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(read C1I13) and the mixture is stirred in a hydrogen atmosphere until this 2 hydrogenous molecular equivalents ('7Ucm) is absorbed. ye Catalyst is filtered and the solvent is evaporated to give ether J-lIlétayllque du C't) - '1-dihydro-17a-6tnyl-ld-nolllo-oestrfld1ul which is recrystallized from mero101, melting point 112-117 VS; UVJ t45 (16.1U0).
.I! J'J! .. u-; J .. 2 ..: Liquid onlac (400 in) is added with stirring to a solution of 3-methyl ether of (-) - 8-dényarōl7a-ëtnyl i8-hamo-oestraaiol (13, 3 g, the product of Example. 3 d in aniline (. Or com) then in lithium (5.0 g) ei small fraentsj after 1 hour of stirring, azruuonlcu chloride is added in excess, then water and the mixture is extracted with ether. The ethereal extracts are washed successively with water, then with 10% sulfuric acid to completely separate the aniline, with water. water and with sodium bicarbonate solution,
and finally dried. The crystalline residue obtained after evaporation is re
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crystallized from etnano- to give () -1? a-etayl-ld-ao 3-smthyl ether: no-.oestradi.ol. (1.1.1 S) o melting point 1 $ 2-1 "C; UV: <! 80, Zd..3 (1tx, 148u); Ilt: 34 $ U.
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LXjaPLË 2 ..-. Lithium (2.0 g) in small fragments was added with stirring.
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(-) 4-deiydro-17a-ethyl-18-nor- l3p-n-propyi-estradiol 3-methyl ether (le2ZZe the product of the example deer gas a mixture of liquid amuaoniac (i20 cm) and aniline (65 cm 3) After the blue color has disappeared, excess ammonium chloride is added, followed by water, and the mixture is extracted with ether.
The ethereal extracts are washed successively with water, with 10% sulfuric acid, with water, then bagged and evaporated. The residue cris-
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Tallin obtained is recrystallized in aqueous acetonitrile to give .'éther- -môtny3..that (t) -7.'la-étïl-ld-nar-13 -, - prapy, ottstra- diol (Oe9 gis melting point Y4-95uC; IRt 3365. BJUMPJ.E 25.- Cn adds, while stirring, lithium (le5 g) in small particles to 3-metnyl ether of (-) - l3-n -but / lS-ctéhydro-l7ct-6thyl-19-nor-estradiol (202 g, the product of Example 21) in a mixture of liquid acmoaiac (110 cm) and aniline (70 after 2 hours of Stirring, excess acuonium chloride is added, followed by water.
The product is treated by the process of the previous example to give a red gum which is recrystallized from; methanol; the crystalline product is boiled with methanol (20 char) and the mixture is then left at room temperature overnight * By filtration, the 3-methyl ether is isolated.
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lic (*): 3.31 g-butl-3,7a-ethy7318 zrarrssstradio7, crude (1.57 g), contaminated with a small amount of the starting material, melting point 70-85 "C; Uy: 278 (3.jtlU); 1H: 360.
! X !!.: I1! - '. L, l !: r; Ç - li'éther 3-môt, yli.qua du (,) 9-ihydra-17a-étïar; .- 18-ha: o- estratl101 (0.3 g, the product of example: 2) in ethanol (150 eln3) is stirred in a hydrogen atmosphere under the atomic pressure, whereas in the presence of a catalyst at 10> of palladium on charcoal; 25 u3 of hydrogen are absorbed, the theoretical amount for saturation under the conditions considered being 22 cc. After
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filtration and evaporation a residue is obtained which is recrystallized from ethanol to give (-) - 17o-ethyl-18-homo-estradiol 3-methyl ether, melting point 160-161 C); UV: 79 (2.410).