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La présente invention a pour objet un procédé pour la préparation de caroténoides.
Toutes le synthèses du (3-carotène connues partent de produits in- termédiaires de la vitamine A, obtenus à partir de (3-ionone. La première synthèse selon Inhoffen consiste à préparer d'abordun aldéhyde Cet à fixer cet aldéhyde sur chaque extrémité du di-magnésien de dibromo-acétylè-
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ne (C1 + C2 + C1 T C 0). Une autre synthèse selon Inhoffen repose sur le schéma C 8 + c 4 + C1$,= C d0 selon lequel deux molécules de (3-cétone C18 sont reliée par le di-aeétylene. D'autres synthè- ses connues partent de composés acétyléniqu C16 et d'octène-(4)-dione-' (2,7) (selon le schéma C + C + Ci = p). Dans toutes ces synthè- ses, on obtient des acétyïène-diols ou étrols4CdQ comme produits intermé- diaires dont la transformation en j3-carotène est effectuée par des méthodes laborieuses.
On n'avait pas réussi, jusqu'à présent, à réaliser la synthèse du (3-carotène à partir d'aldéhyde de vitamine A ou de vitamine A2.
On a maintenant trouvé qu'il était possible d'obtenir des caroténoldes de manière simple à partir d'aldéhyde de vitamine A ou de vitami-
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ne A en synthétisant la chaîne carbonée des carôténoides renfermant 40 atomes de carbone selon le nouveau schéma de synthèse C20 + C2 + C18=C°0.
Le procédé suivant la présente invention, qui repose sur ce schéma, consiste à condenser l'acétylène par réaction métal-organique, d'une
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part, avec le 9-2',6',6'-triméthyl-cyclohexén-(1')-y-3,7-diméthyl-non até- traén-(2,°,-6,8)-al-1) (aldéhyde de vitamine A) dans lequel le noyau trimé- thyleyclohexénytlique peut renfermer une double liaison supplémentaire en po- sition 3',°' (aldéhyde de vitamine A2) et, d'autre part, avec la z2',6', 6'-triméthyl-cyclohexên-(1 )-y 6-methyl-octatriér-(3,5x7)-one-(2)(-cé- tone C18)dans laquelle le noyau triméthylcyclohexénylique peut renfermer une double liaison supplémentaire en position 3',4' (déhydro--cétone C18), à hydrolyser le produit de condensation métal-organique résultant et à trai-
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ter par un exoes.d'hydrure de lithium-aluminium le 1,
18-di-L ',6',6'-tri- méthyl-cyclohexén-(1',-yl, 3,7,12,16-tétraméthyl-octadécaeptaén-(1,3,5,11, 13,15,17)-yne(8)-diol-(7,10) (p-acétylène-diol C40 as.) résultant dans le- quel l'un des deux ou les deux noyaux peuvent renfermer une double liaison supplémentaire en position 3', 4'.
Dans la première phase du procédé suivant la présente invention, on fait réagir soit la ss- ou déhydro--cétone C18 soit l'aldéhyde de vita- mine A ou A2 au sein d'ammoniac liquide avec un acétylure de métal alcalin ou alcalino-terreux et ensuite on fait réagir le produit de condensation
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résultant, de préférence après l'avoir hydrolysé en g 2',6',6'-triméth 1 cyclohexén-(1')-y ou 9- C2',6',6 -triméthylcyclohexadién-(1',3')-y-3,7- diméthyl-nonatrién-(4j6,8)-yne-(i )-ol-(3) (- ou déhydro-B-acétylène-carbi- nol C ) ou en 11 ',6',6'-triméthyl-cyclohexén-(1' yl ou 11 ',6',6'- trimêyl-cyclohexadién-(1',3')-y-5,9-diméthyl-undécatêraén-(°,698,10)- yne-(1)-al-(3) z- ou déhydro--acétylène-carbinol C22), par une réaction métal-organique, soit avec l'aldéhyde de vitamine A ou A soit avec la 3- ou déhydro-p-cétone C18.
La condensation au sein d'ammoniac liquide peut être effectuée sous pression élevée à la température ambiante ou à la pres- sion atmosphérique normale à la température d'ébullition de l'ammoniac.On condense avec un acétylure de métal alcalin, tel que l'acétylure de sodium ou de lithium, ou un acétylure de métal alcalino-terreux, tel que l'acé- tylure de calcium, que l'on prépare, de préférence, avant d'effectuer la réac- teur de condensation, dans le même récipient et au sein du même ammoniac que l'on utilise pour la condensation, à partir d'un métal alcalin ou alca- lino-terreux et d'acétylène. Pour la condensation, on utilise de préférence
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l'acétylure de lithium.
La p- ou déhydro-|3- -oétone C18 ou l'aldéhyde de vi-
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tamine A ou A2 peut être ajouté sous forme d'une solution dans un solvant inerte tel que l'éther diéthylique., L'hydrolyse du produit de condensation peut se faire au sein d'ammoniac liquide par addition d'un sel d'ammonium ou, après élimination de l'ammoniac, par traitement à l'acide. Les ss- ou dé-
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hydro-8-acétylène-carbinols 2± et les (3- et déhydro--acétylène-carbinols C22 sont des huiles épaisses. Le dosage d'hydrogène actif selon Zerewitinoff révèle, à froid, une mole et, à chaude moles d'atomes d'hydrogène actif.
Ces composés présentent en outre des maxima d'absorption caractéristiques ;
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dans le spectre ultra-violet. La condensation du P- ou déhydro-(3-acétylène- carbinol C20 avec l'aldéhyde de vitamine A ou A2 et la condensation du ss-
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ou déhydro-p-acéthylène-carbinol C22 avec la (3- ou déhydro--cétone 18' respectivement, sont effectuées par une réaction métal-organique. Ainsi, par exemple, on fait agir 2 moles d'halogénure alcoyl-magnésium ou 2 moles
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de phényl-lithium sur 1 acétylène-carbinol au sein d'un solvant inerte. La première mole du composé organe-métallique est fixée sur le groupement hydroxyle tandis que la seconde mole réagit avec la liaison acétylénique, l'atome de carbone terminal étant ainsi rendu apte à la condensation.
On fait ensuite réagir le composé d'halogénure dimagnésien ou le composé dili- thique, avantageusement au sein du même solvant, avec l'aldéhyde ou la cé-
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tone. -De préférence, on traite soit le P- ou dëhydro-8#acétylène-carbinol C20 soit le ss- ou déhydro--acétylène-carbinol au sein d'un solvant , tel que l'éther diétylique, avec 2 moles d'halogénure alcoyl-magnésien et on condense le composé d'halogénure dimagnésien,résultant, sans l'isoler ni le purifier, avec 1 mole d'alhédyde de vitamine A ou A ou de ss- ou déhydro- 6-cétone C18.
Le produitde condensation est hydrolysé, de préférence sans purification préalable, par exemple en versant le mélange réactionnel sur un mélange de glace et d'acide sulfurique dilué pour obtenir, selon l'acétylène-carbinol et la cétone et l'aldéhyde mis en réaction, l'acétylène-diol asymétrique.
A partir de B-acétylène-carbinol C20 et d'aldéhyde de vitamine
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A ou à partir de j3-aoétylëne-carbinol C et de -cétone C 8, on obtient le 1 ,i8-di-/2' ,6' ,6r-triméthyl-cyclohexén-fT')-yl7-3,7,12,i6-tetraméthyl-octa- décaheptaén-(1,3,5,11,13,15a1)-yne-(8)-dil-,10) (5-acétylène-carbinol CQ as.); à partir de déhydro-1-acétylène-carbino'L C et d'aldéhyde de vi- tamine A2 ou à partir de déhydro--acétYlène-CarbinofOC22 et de déhydro-- cétone C , on obtient le 1,18-di ,6',6'-,tméthyl-cyelohexadiên-(1',3')- y%-3,7,,16-tétraméthyl-octadécaheptaên-(1,3,5,11,13,15,1)-yne-(8)-diol- (7,10) (bisdéhydro-8-acétylène-diol 0 as);
à partir de déhydro-3-acétylè- ne-carbinol C2Q et d'aldéhyde de vitamine A ou à part de p-aoétylene-oar- binol C22 et de déhydro-8-cétone C 8' on obtient le 1-',6',6'-triméthyl- cyclohexadién-(1''3')-y-18 ',6,6'-triméthyl-cyclohexén(1')-yl 3,7,12, 16-tétraméthyl-octadécaheptaén-(12395911el3el5el7)-Yne-(8)-diol-(7elO) (dé- hydro-p-acétylène-diol Cpc A aso) et à partir de B-acétylène-carbinol C et d'aldéhyde de vitamine A ou à partir de déhydro-(3-acétylène-carbinol C et de p-ôétone Cj,8' on obtient le 1 'g6'g6 mtriméthyl-cyclohexén-(1')-yl -18-',6',6'-trimethyl-cyelohexadién-(1',3'-yl; -3,,12y16-tétraméthyl-oc- tadécaheptaén-(1,5,11,13'1517)-yne-(8)-diol-(7,10)(déhydro-i-acétylêne- diol C40 B as.).
Les produits obtenus sont des huiles épaisses qui présentent des maxima d'absorption caractéristiques dans le spectre ultra-violet.Le dosage de l'hydrogène actif selon Zerewitinoff révèle 2 moles d'atomes d' hydrogène actif.
L'étape finale du procédé suivant l'invention consiste à traiter l'acétylène-diol C40 asymétrique par un excès-d'hydrure de lithium-alumi- nium. Dans cette réaction, la triple liaison est partiellement hydrogénée et simultanément, ce qui est surprenant, les groupements hydroxyle sont é- liminés avec formation d'une double liaison supplémentaire, toutes les dou- bles liaisons étant ainsi conjuguées. Dans le présent procédé, l'hydrogéna- tion partielle et l'élimination des groupements hydroxyle se font simultané-
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ment lorsqu'on traite les acétylène-diols C40 as. au sein d'un solvant inerte avec
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ühcèsc#nrJc de lithium-aluminiumna une4t,'cur e comprise entre 20 et 100 C.
Comme solvants inertes, on peut utiliser des éthers aliphatiques ou cycliques, tels que l'éther diéthylique, l'éther diméthylique d'éthylè- ne-glycol ou le dioxane, ou des amines organiques tertiaires, telles que la diéthylaniline. Pour éviter des pertes de substance par oxydation, il est recommandable d'effectuer les opérations dans une atmosphère inerte.
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Selon le mode opératoire préféré, on agite l'acétylène-diol C as.a..'sein d'éther diéthylique ou de diéthylaiitine avec2-4 moles d'hydrure de li- thium-aluminium à une température comprise entre 30 et 60 C dans une atmosphère d'azote. On obtient ainsi le -oarotène à partir de (3-acétylène-
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diol Clo aé-.i le 344g3 iq. ;bisdêhydro-i-céotêne à partir de bisdéhydro-p- acétyl ne-dial C 0 aso. et le 3,4-déhydro-p-carôtène à partir des déhydro- P-acétylène-diol Cd as. A et B. Les 3 produits du procédé se laissent purifier par cristallisation, partage entre des solvants et chromatographie.
Ils se présentent sous forme de cristaux violet-foncés et possèdent des ma- xima d'absorption caractéristiques dans le spectre ultra-violet :
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<tb> Point <SEP> de <SEP> Maxima <SEP> d'absorption <SEP> u.v. <SEP> au
<tb> fusion <SEP> sein <SEP> d'éther <SEP> de <SEP> pétiole
<tb>
<tb> ss-Carotène <SEP> 180 C <SEP> 452-453 <SEP> ; <SEP> 480-481 <SEP> m
<tb>
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3,4-Déhydro-(3carotène 1860C 461 mp.
3,°, 3' ,4'-lsdéhydro-(3- carotène 1 g0-1 g1 C 471 nyi Les caroténoides obtenus peuvent être stabilisés par addition d'agents anti- oxydants. Ces agents anti-oxydants peuvent aussi être présents pendant touter la synthèse. ¯ - .......
. Les produits du présent procédé constituent des colorants précieux utilisables pour colorer des denrées alimentaires et possèdent une activité vitaminique A.
La présente invention sera maintenant illustrée par les exemples suivants, toutefois sans y être limitée.
Exemple 1
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t3-Carotène a) (3-Acétylène-carbinol C20
Dans une solution de 0,7 partie en poids de lithium dans 400 par- ties en volume d'ammoniac liquide, on introduit de l'acétylène anhydre exempt d'acétone jusqu'à ce que le lithium ait complètement réagi. On ajoute ensui- te à la solution, en' agitant vigoureusement, dans l'espace de 10 minutes, une solution de 22parties en poids de 8-/2' ,6' ,6*-triméthyl-cyclohexén-(i ' )-
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y 6-méthyl-octatriéy-(3,5,7-one-(2 (maximum d'absorption u.v. à 332 mau au sein d'éther de pétrole) dans 100 parties en volume d'éther absolu et on agite le mélange réactionnel à l'abri d'humidité pendant 20 heures. En- suite, on ajoute par petites portions 12 parties en poids de chlorure d'am- monium et on laisse évaporer l'ammoniac.
Après addition de 100.parties en volume d'eau, on sépare la couche éthérée, on la lave àl'eau, on la sè- che sur sulfate de sodium et on la concentre. On soumet l'huile rougeâtre résiduelle à un séchage poussé dans le vide. On obtient ainsi 22,8 parties
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en poids de 9 '9&''6'-triméthyl--cyclohexén-(1'-y 3,7;diméthyl-nonatrién- (4,6,8)-yne-(1)-0l-(3) brut que l'on peut purifier par partage entre de 1' éther de pétrole et du méthanol à 90% par chromatographie sur alumine. Le
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dosage de l'hydrogène actif selon Zerewitinoff révèle, à froid, 1 mole et, à température élevée,2 moles d'atomes d'hydrogène actif.
Maximum d'absorp- tion u.v. à 292 m/u (au sein d'éther de pétrole).
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b) (3 Acétylène-diol C40 as, On dissout 2,8 parties en poids de 9-l2'$6'96' triméthyl cyclohexën-(1').ylJ 397 diméthyl-noatriën(4g698)yne(1) 0l-(3) dans 30 parties en volume d'éther absolu et on ajoute graduellement à la solution, en agitant, à 10-20 C, une solution de Grignard préparée à partir de 0,52 partie en poids de magnésium, 2,5 parties en poids de bromure d'éthyle et 20 parties en volume d'éther absolu.
Ensuite, on chauffe sous reflux le mélange pen- dant 1 heure dans une atmosphère d'azote, on le refroidit à l'aide d'eau glacée, on y ajoute, à environ 20 C, une solution de 2,8 parties en poids
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de 9--'96'6'-triméthyl cyclohexérW(1') yl3y7-diméthyl-nonatétraén-(2 °'698)-al-(1) dans 30 parties en volume d'éther et on chauffe le mélange à reflux pendant 3 à 4 heures dans une atmosphère d'azote. On verse le mélan- ge réactionnel sur un mélange de 40 parties en volume d'acide sulfurique 3N et de 60 parties en poids de glace, on sépare la couche éthérée, on la la- ve avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre dans le vide.
On obtient ainsi 5,8 parties en
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poids de 1y18di-,2'p6'9E'triméthyl-c-clohexén-(1)-y m379129-16-trimé- thyl-octadécaheptaén(1s395911913a15s17) yn.e-(8)-diol- '10) que l'on peut mettre en réaction sans purification préalable. Ce produit présente des ma- xima d'absorption u.v. à 294 et 330 m (au sein d'éther de pétrole).
/ c) 0-Carotène
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On dissout 5s 6 parties en poids de 1 18md3 2 s., t:iméthyl-cyclohexén--( 1' )-ylJ-3 x 7$1231 Emtriméthylot; tar.éeaheptaën-( 1' 3 9 5' 11' 13915 17 )- yne (8)-diol-(7,10) dans 100 parties en volume d'éther absolu, on ajoute à la solution obtenue, en agitant, à 10-20 C, graduellement une solution de 1,14 partie en poids d'hydrure de lithium-aluminium dans 40 parties en vo- lume d'éther absolu et on chauffe à reflux le mélange pendant 24 heures dans une atmosphère d'azote, en agitant. Ensuite, on verse le mélange réactionnel sur un mélange de 100 parties en volume d'une solution de chlorure d'ammonium aqueuse saturée et de 100 parties en poids de glace. La couche éthérée est séparée, séchée sur sulfate de sodium et concentrée.
Le (3¯carotène brute ain- si obtenu peut être purifié par partage entre des solvants ou,par chroma- tographie. On obtient des cristaux violets à partir d'un mélange de chloru- re de méthylène et de méthanol. Point de fusion: 18000; maxima d'absorption u. v. à 452-453 et 480-481 m/u (au sein d'éther de pétrole).
Exemple 2, ss-Carotène
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a) j3¯Acëtylène-carbinol C22 Par réaction de 5 parties en poids de 9 '96''6'triméthyl-cyclohexén-(1' )-y-J-3, 7--d.iméthy'1nonatétraén-(2,4,6,8)al-(1) avec une solution d'acétylure de lithium obtenue à partir de 0,2 partie en poids de lithium et d'acétylène dans 100 parties en volume d'ammoniac liquide et élaboration du produit de réaction selon l'exemple 1 alinéa a), on obtient 5,2 parties en
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poids de 11 '6'9ô'-triméthylcyc;lohexénm(1')-y 59mdimëthyl-undécatêtra- én-(°6810) yne-(1)eol(3) qui présente un maximum d'absorption dans le spectre ultra-violet à 332 m au sein d'éthor de pétrole.
Le dosage de l' hydrogène actif selon Zerewitinoff révèle, à froid, 1 mole, et, à températu- re élevée, 2 moles d'atomes d'hydrogène actif.
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b) (3 .cétylène-diol C40 aso On fait réagir, de la manière décrite dans l'exemple 1 alinéa b), 5,2 parties en poids de 11-2'?6'?6'-trlmëthyl-cyclohexén-(1')-yl 5,9-diméthyl-undécatétraén-(4,6,8,10)-yne-(1)-0l-(3) avec une solution de bromure éthyl-magnésien préparée à partir de 0,9 parties en poids de magnésium et de 4,5 parties en poids de bromure d'éthyle dans 50 parties en volume d'é- ther absolu, et on condense ensuite le produit de la réaction avec 4,3 par-
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ties en poids de 8-2',&9'6'-triméthyl-cyclohexên-(1')-yl,-6-mêthyl-octa- triéx-(3,5,7)-one-(2), Par élaboration du mélange réactionnel, on obtient 9,3 parties en poids de 1 ,
18-di' , 6' , 6-triméthyl-cyclohexén-( 1 ' )-yl/-3,7., 12,16-tétraméthyl-octadéca3eptaén-(193q5,111315,17)-yna-(8)-diol-(710) - brut que l'on peut faire réagir sans purification préalable. c) (3-Carotène
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On met en suspension 8 parties en poids de 1,l8-di-2',6',6'-tri- méthyl-cyclohexên-(1')-yl 3,7,12,16-tétraméthyl-octadécaheptaén-(1,3,5,11, 13,15,17)-yne-(8)-diol-(7,10)--dans 550 parties en volume de diéthylaniline et on ajoute graduellement à la suspension obtenue, en agitant, à 10-20 C, une solution de 1,6 partie en poids d'hydrure de lithium-aluminium dans 40 parties en volume d'éther absolu. On agite le mélange réactionnel pendant 20 heures à 50-60 C dans une atmosphère d'azote et ensuite on le verse dans un mélange de 500 parties en volume d'acide sulfurique 3N et de 300 parties en poids de glace.
Après extraction du produit réactionnel par de l'éther, oh lave la solution éthérée successivement avec de l'acide sulfurique 3N gla- cé, de l'eau et une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sul- fate de sodium et la concentre. On obtient ainsi 7,3 parties en poids de -carotène brut que l'on peut purifier par partage entre des solvants ou par chromatographie Exemple 3.
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3g4-Déhydro-(3-carôtëne a) Déhydro-p-acétylène-carbinol 020 Par réaction de 55 parties en poids de 8 '6'96'-triméth;rl-cyclo- hexadsén-(1',3')-yl,-6-méthyl-octatri(.3,5,7)-one-(2) avec une solution d' acétylure de lithium préparée à partir de 1,7 partie en poids de lithium et d'acétylène au sein de 700 parties en volume d'ammoniac liquide, et élabora- tion du produit réactionnel, de la manière décrite dans l'exemple 1 alinéa
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a), on obtient 57 parties en poids de 9 '96',6'-triméthyl-cyclohexadién- (1',3')-ybT-3,7-diméthyl-nonatrién-(4,6,8)-yne-(1)-ol-(3) brut que l'on peut purifier par partage entre des solvants ou par chromatographie.
Le do- sage de l'hydrogène actif selon Zerewitinoff révèle, à froid, 1 mole et, à température élevée ,2 moles d'atomes d'hydrogène actif.Le produit présen- te un maximum d'absorption u.v. à 326 m au sein d'éther de pétrole. b) Déhydro-p-acétylène-diol C40 as. A
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On fait réagir 4,2 parties en poids de 9 ',6',6'-trimëthyl-yclo- hexadién-(1',3'-yl 3,7-diméthylnonatrién-(°,6,8)-yne-(1)-0l-(3) avec une solution de Grignard préparée à partir de 0,8 partie en poids de magnésium,- 3,8 parties en poids de bromure d'éthyle et 50 parties en volume d'éther ab- solu et on condense le produit réactionnel avec 4,2 parties en poids de 9-
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',6t,6'triméthyl cyclohexén-(1')-yl-3,7-diméthyl-nonatétraén-(2'°,6,8)- al-(i), en procédant de la manière décrite dans l'exemple 1 alinéa b).
On obtient ainsi 8y2 parties en poids de 1 ',6'6'-triméthyl-cßclohexadién- ( 1 ' , 3)-yl7-18-±,n- 1 6' , 6' -triméthyl-oyolôhèxénn-( 1 ' )-y-3, 7,12,16-têtraméthyl-
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octadécaheptaén-(1351113-1517)-yne-($)-diQl-(?10) brut que l'on peut faire réagir sans purification préalable.
Le produit obtenu présente un maximum d'absorption à 330 m/u au sein d'éther de pétrole.
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c) 3<4"Déhydro-6-carotène Par traitement de 7 Parties en poids de 1 '6'c'-6'-triméthyl- cyclohexadién-(1'3')-y-1$-'6's6'-triméthyl-cyclohexén-(1')-y-37 1216-tétraméthyl-octadêcaheptaén-(1i35y1113151?)-yne-(8)-diol-(?10)- avec de l'hydrure de lithium-aluminium et élaboration du produit réaction- nel, de la manière décrite dans l'exemple 1 alinéa c), on obtient le 3,4-
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déhydro-|3-carotène que l'on peut purifier'par chromatographie et cristalli- sation. On obtient des cristaux violets à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol. Point de fusion: 186 C; maximum d'absorption u.v. à 461 m/u au sein d'éther de pétrole.
REVENDICATIONS.
1) Procédé pour la préparation de caroténoides, caractérisé en ce qu'on condense l'acétylène par réaction métal-organique, d'une part, avec
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le 9-2's6'6'-triméthyl-cyclohexén-(1')-y-3?-diméthyl-nonatétraén-(2 ° 6 $ )-al-( 1 ) -dans lequel le noyau trimé thylcyclbhexeri3O.i4u.e¯. peut renfer- mer une double liaison supplémentaire en position 3', 4', et, d'autre part avec la 8 C2' 6t 6'-triméthyl-cyc.ehéxéri---(1' ) yl 6-méthyl-octatrién-¯( 3 5 ? )-one-( 2 ) dans laquelle le noyau triméthylcyolx1hque peut renfermer une double liaison supplémentaire en position 3',4', on hydrolyse le pro- duit de condensation métal-organique résultant et on traite par un excès
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d'hydrure de lithium-aluminium et 118-di '6'6'-triméthyl-cyciohexén-(1')- y1i.
-3l ? 12 s 16-tétraméEhyl-octadécaheptaén-( 1' 3 5 11 13 15 1 ? )-yne-(8 )-diol- (7,10) résultant dans lequel l'un des deux ou les deux noyaux peuvent renfer- mer une double liaison supplémentaire en position 3', 4'.
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The present invention relates to a process for the preparation of carotenoids.
All known syntheses of (3-carotene start from intermediate products of vitamin A, obtained from (3-ionone. The first synthesis according to Inhoffen consists in first preparing an aldehyde Cet by fixing this aldehyde on each end of the dibromo-acetyl- di-magnesium
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ne (C1 + C2 + C1 T C 0). Another synthesis according to Inhoffen is based on the scheme C 8 + c 4 + C1 $, = C d0 according to which two molecules of (3-ketone C18 are linked by di-aeetylene. Other known syntheses start from acetylenic compounds. C16 and octene- (4) -dione- '(2,7) (according to the scheme C + C + Ci = p). In all these syntheses, acetylene diols or etrols4CdQ are obtained as intermediate products. diaries whose transformation into β-carotene is effected by laborious methods.
Until now, it has not been possible to synthesize (3-carotene from vitamin A aldehyde or vitamin A2.
It has now been found that it is possible to obtain carotenoids in a simple manner from vitamin A aldehyde or vitamins.
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ne A by synthesizing the carbon chain of carotenoids containing 40 carbon atoms according to the new synthesis scheme C20 + C2 + C18 = C ° 0.
The process according to the present invention, which is based on this diagram, consists in condensing the acetylene by metal-organic reaction, of a
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part, with 9-2 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - y-3,7-dimethyl-non at- traén- (2, °, -6,8) -al- 1) (vitamin A aldehyde) in which the trimethylyclohexenytl ring may contain an additional double bond in position 3 ', °' (vitamin A2 aldehyde) and, on the other hand, with z2 ', 6' , 6'-trimethyl-cyclohexên- (1) -y 6-methyl-octatriér- (3,5x7) -one- (2) (- ketone C18) in which the trimethylcyclohexenyl ring may contain an additional double bond in position 3 ', 4' (dehydro - ketone C18), hydrolyzing the resulting metal-organic condensation product and treating
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ter by an exoes. of lithium aluminum hydride on 1,
18-di-L ', 6', 6'-tri-methyl-cyclohexen- (1 ', - yl, 3,7,12,16-tetramethyl-octadecaeptaén- (1,3,5,11, 13,15 , 17) -yne (8) -diol- (7,10) (p-acetylene-diol C40 as.) Resulting in one or both rings may contain an additional double bond at the 3 'position , 4 '.
In the first phase of the process according to the present invention, either ss- or dehydro-ketone C18 or the aldehyde of vitamin A or A2 is reacted in liquid ammonia with an alkali or alkaline metal acetylide. earthy and then the condensation product is reacted
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resulting, preferably after having hydrolyzed it into g 2 ', 6', 6'-trimeth 1 cyclohexen- (1 ') - y or 9- C2', 6 ', 6 -trimethylcyclohexadien- (1', 3 ') -y-3,7- dimethyl-nonatrién- (4j6,8) -yne- (i) -ol- (3) (- or dehydro-B-acetylene-carbinol C) or in 11 ', 6', 6'-trimethyl-cyclohexen- (1 'yl or 11', 6 ', 6'- trimethyl-cyclohexadien- (1', 3 ') - y-5,9-dimethyl-undecateraén- (°, 698.10) - yne- (1) -al- (3) z- or dehydro - acetylene-carbinol C22), by a metal-organic reaction, either with vitamin A or A aldehyde or with 3- or dehydro-p -cetone C18.
Condensation in liquid ammonia can be carried out under elevated pressure at room temperature or at atmospheric pressure normal to the boiling temperature of ammonia. Condensed with an alkali metal acetylide, such as sodium or lithium acetylide, or an alkaline earth metal acetylide, such as calcium acetylide, which is preferably prepared before carrying out the condensation reactor, in the same vessel and within the same ammonia which is used for the condensation, from an alkali or alkaline earth metal and acetylene. For condensation, it is preferable to use
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lithium acetylide.
P- or dehydro- | 3- -oetone C18 or vi- aldehyde
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tamine A or A2 can be added in the form of a solution in an inert solvent such as diethyl ether., The hydrolysis of the condensation product can take place in liquid ammonia by adding an ammonium salt or, after removal of ammonia, by acid treatment. The ss- or de-
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hydro-8-acetylene-carbinols 2 ± and the (3- and dehydro-acetylene-carbinols C22 are thick oils. The determination of active hydrogen according to Zerewitinoff reveals, when cold, one mole and, when hot, moles of atoms of active hydrogen.
These compounds also exhibit characteristic absorption maxima;
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in the ultra-violet spectrum. The condensation of P- or dehydro- (3-acetylene-carbinol C20 with the aldehyde of vitamin A or A2 and the condensation of ss-
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or dehydro-p-acethylene-carbinol C22 with (3- or dehydro-ketone 18 'respectively, are carried out by a metal-organic reaction. Thus, for example, 2 moles of alkyl-magnesium halide or 2 moles are allowed to act. moles
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of phenyl-lithium on 1 acetylene-carbinol in an inert solvent. The first mole of the organ-metallic compound is attached to the hydroxyl group while the second mole reacts with the acetylenic bond, the terminal carbon atom thus being made suitable for condensation.
The dimagnesium halide compound or the dilithic compound is then reacted, advantageously in the same solvent, with the aldehyde or cesium.
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tone. Preferably, either P- or dehydro-8 # acetylene-carbinol C20 or ss- or dehydro-acetylene-carbinol is treated in a solvent, such as diethyl ether, with 2 moles of halide alkylmagnesium and condensing the resulting dimagnesium halide compound, without isolating or purifying it, with 1 mole of vitamin A or A alhedyde or C18 ss- or dehydro-6-ketone.
The condensation product is hydrolyzed, preferably without prior purification, for example by pouring the reaction mixture onto a mixture of ice and dilute sulfuric acid to obtain, depending on the acetylene carbinol and the ketone and aldehyde reacted, asymmetric acetylene diol.
From B-acetylene-carbinol C20 and vitamin aldehyde
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A or from β-aoetylene-carbinol C and -ketone C 8, one obtains 1, 18-di- / 2 ', 6', 6r-trimethyl-cyclohexen-fT ') - yl7-3,7, 12,16-tetramethyl-octa-decaheptaen- (1,3,5,11,13,15a1) -yne- (8) -dil-, 10) (5-acetylene-carbinol CQ as.); from 1-dehydro-acetylene-carbino'L C and vitamin A2 aldehyde or from dehydro-acetylene-CarbinofOC22 and dehydro-ketone C, we obtain 1,18-di, 6 ', 6' -, tmethyl-cyelohexadien- (1 ', 3') - y% -3,7 ,, 16-tetramethyl-octadécaheptaên- (1,3,5,11,13,15,1) -yne- (8) -diol- (7,10) (bisdehydro-8-acetylene-diol 0 as);
from dehydro-3-acetylene-carbinol C2Q and aldehyde of vitamin A or from p-aoetylene-oarbinol C22 and dehydro-8-ketone C 8 'one obtains 1 -', 6 ', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1''3') - y-18 ', 6,6'-trimethyl-cyclohexen (1') - yl 3,7,12, 16-tetramethyl-octadécaheptaén- (12395911el3el5el7 ) -Yne- (8) -diol- (7elO) (de- hydro-p-acetylene-diol Cpc A aso) and from B-acetylene-carbinol C and vitamin A aldehyde or from dehydro- (3-acetylene-carbinol C and p-ôetone Cj, 8 'one obtains 1' g6'g6 mtrimethyl-cyclohexen- (1 ') - yl -18 -', 6 ', 6'-trimethyl-cyelohexadien- ( 1 ', 3'-yl; -3,, 12y16-tetramethyl-oc- tadécaheptaén- (1,5,11,13'1517) -yne- (8) -diol- (7,10) (dehydro-i- acetylene diol C40 B as.).
The products obtained are thick oils which exhibit characteristic absorption maxima in the ultraviolet spectrum. The determination of the active hydrogen according to Zerewitinoff reveals 2 moles of active hydrogen atoms.
The final step of the process according to the invention consists in treating the asymmetric acetylene diol C40 with an excess of lithium aluminum hydride. In this reaction, the triple bond is partially hydrogenated and simultaneously, surprisingly, the hydroxyl groups are removed with the formation of an additional double bond, all of the double bonds thus being conjugated. In the present process, the partial hydrogenation and the removal of the hydroxyl groups take place simultaneously.
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ment when treating acetylene diols C40 as. in an inert solvent with
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Lithium-aluminum hcessc # nrJc has a temperature of between 20 and 100 C.
As inert solvents, aliphatic or cyclic ethers can be used, such as diethyl ether, ethylene glycol dimethyl ether or dioxane, or tertiary organic amines, such as diethylaniline. To avoid losses of substance by oxidation, it is advisable to carry out operations in an inert atmosphere.
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According to the preferred procedure, the acetylene diol C as.a .. 'in diethyl ether or diethylalitin is stirred with 2-4 moles of lithium aluminum hydride at a temperature between 30 and 60 ° C. in a nitrogen atmosphere. In this way, -oarotene is obtained from (3-acetylene-
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diol Clo aé-.i the 344g3 iq. bisdehydro-i-ceotene from bisdehydro-p-acetyl ne-dial C 0 aso. and 3,4-dehydro-p-carotene from dehydro-P-acetylene-diol Cd as. A and B. The 3 products of the process can be purified by crystallization, partition between solvents and chromatography.
They appear as dark violet crystals and have characteristic absorption magnitudes in the ultra-violet spectrum:
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<tb> Point <SEP> of <SEP> Maxima <SEP> of absorption <SEP> u.v. <SEP> to
<tb> fusion <SEP> breast <SEP> of ether <SEP> of <SEP> petiole
<tb>
<tb> ss-Carotene <SEP> 180 C <SEP> 452-453 <SEP>; <SEP> 480-481 <SEP> m
<tb>
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3,4-Dehydro- (3carotene 1860C 461 mp.
3, °, 3 ', 4'-lsdehydro- (3-carotene 1 g0-1 g1 C 471 nyi The carotenoids obtained can be stabilized by the addition of antioxidants. These antioxidants can also be present throughout synthesis - .......
. The products of the present process constitute valuable dyes which can be used for coloring foodstuffs and possess vitamin A activity.
The present invention will now be illustrated by the following examples, however without being limited thereto.
Example 1
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t3-Carotene a) (3-Acetylene-carbinol C20
Into a solution of 0.7 part by weight of lithium in 400 parts by volume of liquid ammonia is introduced anhydrous acetylene free of acetone until the lithium has completely reacted. A solution of 22 parts by weight of 8- / 2 ', 6', 6 * -trimethyl-cyclohexen- (i ') - is then added to the solution with vigorous stirring over 10 minutes.
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y 6-methyl-octatriéy- (3,5,7-one- (2 (uv absorption maximum at 332 mau in petroleum ether) in 100 parts by volume of absolute ether and the reaction mixture is stirred protected from moisture for 20 hours, then 12 parts by weight of ammonium chloride are added in small portions and the ammonia allowed to evaporate.
After addition of 100 parts by volume of water, the ethereal layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated. The residual reddish oil is subjected to thorough drying in vacuum. We thus obtain 22.8 parts
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by weight of 9'9 & '' 6'-trimethyl - cyclohexen- (1'-y 3,7; dimethyl-nonatrién- (4,6,8) -yne- (1) -0l- (3) crude can be purified by partitioning between petroleum ether and 90% methanol by chromatography on alumina.
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determination of the active hydrogen according to Zerewitinoff reveals, when cold, 1 mole and, at high temperature, 2 moles of active hydrogen atoms.
Maximum u.v. absorption at 292 m / u (within petroleum ether).
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b) (3 Acetylene diol C40 as, 2.8 parts by weight of 9-12 '$ 6'96' trimethyl cyclohexen- (1 '). ylJ 397 dimethyl-noatriën (4g698) yne (1) 0l- ( 3) in 30 parts by volume of absolute ether and gradually added to the solution, with stirring, at 10-20 C, a Grignard solution prepared from 0.52 part by weight of magnesium, 2.5 parts in weight of ethyl bromide and 20 parts by volume of absolute ether.
The mixture is then refluxed for 1 hour in a nitrogen atmosphere, cooled with ice-water, and a solution of 2.8 parts by weight is added thereto at about 20 ° C.
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of 9 - '96'6'-trimethyl cyclohexérW (1') yl3y7-dimethyl-nonatétraén- (2 ° '698) -al- (1) in 30 parts by volume of ether and the mixture is heated under reflux for 3 to 4 hours in a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is poured into a mixture of 40 parts by volume of 3N sulfuric acid and 60 parts by weight of ice, the ethereal layer is separated, washed with 5% sodium bicarbonate solution. , dried over sodium sulfate and concentrated in vacuo.
This gives 5.8 parts in
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weight of 1y18di-, 2'p6'9E'trimethyl-c-clohexén- (1) -y m379129-16-trimethyl-octadécaheptaén (1s395911913a15s17) yn.e- (8) -diol- '10) than can be reacted without prior purification. This product has u.v. absorption maxima. at 294 and 330 m (within petroleum ether).
/ c) 0-Carotene
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5s 6 parts by weight of 1 18md3 2s., T: imethyl-cyclohexen - (1 ') -ylJ-3 x 7 $ 1231 Emtrimethylot; tar.éeaheptaën- (1 '3 9 5' 11 '13915 17) - yne (8) -diol- (7,10) in 100 parts by volume of absolute ether, is added to the solution obtained, with stirring, at 10-20 C, gradually a solution of 1.14 part by weight of lithium aluminum hydride in 40 parts by volume of absolute ether and the mixture is refluxed for 24 hours in a nitrogen atmosphere, shaking. Then, the reaction mixture is poured into a mixture of 100 parts by volume of a saturated aqueous ammonium chloride solution and 100 parts by weight of ice. The ethereal layer is separated, dried over sodium sulfate and concentrated.
The crude 3¯carotene thus obtained can be purified by partitioning between solvents or by chromatography. Purple crystals are obtained from a mixture of methylene chloride and methanol. Melting point: 18000; uv absorption maxima at 452-453 and 480-481 m / u (within petroleum ether).
Example 2, ss-Carotene
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a) j3¯Acëtylene-carbinol C22 By reaction of 5 parts by weight of 9 '96''6'trimethyl-cyclohexén- (1') -yJ-3, 7 - d.iméthy'1nonatetraén- (2,4, 6.8) al- (1) with a solution of lithium acetylide obtained from 0.2 part by weight of lithium and acetylene in 100 parts by volume of liquid ammonia and preparation of the reaction product according to l example 1 paragraph a), we obtain 5.2 parts in
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weight of 11 '6'9ô'-trimethylcyc; lohexénm (1') - y 59mdimëthyl-undécatêtra- en- (° 6810) yne- (1) eol (3) which has a maximum absorption in the ultraviolet spectrum at 332 m within petroleum ethor.
The determination of the active hydrogen according to Zerewitinoff reveals, when cold, 1 mole, and, at high temperature, 2 moles of active hydrogen atoms.
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b) (3 .cetylene-diol C40 aso. 5.2 parts by weight of 11-2 '? 6'? 6'-trlmethyl-cyclohexen- ( 1 ') - yl 5,9-dimethyl-undecatetraén- (4,6,8,10) -yne- (1) -0l- (3) with an ethyl-magnesian bromide solution prepared from 0.9 parts by weight of magnesium and 4.5 parts by weight of ethyl bromide in 50 parts by volume of absolute ether, and the reaction product is then condensed with 4.3 per-
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parts by weight of 8-2 ', & 9'6'-trimethyl-cyclohexen- (1') - yl, -6-methyl-octa-trix- (3,5,7) -one- (2), By elaboration of the reaction mixture, 9.3 parts by weight of 1 are obtained,
18-di ', 6', 6-trimethyl-cyclohexen- (1 ') -yl / -3,7., 12,16-tetramethyl-octadéca3eptaén- (193q5,111315,17) -yna- (8) -diol - (710) - crude that can be reacted without prior purification. c) (3-Carotene
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8 parts by weight of 1, 18-di-2 ', 6', 6'-tri-methyl-cyclohexen- (1 ') - yl 3,7,12,16-tetramethyl-octadécaheptaén- (1 , 3,5,11, 13,15,17) -yne- (8) -diol- (7,10) - in 550 parts by volume of diethylaniline and gradually added to the suspension obtained, with stirring, at 10 -20 C, a solution of 1.6 parts by weight of lithium aluminum hydride in 40 parts by volume of absolute ether. The reaction mixture was stirred for 20 hours at 50-60 C in a nitrogen atmosphere and then poured into a mixture of 500 parts by volume of 3N sulfuric acid and 300 parts by weight of ice.
After extracting the reaction product with ether, the ethereal solution is washed successively with ice-cold 3N sulfuric acid, water and sodium bicarbonate solution, dried over sodium sulfate and concentrates it. This gives 7.3 parts by weight of crude -carotene which can be purified by partitioning between solvents or by chromatography. Example 3.
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3g4-Dehydro- (3-carotene a) Dehydro-p-acetylene-carbinol 020 By reaction of 55 parts by weight of 8 '6'96'-trimeth; rl-cyclohexadsen- (1', 3 ') - yl , -6-methyl-octatri (.3,5,7) -one- (2) with a solution of lithium acetylide prepared from 1.7 parts by weight of lithium and acetylene in 700 parts by volume of liquid ammonia, and preparation of the reaction product, as described in Example 1, paragraph
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a), 57 parts by weight of 9 '96', 6'-trimethyl-cyclohexadien- (1 ', 3') - ybT-3,7-dimethyl-nonatrién- (4,6,8) -yne- are obtained Crude (1) -ol- (3) which can be purified by partitioning between solvents or by chromatography.
The determination of active hydrogen according to Zerewitinoff reveals, when cold, 1 mole and, at elevated temperature, 2 moles of active hydrogen atoms. The product exhibits a maximum u.v. absorption. at 326 m within petroleum ether. b) Dehydro-p-acetylene-diol C40 as. AT
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4.2 parts by weight of 9 ', 6', 6'-trimethyl-yclohexadien- (1 ', 3'-yl 3,7-dimethylnonatrién- (°, 6.8) -yne- ( 1) -0l- (3) with a Grignard solution prepared from 0.8 part by weight of magnesium, - 3.8 parts by weight of ethyl bromide and 50 parts by volume of absolute ether and the reaction product is condensed with 4.2 parts by weight of 9-
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', 6t, 6'trimethyl cyclohexen- (1') - yl-3,7-dimethyl-nonatetraén- (2 '°, 6.8) - al- (i), by proceeding as described in example 1 paragraph b).
This gives 8y2 parts by weight of 1 ', 6'6'-trimethyl-cβclohexadien- (1', 3) -yl7-18- ±, n- 1 6 ', 6' -trimethyl-oyolôhèxénn- (1 ') -y-3, 7,12,16-tetramethyl-
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octadécaheptaén- (1351113-1517) -yne - ($) - diQl - (? 10) crude which can be reacted without prior purification.
The product obtained exhibits an absorption maximum at 330 m / u in petroleum ether.
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c) 3 <4 "Dehydro-6-carotene By treatment of 7 parts by weight of 1 '6'c'-6'-trimethyl-cyclohexadien- (1'3') - y-1 $ - '6's6' -trimethyl-cyclohexen- (1 ') - y-37 1216-tetramethyl-octadêcaheptaén- (1i35y1113151?) - yne- (8) -diol - (? 10) - with lithium aluminum hydride and production of the product reaction, as described in Example 1, paragraph c), the 3,4-
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dehydro- | 3-carotene which can be purified by chromatography and crystallization. Purple crystals are obtained from a mixture of methylene chloride and methanol. Melting point: 186 C; maximum u.v. absorption at 461 m / u in petroleum ether.
CLAIMS.
1) Process for the preparation of carotenoids, characterized in that acetylene condenses by metal-organic reaction, on the one hand, with
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9-2's6'6'-trimethyl-cyclohexen- (1 ') - y-3? -dimethyl-nonatetraen- (2 ° 6 $) -al- (1) -in which the trimated ring thylcyclbhexeri3O.i4u. ē. can contain an additional double bond in position 3 ', 4', and, on the other hand with 8 C2 '6t 6'-trimethyl-cyc.ehéxéri --- (1') yl 6-methyl-octatrién- ¯ (3 5?) -One- (2) in which the trimethylcyolx1hque ring may contain an additional double bond at the 3 ', 4' position, the resulting metal-organic condensation product is hydrolyzed and treated with excess.
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of lithium aluminum hydride and 118-di '6'6'-trimethyl-cyciohexen- (1') - y1i.
-3l? 12 s 16-tetraméEhyl-octadécaheptaén- (1 '3 5 11 13 15 1?) -Yne- (8) -diol- (7,10) in which one or both of the rings may contain a additional double bond at the 3 ', 4' position.