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CIBA Société Anonyme, résidant à BAIE (Suisse) .
PROCEDE DE PREPARATION DE COMPOSES DE LA SERIE DES STEROIDES ET NOUVEAUX
PRODUITS AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de composés de la série des stéroïdes, non substitués en position 12 et présentant de l'oxygène en position 11, en particulier un procédé pour
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la préparation de 11[-hydroxy-stéroïdes en partant de 11-haloeéno-12-oxo- composés et en passant par les 11,12 époxydes.
Les 11-12-époxydes de la série des stéroïdes n'étaient jusqu'à présent que difficilement accessibles. En partant de 12-hydroxy- stéroïdes, on devait préalablement estérifier ces derniers, puis scinder le groupe hydroxy estérifié avec formation d'une double liaison en 11,12.
Par fixation d'un acide hypohalogéneux, on transformait les composés non saturés ainsi préparés en ll-hydroxy-12-halogéno-stérordes et traitait ces derniers par des agents capables de scinder des hydracides halogènes de ces composés, en vue d'obtenir les 11,12-époxydes. Ce procédé donne de maivais rendements.
Le procédé de la présente invention constitue par contre un grand progrès, puisqu'il permet d'obtenir, de façon simple et avec un ren- dement excellent, les 11,12-époxydes. Selon ce procédé, on part de 11- halogéno-12-oxo-stéroïdes obtenus, par exemple, par halogénation de 12-oxo-
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stéroïdes, en particulier de lloL-balogéno-12-oxo-stérordes, comme les 11 bromo-12-oxo-stérordes. Le procédé de la présente invention est caracté- risé par le fait que l'on traite des ll-halogéno-12-oxo-stéroi"des par des hydrures complexes de métaux amphotères et que l'on fait agir, le cas éché- ant, des agents capables de scinder des hydracides halogénés sur les 11, 12-halohydrines ainsi obtenues.
Il est surprenant, compte tenu de la fa-
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cilité avec laquelle l'halogène est éliminé par divers agents de réduc- tion, par exemple dans des 11-bromo-12cétones, que l'on puisse effec- tuer d'une façon nette une réduction sélective conduisant aux halohydrines En outre, on ne pouvait pas prévoir qu'en partant de 11-hlogéno-12- cétones, on obtiendrait pratiquement exclusivement les composés 12-hydro- xylés favorables pour la cyclisation conduisant aux 11,12-époxydes.
Les substances de départ appartiennent à la série du cyclo- pentanopolyhydrophénanthrène ou à la série du cyclo-pentanopolyhydrochry- sène. Les dérivés du spirostane, de l'allospirostane, du furostane, de l'allofurostane, du cholane, de l'allocholane, duprégnane , de l'allo- prégnane, de l'androstane et du testane sont particulièrement importants Par ailleurs, les substances de départ peuvent être substituées dans le noyau ou dans la chaîne latérale, par exemple, en position 3, 5,6, 20 et/ou 21, par des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement mo- difiés, comme les groupes acyloxy, par exemple les groupes acétoxy, pro- pionyloxy ou benzoyloxy, par des groupes alcoxy, par exemple méthoxy ou éthoxy, par des atomes d'halogène, par des groupes oxo acétalisés,
ainsi que par des groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifiés, comme les groupes nitriles ou les groupes carboxyliques estérifiés, ou par un groupe lactone, par exemple par un groupe buténolide. Les sub- stances de départ peuvent présenter n'importe quelle configuration et peu- vent aussi renfermer des doubles liaisons, par exemple en position 4,5-, 5,6- ou 20,22-.
Pour la réduction des groupes oxo conformément à l'invention sont surtout appropriés les hydrures complexes du bore, comme l'hydrure de bore et de sodium ou de lithium, ainsi que les alcoxy-borhydrurre de métaux alcalins, en particulier le triméthoxy-borohydrure de sodium.
Comme agents capables de scinder des hydracides halogènes des composés formés,on utilise de préférence des hydroxydes ou des oxydes de métaux appartenant au premier et au second groupe du système périodique des éléments, par exemple l'oxyde d'argent, ou d'autré part des bases ter- tiaires, comme la pyridine ou la collidine, ou l'oxyde d'aluminium.
Il est souvent avantageux, pour obtenir des rendements élevés en 11,12- époxydes, d'utiliser des bases tertiaires conjointement avec l'un des hydro- xydes ou oxydes métalliques monovalents ou polyvalents indiqués.
Les 11-halognoe- 12-hydroxy-stroides, ainsi que certains des 1,123-poxy-strodsa en dérivant qu'il est possible d'obtenir selon le présent procédé, par exemple les 11,-12-époxy-spirostanes, sont nouveaux.
Pour préparer les composés de la série des stéroïdes qui ne portent pas de substituant en position 12, on transforme les 11,12-époxystéroïdes en 11-hdyroxy-12-halolgéno-compsés, à l'aide d'hydracides ha- logénés, et élimine ensuite l'atome d'halogène en position 12, après avoir procédé, si on le désire, à une oxydation préalable du groupe hydroxy situé en position 11 en groupe cétone. Pour transformer les 11,2ss-époxy- des comme on l'a indiqué ci-dessus, sont appropriés l'acide chlorhydrique l'acide bromhydrique ou aussi l'acide iodhydrique. On utilise les hydra- cides halogènes mentionnés, dans des agents de dilution aqueux ou anhydres par exemple dans du dioxane aqueux. On peut éliminer l'atome d'halogène en position 12 à l'aide d'hydrogène naissant ou d'hydrogène activé par voie catalytique.
Il est avantageux d'utiliser du nickel selon Raney char- gé d'hydrogène, ou du zinc en présence d'un acide faible ou d'un alcool, par exemple d'acide acétique glacial ou de "Cellosolve" (monoéther éthy- lique de l'éthylèneglycol). On réussit à éliminer l'halogène des 12-iodo- dérivés en opérant dans des conditions particulièrement douces.
Les produits obtenus par la mise en oeuvre du présent procédé peuvent être employés comme produits intermédiaires pour la préparation
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d'autres produits précieux.
L'invention concerne également, à titre de produits indus- triels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus défini.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Entre chaque partie en poids et chaque par- tie en volume, il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centi- grades .
Exemple 1.-
Dans une solution de 1,261 parties en poids d'acétate de 11a 23-dibromo-hécogénine dans 10 parties en volume de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à 0 , on introduit goutte à goutte, en agitant, au cours d'une heure et demie, 5 parties en volume d'une solution bi-molaire d'hydrure de bore et de lithium dans le tétrahydrofuranne Après avoir agité le mélange réactionnel pendant encore 10 heures et demie à 0 , on détruit l'hydrure en excès en ajoutant avec précaution 10 parties en volume d'acide acétique glacial à 10% et élimine alors le tétrahydrofu- ranne par évaporation sous vide.
On reprend le produit réactionnel préci- pité dans un mélange d'éther et de benzène (2:1), lave l'extrait avec de l'acide sulfurique binormal, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et avec de l'eau, le sèche et l'évapore sous vide. A partir du ré- sidu incolore, on obtient, par cristallisation dans le méthanol, 1,020
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partie (80,6% de la théorie) de 3(r-acétoxy-11 ,23-dibromo-12-hydroxy- 5,22a-spirostane partiellement hydrolysé en position 3 et se présentant sous la forme d'une poudre micro-cristalline d'un point de fusion de 190 à 2030.
Pendant 22 heures, on agite dans l'obscurité une solution de
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1,020 partie en poids du 3(-acétoxy-11 ,23-dibromo-12(-hydroxy-5d.,22a-spi- rostane précédemment décrit, dans 19,4 parties en volume de pyridine an- hydre, avec 1,5 partie en poids d'oxyde d'argent fraîchement précipité et séché. On élimine ensuite l'oxyde d'argent par essorage, le lave avec du benzène et de l'éther et évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu, en vue de l'acétylation subséquente, dans 7,5 parties en volume de pyridine anhydre, ajoute 3,75 parties d'anhydride acétique et laisse reposer pendant 16 heures à la température ordinaire.
On introduit en- suite, en agitant, le mélange dans de l'acide sulfurique binormal froid, reprend le produit brut dans un mélange d'éther et de benzène (2: 1), lave l'extrait avec de l'acide sulfurique binormal, avec de l'eau, avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau, le sèche et l'évapore. Le résidu cristallise dans l'éther. On obtient, comme première fraction, 0,570 partie en poids (64,0% de la théorie) de
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3-acétoxy-11,12-époxy-23 bromo-5oL,22a-spirostane qui fond à 224 à 2280, en se décomposant. Par concentration des eaux-mères et addition d'éther de pétrole, on obtient une seconde fraction, pratiquement aussi pure, de 0,070 partie en poids (7,9% de la théorie) qui fond à 223 à 228 , en se décomposant.
L'époxyde tout à fait pur obtenu en procédant à unenouvelle recristallisation,fond à 231,5 à 233,5 , en se décompo-
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sant ,,LJ24 = - 320 + 2 ( c = 0,925 dans le chloroforme).
D'une manière analogue, on obtient, à partir de 1,051 par-
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tie en poids d'ester méthylique de l'acide 3--acétoDW-110-bromo-12-oxo- cholanique, en faisant agir avec précaution de l'hydrure de bore et de lithium dans du tétrahydrofuranne anhydre, l'ester méthylique brut de 1'
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acide 3d-acétoxy-11-bromo-12(-hydroxy-cholanique, que l'on traite sans autre purification avec de l'oxyde d'argent fraîchement précipité, puis
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avec de l'anhydride acétique dans de la pyridine anhydre. A partir du résidu préalablement purifié par chromatographie, on obtient avec un bon rendement, par recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pé-
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trole, l'ester méthylique de l'acide 3j-acétoxy-11,T2-époxy-cholanique fondant à 150 à 152 .
Exemple 2.-
Dans 19,1 parties en volume de dioxane pur, on dissout 0,2108
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partie en poids de 3d-acétoxy-11,12-époy-23-brozno-5C 22a-spirostane pur, ajoute 4,77 parties en volume d'une solution aqueuse 2,5 fois norma- le d'acide chlorhydrique et laisse reposer une heure à la température or- dinaire. On ajoute alors à la solution, au cours de 10 minutes, en remu- ant, 14,3 parties en volume d'eau. Au bout de 15 minutes, on essore les cristaux séparés, les lave avec une solution aqueuse à 40% de dioxane et à l'eau, et les sèche ensuite dans le vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Après une recristallisation dans l'éther en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant, on obtient 0,1972 partie en poids (88,0% de la théorie) de 3-acétoxy-ll-hydroxy-
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12 chloro-23-bromo-5d,22a-spirostane, pur, sous la forme de fins pris- mes incolores fondant à 240 à 242 , en se décomposant [el] 13 = - 31 2 (c = 1000 dans le chloroforme).
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A une solution de 0,1313 partie en poids de 3-acétoy-11.- hydroxy-l2ol-chloro-23-bromo-50L,22a-spirostane dans 11,2 parties en vo- lume de chlorure d'éthylène et 11,2 parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute, à 20 , 1,79 partie en volume d'une solution d'acide chromique dans de l'acide acétique à 99,5 % et renfermant, par'partie en volume, 0,0024 partie en poids d'oxygène actif. Après une durée de réac - tion de 45 heures et demie, on détruit l'acide chromique en excès en ajoutant 0,45 partie en volume d'une solution aqueuse 0,1 fois molaire de méthanol, ajoute encore au bout d'une heure et demie 11,2 parties en volume d'eau et concentre alors le mélange réactionnel. sous vide, à une température du bain de 40 , jusqu'à ce qu'il reste à peu près une partie en volume.
Après avoir repris le produit brut dans un mélange d'éther et de benzène (2: 1), on le lave successivement avec de l'acide sulfurique demi-normal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à nouveau à l'eau, puis évapore sous vide la solution séchée sur du sulfate de sodium. On fait recristalliser le résidu incolore, cris- tallin, dans l'éther, en utilisant du chlorure de méthylène comme solu- bilisant. La première fraction pèse 0,1007 partie en poids (77,1% de la théorie) et fond à 231 à 236 , en se décomposant; elle est constituée
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par du 3-acétoxy-11-céto-12p chloro-23-bromo-5d,22a-spirostane pur. A partir des eaux-mères, on peut, en concentrant et en ajoutant de l'éther de pétrole, obtenir encore 0,0061 partie (4,6% de la théorie), fondant à 221 à 231 , en se décomposant.
Après recristallisation dans l'éther, le composé pur fond à 233 à 235 en se décomposant (Ó) 23D =- 70 # 2 (c = 0,987 dans le chloroforme) . étoDcy Dans une solution bouillante de 0,058 partie en poids de 3-
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acétoxy-11-céto-1?.,-chloro-23 bromo-5o,22a- spirostane dans 5,8 parties en volume d'acide acétique glacial, on ajoute par petites portions, en agitant bien, au cours de 4 heures, 1,62 partie en poids de poudre de zinc. On maintient encore à l'ébullition, en agitant, pendant deux heures et, après avoir refroidi le mélange réactionnel et l'avoir dilué avec du benzène, on sépare le zinc par filtration. On lave à fond le gâteau de fil- tration avec du benzène chaud et évapore la totalité du filtrat sous vide, à une température du bain de 40 .
On dissout la substance résiduelle dans l'éther, lave la solution successivement avec de l'acide chlorhydrique
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demi-normal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à nouveau avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore. En reprenant le résidu dans peu de méthanol, il cristallise
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0,039 partie en poids (83,356 de la théorie) de 3 -acétoxy-11-céto-5, 22a-spirostane, se présentant sous la forme d'octaèdres aplatis, fon- dant à 216 à 221 .
Exemple 3.-
Dans 5,0 parties en volume de dioxane pur, on dissout 0,0552
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partie en poids de 3(-acétoxy-11,12(-êpoxy-23-bromo-5ÇC 22a-spirostane et ajoute 1,25 partie en volume d'une solution aqueuse 2,5 fois normale d'acide bromhydrique, au bout de 5 minutes environ, des cristaux commen- cent à se séparer de la solution devenue jaune paille. Après avoir conser- vé le tout dans l'obscurité pendant 2 heures, en remuant de temps en temps on ajoute à la suspension cristalline, en 20 minutes, 3,75 parties en volume d'eau, abandonne une demi-heure, essore et lave les cristaux avec une solution aqueuse à 40% de dioxane et à l'eau.
Après avoir séché la substance sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium, on la dissout dans du chlorure de méthylène, filtre jusqu'à ob- tenir une solution claire et fait cristalliser par concentration en ajoutant de l'éther. A côté de 0,0051 partie en poids du résidu de la lessive-mère en majeure partie cristallin, on obtient 0,0525 partie en poids (82,9%
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de la théorie) de 3f-acétoxy-11-hydroxy-12 e23 2 dibromo-5çy22a-spirostane pur qui fond à 237 a 239 en se décomposant. Ca, ¯ - 23 2 (c = 1000 dans le chloroforme).
Exemple 4.-
On mélange une solution de 0,0473 partie en poids de 3ss-acéto-
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xy-11, 12' époxy-5p,22a-spirostane dans 3,5 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde, avec 0,50 partie en volume d'une solution aqueuse té- tranormale d'acide bromhydrique et laisse le tout reposer pendant une heure à la température ordinaire. On ajoute en 30 minutes 4,75 parties en volume d'eau, le produit réactionnel précipitant sous forme cristal- line. Au bout de 30 minutes, on essore, lave le produit brut incolore avec 7,5 parties en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 12,5 parties en volume d'eau, puis le sèche sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Par recristallisation dans l'éther et dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient
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0,0399 partie en poids (72,0% de la théorie) de 3-acétoxy-ll.-hydroxy- 12oL-bromo-5oC,22a-spirostane fondant à 224 à 226 . La substance pure, recristallisée à nouveau dans l'éther, fond à 224,5 à 226 ; ance pure, 27 i 4 (c = 1,080 dans lé chloroforme).
Le composé utilisé comme substance de départ dans cet exemple et dans l'exemple qui suit est obtenu comme suit :
A une solution bouillante de 0,276 partie en poids du 3-acéto-
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xy-11, 12'-époxy-23-bromo-5,22a-spirostane, décrit à l'exemple 1, dans 27,6 parties en volume de "Cellosolve" (monoéther éthylique de l'éthylène- glycol), on ajoute en cinq portions, en 4 heures, en agitant constamment, 8,20 parties en poids de poudre de zinc, puis maintient encore à l'ébulli- tion quatre heures, en agitant. On filtre le mélange réactionnel après refroidissement, lave soigneusement le gâteau de filtration avec du ben- zène chaud et évapore le filtrat sous vide à une température du bain de 40 . Pour éliminer complètement le cellosolve, on reprend le résidu à plusieurs reprises dans du benzène.
On dissout le produit brut ainsi obtenu dans 4,12 parties en volume de pyridine anhydre, ajoute 2,62 par- ties en volume d'anhydride acétique et laisse reposer pendant 16 heures à la température ordinaire. On évapore ensuite sous une pression d'en-
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viron 1 mm de mercure, dissout la substance cristalline résiduelle dans un mélange d'éther et de benzène (3 il) agite d'abord la solution pendant longtemps avec de l'eau, puis rapidement, successivement avec de l'acide acétique décinormal, avec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de sodium et à nouveau avec de l'eau; après l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on élimine le solvant par distillation sous vide.
Par cristal- lisation du résidu dans le méthanol, on obtient sous forme de paillettes brillantes 0,1954 partie en poids (82,6% de la théorie) de 3ss-acétoxy-11,
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l2-époxy-5c(.,22a-spirostane fondant à 186,5 à 194,5 . En recristallisant ce produit dans le méthanol, on élève le point de fusion à 188 - 194,5 .
Exemple 5.-
Dans 3,47 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde,
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on dissout 0,0473 partie en poids de 3(-acétoxy-ll, l2r;-époxy-5o±, 22a-spi- rostane, ajoute 0,53 partie en volume d'une solution aqueuse 7,57 fois normale d'acide iodhydrique et conserve la solution brun-rouge dans l'ob- scurité, pendant 5 heures. On ajoute ensuite, en 20 minutes, 4,7 parties en volume d'eau, le produit réactionnel précipitant alors sous forme hui- leuse. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, on sépare le liquide supérieur par décantation, puis lave la résine adhérant à la paroi du récipient et contenant des cristaux, tout d'abord avec 0,5 partie en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 5 parties en volume d'eau.
On dissout ensuite ce produit dans de l'éther exempt de peroxyde, lave la solution avec de l'eau, la sèche sur du sulfate de so- dium et l'évapore sous vide. Le résidu cristallise presque complètement on le recristallise dans de l'éther. On obtient ainsi le 3ss-acétoxy-11
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/-hydroxy-12oL-iodo-5o(, 22a-spirostane sous la forme de beaux prismes incolores fondant à 178,5 à 179,5 en se décomposant.
On le dissout dans 3,0 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et le traite en agitant, pendant 6 heures et à la températu- re ordinaire, avec 0,5 partie en poids de nickel selon Raney. On élimine le nickel par filtration en le lavant avec du benzène et évapore sous vi- de le filtrat incolore. On réacétyle ensuite le résidu pendant 10 heures à la température ordinaire, avec 1,25 partie en volume de pyridine et 0,75 partie en volume d'anhydride acétique. Après avoir évaporé sous vide, on reprend le résidu dans de l'éther, lave la solution successivement avec de l'acide acétique décinormal, pvec de l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de .sodium, la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore.
Par recristallisation du résidu dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient 0,0184 partie en poids (38,7% de la théorie) de 3ss
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-acétoxy-11-hydroxy-5p, 22a-spirostane d'un point de fusion de 215,5 à 220 . En recristallisant à nouveau dans l'éther, on élève le point de fusion à 220 - 223 .
Exemple 6.-
Tout comme dans l'exemple, 1 on réduit avec de l'hydrure de li-
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thium et de bore, 2,050 parties en poids de 3 -acétoxy-lz-céto-lld, 233S -dibromo-5oC9 22a-spirostane (acétate de la 110L, z3 -dibromo-hécogénine) et isole le produit formé du mélange réactionnel de la manière décrite à cet exemple. Le produit brut d'hydrogénation obtenu (2,026 parties en poids) est chromatographié, par la méthode de passage en continu, sur 60,9 parties en poids de floridine, en utilisant des mélanges d'hexa- ne et de benzène, du benzène pur et des mélanges de benzène et d'éther.
Les éluats d'hexane et de benzène qui s'avèrent unitaires par chromatogra- phie sur papier, fournissent au total, par recristallisation dans un mé- lange d'éther et d'éther de pétrole, 1,255 parties en poids 61,0% de la
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théorie) de 3acêtoxy-llo, 23¯> -dibromo-12 -hydroxy-50(, 22a-spirostane pur, sous la orme de petites aiguilles incolores fondant à 205 à 206,5
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en se décopsalnt [Ó] 26d = -60 1 2 (c = 0,872 dans le chloroforme).
On agite dans l'obscurité une solution de 1,132 parties en
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poids de 3 P, -acétoxy-110, 233 -dibromo-12 -hydroxy-SoC, 22a-spirostane fondant à 205 à 206,5 , en se décomposant, dans 21,5 parties en volume de pyridine anhydre, avec 4,143 parties en poids d'oxyde d'argent fraî- chement précipité et séché. Au bout de 48 heures, on ajoute encore 2,072 parties en poids d'oxyde d'argent et poursuit l'agitation pendant 72 heures, pour compléter la réaction. On élimine ensuite l'oxyde d'ar- gent et le bromure d'argent par essorage, rince avec du benzène et de l'éther, et évapore le filtrat sous vide.
Pour éliminer les impuretés inorganiques, on traite le résidu, après l'avoir dissout dans 30 parties en volume d'un mélange d'éther et de benzène 1:1, avec 0,5 partie en poids de norite et sépare par filtration l'agent d'adsorption. Par évaporation la solution parfaitement incolore abandonne un produit brut incolore.
En recristallisant ce produit dans l'éther, en utilisant du chlorure de méthylène comme solubilisant, on obtient au total 0,891 partie en poids
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(90,2% de la théorie) de 3 -acêtoxy-1.,12 -époxy-23 -bromo-5 d 22a-spi- rostane absolument pur, qui fond à 231,5 à 233,5 en se décomposant.
Exemple 7.-
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Sur 0,2578 partie en poids de 3 -acétoxy-11, 12 -époxy-23 -bromo-5ss, 22a-spirostane et 1 partie en volume de poudre de zinc (ac- tivée tout d'abord par décapage avec de l'acide sulfurique binormal refroidi à la glace, lavée à fond avec de l'eau bouillie, l'eau étant chassée par de l'alcool pur, on verse 37,5 parties d'alcool pur. On fait bouillir le mélange au réfrigérant à reflux, en agitant vigoureuse- ment, ajoute à nouveau, au bout de 2 heures,1 partie en volume de poudre de zinc activée et maintient encore deux heures à l'ébullition en agitant constamment. On filtre à chaud le mélange réactionnel, lave soigneuse- ment le gâteau de filtration avec du benzène chaud et évapore le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans l'éther, le lave avec de l'eau et isole le produit réactionnel de manière usuelle.
On recristallise dans le méthanol le produit brut déjà complètement exempt d'halogène et le chromatographie ensuite sur de la floridine, par la méthode en continu.
Comme agents d'élution, on utilise de l'hexane, du benzène et de l'éther ainsi que des mélanges binaires de ces solvants. Les fractions qui s'avèrent unitaires par chromatographie sur papier, fournissent 0,1885
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partie en poids (79,7% de la théorie) de 3 -acétoxy-11,I2-époxy-5o, 22a-spirostane pur, fondant à 205-207 : [d] 2 = -33 3 (c =1,036 dans le chloroforme).
Dans 3,47 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde,
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on dissout 0,0945 partie en poids de 3(3-acétoxy-11,12r3 -époxy-5c, 22a- spirostane. En opérant à l'abri de la lumière du jour, on ajoute 0,53 partie en volume d'acide iodhydrique 7,57 fois normal (exempt d'iode) et, au bout de 15 minutes, on ajoute avec précaution à la solution jaune- claire, en remuant constamment, 4,81 parties en volume d'eau bouillie, à la température ordinaire. La iodhydrine précipitée à l'état cristal- lin est essorée, lavée avec 2,5 parties en volume d'une solution aqueuse à 40% de dioxane et avec 12,5 parties en volume d'eau bouillie, puis elle est séchée sous vide sur du pentoxyde de phosphore et de l'hydroxyde de potassium.
Par recristallisation dans l'éther, on peut isoler, sous la forme de prismes incolores, 0,0947 partie en poids de 3Ó-acétoxy-
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11 -hydroxy-12o-iodo-5 ,22a-spirostane fondant à 182 à j.$7 , en se décomposant, et 0,0047 partie en poids fondant à 165 à 172 en se dé- composant (au total 82,8% de la théorie).[d-j 2 = -150 2 ( c = 1,007 dans le chloroforme).
A une solution de 0,0601 partie en poids de 3Ó-acétoxy-11
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J% -hydroxy-12c -iodo-SoC, 22a-spirostane dans 2,0 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et 2,5 parties en volume d'éther exempt de peroxyde, on ajoute 1 partie en volume de nickel selon Raney chargé d' hydrogène (humidifié au dioxane) et agite le mélange dans l'obscurité, pendant 23 heures, à 3 à 5 . On élimine le nickel par filtration en le rinçant avec de l'éthanol et de l'éther, puis on évapore la solution sous vide, à la température ordinaire, le résidu complètement cristallin est ensuite réactétylé pendant 16 heures, à 10 , avec 0,48 partie en vo- lume d'anhydride acétique dans 0,80 partie en volume de pyridine.
Le mélange réactionnel, évaporé à 20 dans le vide d'une pompe à huile, four- nit, après le traitement extractif usuel, par recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, 0,0387 partie en poids de 3Ó-acé-
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to3W-11 -hydroxy-5 , 22a-spirostane fondant à 222 à 224 et 0,0055 partie en poids de produit fondant à 216 à 220,5 (au total 93,0% de la théorie); pol 27 = - 55 4 (c = 0,985 dans le chloroforme).
Exemple 8
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On dissout 0,995 partie en poids de 3oL 20-diacétoxy-lljL- bromo-12-cétoprégnane dans 12,5 parties en volume de tétrahydropyranne anhydre et ajoute goutte à goutte, à 0 , en remuant, en 30 minutes, 7,5 parties en volume d'une solution 2 fois molaire d'hydrure de bore et de lithium dans du tétrahydropyranne. Après avoir laissé réagir pendant 4 heures, on introduit le mélange réactionnel dans 30 parties en volu- me d'acide acétique 0,5 fois normal, refroidit à la glace, puis, lors- que le dégagement d'hydrogène a cessé, on distille le tétrahydropyranne autant que possible dans le vide. Après avoir abandonné le produit réactionnel obtenu pendant 48 heures à lui-même, on le broyé finement, le place sur un entonnoir à filtration à vide et le lave à fond avec de l'eau puis on le sèche dans le vide sur du chlorure de calcium.
Le
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30 20-diacétoxy-1.1. bromo-12-hydroxy-prégnane obtenu (0,980 partie en poids : 98% de la théorie) est employé tel quel pour la réaction suivante.
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On dissout 0,980 partie en poids du 3ri.. 20-diacétoxy-llot- bromo-12-hydroxy-prégnane brut ci-dessus dans 75 parties en volume de méthanol et mélange la solution, dans une atmosphère d'azote, avec 25 parties en volume d'une solution 2 fois molaire d'hydroxyde de potas- sium dans du méthanol. Après avoir abandonné le mélange réactionnel pendant 72 heures à la température ordinaire, on le neutralise pru- demment, en remuant, avec 25 parties en volume d'acide chlorhydrique 2 fois normal, ajoute 10 parties en volume d'eau, puis essore le produit brut qui s'est précipité, le lave soigneusement avec de l'eau, puis le sèche dans le vide sur du pentoxyde de phosphore. On obtient ainsi 0,632 partie en poids (96% de la théorie) de 3x, 20-dioxy-ll,12&-époxy- prégnane brut, pratiquement exempt d'halogène.
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Sur 0,632 partie en poids de ce 3ot, 20-dioxy-11,12(-époxy- prégnane brut, on verse 125 parties en volume de toluène et 20 parties en volume de cyclohexanone, on distille 25 parties en volume du solvant puis ajoute 0,817 partie en poids d'isopropylate d'aluminium et maintient 2 heures à l'ébullition à l'abri de l'humidité. On ajoute ensuite 50 parties en volume d'une solution molaire de sel de Seignette et chasse les parties volatiles par distillation à la vapeur d'eau. Après refroi- dissement, on extrait le produit réactionnel avec un mélange d'éther et de benzène (3:1), lave la solution avec une solution molaire de sel de Seignette puis avec de l'eau. la sèche sur du sulfate de sodium puis éva- pore le solvant. On chromatographie le résidu sur 25 parties en poids d'oxyde d'aluminium par la méthode de passage en continu.
Des fractions dissoutes dans des mélanges de benzène et d'hexane (3:1), (lïl) et (1:3) on obtient par recristallisation au moyen d'éther et d'éther de pétrole
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en tout 0,287 partie en poids (46% de la théorie) de 3,20-dicéto-ll,12
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-époxy-prégnane fondant à 149-1520[oo 2 j = + 102 4 (c = 1,109 dans le chloroforme) .
Le produit initial employé ci-dessus est obtenu de manière
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en elle-même, connue, par exemple à partir du 3c,,,1;?O(-diacétoxy-20-céto- prégnane, par réduction avec de l'hydrure de bore et de sodium transformation du triol obtenu en 3x 20-diacétate, oxydation au moyen d'acide chromique en 3x, 20-diacétoxy-12-céto-prégnane et bromuration de ce dernier en position 11.
Exemple 9.-
On mélange une solution de 0,661 partie en poids de 3,20-
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dic'éto-11,12[b-époxy-prégnane dans 35 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde, avec 5 parties en volume d'acide bromhydrique 4 fois normal puis on abandonne le mélange réactionnel 2 heures à lui-même, à tempéra- ture ordinaire. On ajoute ensuite prudemment 20 parties en volume d'eau le produit réactionnel se séparant à l'état cristallin.
Après avoir laissé reposer 30 minutes, on essore,lave soigneusement avec de l'eau, puis sèche le produit dans le vide, sur du pentoxyde de phosphore et l'hydroxyde de potassium, Par recristallisation de ce produit au moyen de chlorure de méthylène et d'acétone, on obtient en tout 0,685 partie
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en poids (83% de la théorie) de 3,20-dicéto-11(-hydroxy-12, bromo-preg- nane, sous forme de lamelles incolores, fondant à 240-243 avec décomposition.
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On dissout 0,411 partie en poids de ce 3,20-dicéto-lie- hydroxy-12d,-bromo-prégnane dans 50 parties en volume de chlorure d'é- thylène et 50 parties en volume d'acide acétique glacial et mélange cette solution, à température ordinaire,avec 7,70 parties en volume d'une solution de trioxyde de chrome dans de l'acide acétique à 99,5% contenant 0,0024 partie en poids d'oxygène actif par partie en volume.
Après avoir laissé réagir pendant 48 heures, l'excès de l'agent d'oxy- dation est détruit en ajoutant 2,0 parties en volume de méthanol aqueux 0,1 fois molaire, puis on évapore dans le vide le mélange réactionnel à environ 5 parties en volume, en ajoutant par portion 50 parties en volume d'eau. On ajoute de nouveau 10 parties en volume d'eau, puis extrait avec de l'éther. Après avoir lavé la solution éthérée avec de l'acide sulfurique 0,5 fois normal, de l'eau, une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, et l'avoir séchée sur du sulfate de sodium, on évapore l'éther, puis recristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. On obtient ainsi 0,345 partie en poids
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(84% de la théorie) de 3,11,20-tricéto-12o broma-prégnane en lamelles brillantes fondant à 187-190 .
Dans une solution de 0,205 partie en poids de 3,11,20-tricé-
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to-1?.,,-bromo-prégnane, dans 8,0 parties en volume d'acide acétique gla- cial, chauffée à 80 , on introduit, en 10 minutes, en remuant soigneuse- ment, par petites portions, 0,410 partie en poids de zinc en poudre, puis on remue le mélange réactionnel encore pendant 10 minutes à cette température. Après refroidissement, on dilue avec 8,0 parties en volume de benzène, essore, lave le zinc non dissous à fond avec du benzène, puis concentre le filtrat dans le vide. On dissout le résidu dans de l'éther, lave la solution avec de l'acide chlorhydrique 0,5 fois normal, de l'eau une solution à 2% de bicarbonate de sodium, puis de l'eau, la sèche sur du sulfate de sodium et évapore l'éther.
Par recristallisation du résidu dans de l'éther, en ajoutant du chlorure de méthylène, on obtient en tout 0,150 partie en poids (91% de la théorie) de 3,11,20-tricéto-prég-
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nane sous forme d'octaèdres plats fondant à 15g-Z60 . 23 = + 192 '1 4
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( c = 0,984 dans le chloroforme).
Exemple 10.-
On dissout 0,165 partie en poids de 3,20 -dicéto-11,12ss -époxy-prégnane dans 8,73 parties en volume de dioxane exempt de pero- xyde, puis ajoute 1,27 partie en volume d'acide iodhydrique exempt d'iode, 7,57 fois normal, à l'abri de la lumière du jour. Au bout de 30 minutes, on dilue prudemment la solution jaune clair avec 20 partie en volume d'eau bouillie, à la température ordinaire, puis on distille le dioxane à 20-25 , dans le vide, autant que possible.
On reprend le produit brut dans du chlorure de méthylène exempt de peroxyde, lave rapidement la solution avec une solution 0,01 fois normal de thiosulfate, refroidit à la glace, puis avec de l'eau, on la sèche sur du sulfate de sodium et l'évapore dans le vide à 20-25 Le résidu obtenu est le 3 eg On le déshalogène avantageusement sans retard. ! cet effet on verse 5,5 parties en volume de dioxane exempt de peroxyde et 6,25 parties en volume d'éther exempt de peroxyde sur cette iodhydrine, refroidit à 0 , puis ajoute 2 parties en volume de nickel selon Raney, chargé d'hy- drogène, humidifié par du dioxane.
Lorsque le mélange a été remué soig- neusement pendant 12 heures à 0 à 3 dans l'obscurité, on élimine le nickel par filtration, lave le produit solide avec de l'éthanol et du benzène, puis évapore le filtrat dans le vide. Pour purifier le produit brut ainsi obtenu, on le chromatographie par la méthode de passage en continu, sur 8,25 parties en poids d'oxyde d'aluminium. Les fractions brutes fondant entre 164 et 170 , éluées par du benzène et des mélanges de benzène et d'éther (9: 1) et (1:1) donnent, par recristallisation dans une petite quantité de.méthanol, en tout 0,117 partie en poids (70% de la théorie calculée par rapport au composé époxy mis en oeuvre)
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de 3,2C-dicéto-lL-hydroxy-prégnane pur, fondant à 170-172 .
24 = 128b 4 (c = 0,883 dans le chloroforme).
REVENDICATIONS
1) Un procédé de préparation de composés de la série des stéroïdes, caractérisé par ]3 fait qu'on traite des ll-halogéno-12-oxo- stéroïdes avec des hydrures complexes de métaux amphotères.
La présente invention peut également être caractérisé par les points suivants :
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2) On traite des 11-halogéno-12-oxo-stéroïdes avec des hydrures complexes du bore.
3) On traite des 11-halogéno-12-oxo-stéroïdes avec de l'hy- drure de bore et de sodium ou de lithium.
4) Sur les 11,12-halogéno-hydrines obtenues, on fait agir des agents capables de scinder les hydracides halogènes de ces composés.
5) Sur les 11,12 époxydes obtenus, on fait agir des hydracides halogènes.
6) Sur les 11,12 époxydes obtenus, on fait agir de l'acide iodhydrique.
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7) Sur les llj%-hydroxy-12-halogèno-stéroides obtenus, le cas échéant après oxydation du groupe 11 -hydroxy en groupe cétone on fait agir des agents remplaçant l'halogène par de l'hydrogène.
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8) Sur les 11 -hydroxy-12-halogéno-stéroides on fait agir du nickel selon Raney.
9) On utilise, comme substances de départ, des 11-halogéno- 12-oxo-spirostanes.
10) On utilise, comme substance de départ, l'acétate de 11 23 -dibromo-hécogénine .
11) On utilise comme substances de départ des acides 11-halogéno-12-oxo-cholaniques ou leurs esters.
12) On utilise, comme substance de départ, l'ester méthylique
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de l'acide 3t-acétox3r-llc -bromo-12-oxo-cholanique.
13) On utilise comme substances de départ, des 11-halogéno- 12-oxo-prégnanes.
14) On utilise, comme substance de départ, le 3 20-dia-
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cétoxy-110-bromo-12-oxo-pregnane.
A titre de produits industriels nouveaux :
15) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1 à 14.
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16) Les 11-halogéno-12 -hydroxy-stéroïdes 17) Les 11o -halogéno-12 -hydroxy-stéroi:des .
18) Les 11,-halogéno-12P -hydroxy-spirostanes. rostane . 19) Le 3 -acétoxy-llpC, 23-dibromo-12 -hydroxy- 5 0(, 22a-spi- 20) Les acides llp-halogéno-12 -hydroxy-cholaniques et leurs dérivés à la fonction carboxyle.
21) L'ester méthylique de l'acide 30l -acétoxy-lJp(-bromo-12 -hydroxy-cholanique.
22) Les -halogéno-12 -oxy-prégnanes.
23) Le 3 d,20-diacétoxy-lI bromo-12-hydroxy-prégna.ne.
24) Les 11,12 -époxy-spirostanes.
25) Le 3 -acétoxy-11,12, époxy-23-bromo-5(, 22a-spirostane.
26) Le 3 -acétoxy-11,12,-époxy-5p(y 22a-spirostane.
27) Le 11,12 -êpoxy-prégnU¯ane.
28) Le 3d,20-dioxy-11,12 -époxy-prégnane .
29) Le 3,20-dioxo-ll,12 -époxy-prégnane.
30) Les lip-hydroxy-12o±-halogéno-spirostanes. spirostane. 31) Le 3 -acétoxy-11 -hydroxy-l2pl-chloro-23-bromo-5p,22a-
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rostane 32) Le 3-acétocy 11 -hydroxy-12 01, 23-dibromo-5 Y, 22a-spi- 33) Le 3-acétoxy-11 -hydroxy-12 -bromo-5 , 22a-spirostane 34) Le 3 acétoxy-11 -hydroxy-l2pt-icdo-5 0, 22a-spirostane 35) Le 11 -hydroxy-l2pt-iodo-prégnanee 36) Le 3,2fl-dioxo-11 -hydroxyl?.oL -iodo prégnane
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CIBA Société Anonyme, residing in BAIE (Switzerland).
PROCESS FOR THE PREPARATION OF COMPOUNDS OF THE STEROID AND NEW SERIES
PRODUCTS THUS OBTAINED.
The present invention relates to a process for the preparation of compounds of the steroid series, unsubstituted in position 12 and having oxygen in position 11, in particular a process for
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the preparation of 11 [-hydroxy-steroids starting from 11-haloeno-12-oxo compounds and passing through the 11,12 epoxides.
Until now, the 11-12-epoxides of the steroid series have only been difficult to access. Starting from 12-hydroxy-steroids, the latter had to be esterified beforehand, then the esterified hydroxy group was split with the formation of a double bond at 11,12.
By attachment of a hypohalogenic acid, the unsaturated compounds thus prepared were transformed into 11-hydroxy-12-halogeno-sterordes and treated the latter with agents capable of cleaving halogenated hydracids from these compounds, in order to obtain the 11 , 12-epoxies. This process gives poor returns.
On the other hand, the process of the present invention constitutes a great advance, since it makes it possible to obtain, simply and with an excellent yield, the 11,12-epoxides. According to this process, one starts from 11-halo-12-oxo-steroids obtained, for example, by halogenation of 12-oxo.
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steroids, in particular lloL-balogeno-12-oxo-sterordes, such as 11-bromo-12-oxo-sterordes. The process of the present invention is characterized in that the 11-halo-12-oxo-sterols are treated with complex hydrides of amphoteric metals and allowed to act, if necessary. , agents capable of cleaving halogenated hydracids on the 11, 12-halohydrins thus obtained.
It is surprising, given the fa-
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cility with which the halogen is removed by various reducing agents, for example in 11-bromo-12 ketones, that a selective reduction can be carried out in a distinct manner leading to the halohydrins. could not predict that starting from 11-hlogeno-12-ketones, one would obtain almost exclusively the 12-hydro-xyl compounds favorable for the cyclization leading to 11,12-epoxides.
The starting substances belong to the cyclopentanopolyhydrophenanthrene series or to the cyclo-pentanopolyhydrochrysene series. Of particular importance are the derivatives of spirostan, allospirostan, furostan, allofurostan, cholan, allocholan, prepregan, allopregnan, androstane and testan. starting points can be substituted in the ring or in the side chain, for example, in position 3, 5, 6, 20 and / or 21, by free or functionally modified hydroxy or oxo groups, such as acyloxy groups, by example acetoxy, propionyloxy or benzoyloxy groups, by alkoxy groups, for example methoxy or ethoxy, by halogen atoms, by acetalized oxo groups,
as well as by free or functionally modified carboxyl groups, such as nitrile groups or esterified carboxyl groups, or by a lactone group, for example by a butenolide group. The starting materials can be of any configuration and can also contain double bonds, for example at the 4,5-, 5,6- or 20,22- position.
For the reduction of the oxo groups in accordance with the invention, the complex hydrides of boron, such as sodium boron or lithium hydride, as well as alkali metal alkoxy borohydrides, in particular trimethoxy borohydride, are particularly suitable. sodium.
As agents capable of cleaving halogenated hydracids from the compounds formed, hydroxides or oxides of metals belonging to the first and second group of the periodic system of the elements, for example silver oxide, or on the other hand, are preferably used. tertiary bases, such as pyridine or collidine, or aluminum oxide.
It is often advantageous in order to obtain high yields of 11,12-epoxides to use tertiary bases in conjunction with one of the monovalent or polyvalent metal hydroxides or oxides indicated.
The 11-halogno-12-hydroxy-stroides, as well as some of the derivative 1,123-poxy-strodsa which can be obtained according to the present process, for example the 11, -12-epoxy-spirostans, are new.
In order to prepare the compounds of the steroid series which do not have a substituent in position 12, the 11,12-epoxysteroids are converted into 11-hydroxy-12-halolgeno-compounds, using halogenated hydracids, and then eliminates the halogen atom in position 12, after having carried out, if desired, a prior oxidation of the hydroxy group located in position 11 to a ketone group. For converting the 11,2ss-epoxides as indicated above, hydrochloric acid, hydrobromic acid or also hydriodic acid is suitable. The halogenated hydracids mentioned are used in aqueous or anhydrous diluting agents, for example in aqueous dioxane. The halogen atom can be removed at position 12 using nascent hydrogen or catalytically activated hydrogen.
It is advantageous to use nickel according to Raney charged with hydrogen, or zinc in the presence of a weak acid or of an alcohol, for example glacial acetic acid or of "Cellosolve" (ethyl monoether ethylene glycol). The halogen is successfully removed from the 12-iodo-derivatives by operating under particularly mild conditions.
The products obtained by the implementation of the present process can be used as intermediate products for the preparation.
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other valuable products.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. Between each part by weight and each part by volume, there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1.-
In a solution of 1.261 parts by weight of 11a 23-dibromo-hecogenin acetate in 10 parts by volume of anhydrous tetrahydrofuran, cooled to 0, is introduced dropwise, with stirring, over the course of an hour and a half, 5 parts by volume of a bi-molar solution of lithium boron hydride in tetrahydrofuran After stirring the reaction mixture for a further 10.5 hours at 0, the excess hydride is destroyed by carefully adding 10 parts in volume of 10% glacial acetic acid and then eliminates the tetrahydrofuran by evaporation in vacuo.
The precipitated reaction product is taken up in a mixture of ether and benzene (2: 1), the extract washed with binormal sulfuric acid, with 2% sodium bicarbonate solution and with sodium bicarbonate. water, dries it and evaporates it under vacuum. From the colorless residue, one obtains, by crystallization from methanol, 1.020
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part (80.6% of theory) of 3 (r-acetoxy-11, 23-dibromo-12-hydroxy-5,22a-spirostane partially hydrolyzed in position 3 and in the form of a micro-crystalline powder with a melting point of 190 to 2030.
For 22 hours, a solution of
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1.020 part by weight of the 3 (-acetoxy-11,23-dibromo-12 (-hydroxy-5d., 22a-spirostane previously described, in 19.4 parts by volume of anhydrous pyridine, with 1.5 part by weight of freshly precipitated and dried silver oxide The silver oxide is then filtered off, washed with benzene and ether and the filtrate evaporated in vacuo. The residue is dissolved in order to the subsequent acetylation, in 7.5 parts by volume of anhydrous pyridine, add 3.75 parts of acetic anhydride and leave to stand for 16 hours at room temperature.
The mixture is then introduced, with stirring, into cold binormal sulfuric acid, the crude product is taken up in a mixture of ether and benzene (2: 1), the extract is washed with binormal sulfuric acid. , with water, with a 5% solution of sodium bicarbonate and again with water, dry and evaporate it. The residue crystallizes from ether. As a first fraction, 0.570 part by weight (64.0% of theory) of
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3-acetoxy-11,12-epoxy-23 bromo-5oL, 22a-spirostane which melts at 224-2280, decomposing. By concentrating the mother liquors and adding petroleum ether, a second fraction, practically as pure, of 0.070 part by weight (7.9% of theory) is obtained, which melts at 223 to 228, decomposing.
The completely pure epoxy obtained by carrying out a new recrystallization, melts at 231.5 to 233.5, decomposes
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sant ,, LJ24 = - 320 + 2 (c = 0.925 in chloroform).
In a similar way, we obtain, from 1.051 per-
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weight of 3 - acetoDW-110-bromo-12-oxo-cholanic acid methyl ester, cautiously allowing lithium boron hydride to work in anhydrous tetrahydrofuran, the crude methyl ester from 1'
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3d-acetoxy-11-bromo-12 (-hydroxy-cholanic acid, which is treated without further purification with freshly precipitated silver oxide, then
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with acetic anhydride in anhydrous pyridine. From the residue purified beforehand by chromatography, one obtains with a good yield, by recrystallization by means of ether and of ether of p.
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trole, 3j-Acetoxy-11, T2-epoxy-cholanic acid methyl ester, melting at 150-152.
Example 2.-
In 19.1 parts by volume of pure dioxane, 0.2108 is dissolved
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part by weight of pure 3d-acetoxy-11,12-époy-23-brozno-5C 22a-spirostane, add 4.77 parts by volume of a 2.5 times standard aqueous solution of hydrochloric acid and leave to stand one hour at normal temperature. Then added to the solution over 10 minutes with stirring 14.3 parts by volume of water. After 15 minutes, the separated crystals were filtered off with suction, washed with 40% aqueous dioxane and water solution, and then dried in vacuo over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide.
After recrystallization from ether using methylene chloride as the solubilizer, 0.1972 part by weight (88.0% of theory) of 3-acetoxy-11-hydroxy-
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12 chloro-23-bromo-5d, 22a-spirostane, pure, in the form of fine colorless prisms, melting at 240 to 242, decomposing [e1] 13 = - 31 2 (c = 1000 in chloroform).
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Has a solution of 0.1313 parts by weight of 3-acetoy-11.-hydroxy-12ol-chloro-23-bromo-50L, 22a-spirostane in 11.2 parts by volume of ethylene chloride and 11, 2 parts by volume of glacial acetic acid is added to 20, 1.79 part by volume of a solution of chromic acid in 99.5% acetic acid and containing, by part by volume, 0.0024 part by weight of active oxygen. After a reaction time of 45 and a half hours, the excess chromic acid is destroyed by adding 0.45 part by volume of a 0.1 times molar aqueous solution of methanol, further added after one hour. and a half 11.2 parts by volume of water and then concentrate the reaction mixture. under vacuum at a bath temperature of 40, until about one part by volume remains.
After taking up the crude product in a mixture of ether and benzene (2: 1), it is washed successively with semi-normal sulfuric acid, with water, with a 2% solution of sodium bicarbonate. sodium and again with water, then the dried solution evaporated in vacuo over sodium sulfate. The colorless, crystalline residue is recrystallized from ether, using methylene chloride as a solubilizer. The first fraction weighs 0.1007 parts by weight (77.1% of theory) and melts at 231 to 236, decomposing; she is made up
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with pure 3-acetoxy-11-keto-12p chloro-23-bromo-5d, 22a-spirostane. From the mother liquors, it is possible, by concentrating and adding petroleum ether, to obtain a further 0.0061 part (4.6% of theory), melting at 221 to 231, on decomposition.
After recrystallization from ether, the pure compound melts at 233-235, decomposing (Ó) 23D = - 70 # 2 (c = 0.987 in chloroform). starDcy In a boiling solution of 0.058 part by weight of 3-
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acetoxy-11-keto-1?., - chloro-23 bromo-5o, 22a- spirostane in 5.8 parts by volume of glacial acetic acid, added in small portions, with good stirring, over 4 hours, 1.62 parts by weight of zinc powder. Still boiling, with stirring, for two hours and, after cooling the reaction mixture and diluting it with benzene, the zinc is separated by filtration. The filter cake is washed thoroughly with hot benzene and all of the filtrate evaporated in vacuo at a bath temperature of 40.
The residual substance is dissolved in ether, the solution washed successively with hydrochloric acid
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semi-normal, with water, with 2% sodium bicarbonate solution and again with water, dry it over sodium sulphate and evaporate it. By taking up the residue in a little methanol, it crystallizes
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0.039 parts by weight (83.356 of theory) of 3-acetoxy-11-keto-5, 22a-spirostane, in the form of flattened octahedra, melting at 216 to 221.
Example 3.-
In 5.0 parts by volume of pure dioxane, 0.0552 is dissolved
EMI5.2
part by weight of 3 (-acetoxy-11,12 (-epoxy-23-bromo-5ÇC 22a-spirostane and add 1.25 parts by volume of a 2.5 times normal aqueous solution of hydrobromic acid, after About 5 minutes, crystals begin to separate from the solution which has turned straw yellow. After keeping everything in the dark for 2 hours, stirring occasionally, add to the crystalline suspension over 20 minutes , 3.75 parts by volume of water, leave for half an hour, filtered off and washed the crystals with a 40% aqueous solution of dioxane and with water.
After drying the substance in vacuo over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide, it is dissolved in methylene chloride, filtered until a clear solution is obtained and crystallized by concentration with the addition of ether. . Beside 0.0051 part by weight of the residue of the mainly crystalline mother liquor, 0.0525 part by weight (82.9%
EMI5.3
theory) of pure 3f-acetoxy-11-hydroxy-12 e23 2 dibromo-5cy22a-spirostane which melts at 237 to 239 on decomposition. Ca, ¯ - 23 2 (c = 1000 in chloroform).
Example 4.-
A solution of 0.0473 part by weight of 3ss-aceto-
EMI5.4
xy-11, 12 'epoxy-5p, 22a-spirostane in 3.5 parts by volume of dioxane free of peroxide, with 0.50 part by volume of a tetranormal aqueous solution of hydrobromic acid and leave to stand for an hour at room temperature. 4.75 parts by volume of water are added over 30 minutes, the reaction product precipitating in crystalline form. After 30 minutes, filtered off, the crude colorless product washed with 7.5 parts by volume of a 40% aqueous dioxane solution and with 12.5 parts by volume of water, then dried under vacuum over water. phosphorus pentoxide and potassium hydroxide.
By recrystallization from ether and from a mixture of ether and petroleum ether, one obtains
EMI5.5
0.0399 parts by weight (72.0% of theory) of 3-acetoxy-11.-hydroxy-12oL-bromo-5oC, 22a-spirostane, mp 224-226. The pure substance, recrystallized again from ether, melts at 224.5 to 226; pure ance, 27 i 4 (c = 1.080 in chloroform).
The compound used as the starting substance in this example and in the example which follows is obtained as follows:
Has a boiling solution of 0.276 part by weight of 3-aceto-
EMI5.6
xy-11, 12'-epoxy-23-bromo-5,22a-spirostane, described in Example 1, in 27.6 parts by volume of "Cellosolve" (ethyl monoether of ethylene glycol), one adds in five portions, over 4 hours, with constant stirring, 8.20 parts by weight of zinc powder, then keep boiling for four hours, with stirring. The reaction mixture is filtered after cooling, the filter cake washed thoroughly with hot benzene and the filtrate evaporated in vacuo at a bath temperature of 40. To completely remove the cellosolve, the residue is taken up several times in benzene.
The crude product thus obtained is dissolved in 4.12 parts by volume of anhydrous pyridine, 2.62 parts by volume of acetic anhydride are added and left to stand for 16 hours at room temperature. Then evaporated under a pressure of
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about 1 mm of mercury, dissolves the residual crystalline substance in a mixture of ether and benzene (3 he) first stir the solution for a long time with water, then rapidly, successively with decinormal acetic acid, with water, with 2% sodium bicarbonate solution and again with water; after drying over sodium sulfate, the solvent is removed by vacuum distillation.
By crystallization of the residue in methanol, 0.1954 part by weight (82.6% of theory) of 3ss-acetoxy-11 is obtained in the form of shiny flakes,
EMI6.1
12-epoxy-5c (., 22a-spirostane melting at 186.5-194.5. By recrystallizing this product from methanol the melting point is raised to 188-194.5.
Example 5.-
In 3.47 parts by volume of dioxane free from peroxide,
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0.0473 part by weight of 3 (-acetoxy-11, 12r; -epoxy-5o ±, 22a-spi- rostane is dissolved, 0.53 part by volume of a 7.57 times normal aqueous acid solution is added Hydriodic acid and keep the brown-red solution in the dark for 5 hours, 4.7 parts by volume of water are then added over 20 minutes, the reaction product then precipitating in an oily form. left to stand for several hours, the upper liquid is separated by decantation, then the resin adhering to the vessel wall and containing crystals is washed, first with 0.5 part by volume of a 40% aqueous solution of dioxane and with 5 parts by volume of water.
This product is then dissolved in peroxide-free ether, the solution washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated in vacuo. The residue crystallizes almost completely and is recrystallized from ether. This gives 3ss-acetoxy-11
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/ -hydroxy-12oL-iodo-5o (, 22a-spirostane in the form of beautiful colorless prisms melting at 178.5 to 179.5 when decomposing.
It is dissolved in 3.0 parts by volume of peroxide-free dioxane and treated with stirring for 6 hours and at room temperature with 0.5 part by weight of Raney nickel. The nickel is removed by filtration, washing it with benzene and the colorless filtrate evaporated under vacuum. The residue is then reacetylated for 10 hours at room temperature with 1.25 part by volume of pyridine and 0.75 part by volume of acetic anhydride. After having evaporated in vacuo, the residue is taken up in ether, the solution washed successively with decinormal acetic acid, pvec water, with a 2% solution of sodium bicarbonate, dried over sodium bicarbonate. sodium sulfate and evaporates it.
By recrystallization of the residue from a mixture of ether and petroleum ether, 0.0184 part by weight (38.7% of theory) of 3ss is obtained.
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-acetoxy-11-hydroxy-5p, 22a-spirostane with a melting point of 215.5 to 220. By recrystallizing again from ether, the melting point is raised to 220-223.
Example 6.-
As in the example, 1 is reduced with li- hydride
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thium and boron, 2,050 parts by weight of 3-acetoxy-lz-keto-lld, 233S -dibromo-5oC9 22a-spirostane (110L acetate, z3 -dibromo-hecogenin) and isolates the product formed from the reaction mixture of manner described in this example. The crude hydrogenation product obtained (2.026 parts by weight) is chromatographed, by the continuous passage method, on 60.9 parts by weight of floridin, using mixtures of hexane and benzene, pure benzene. and mixtures of benzene and ether.
The hexane and benzene eluates, which are found to be unitary by chromatography on paper, give in total, on recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, 1.255 parts by weight 61.0% of the
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theory) of 3acêtoxy-llo, 23¯> -dibromo-12 -hydroxy-50 (, 22a-spirostane pure, under the elm of small colorless needles melting at 205 to 206.5
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by decopsalting [Ó] 26d = -60 1 2 (c = 0.872 in chloroform).
A solution of 1.132 parts is stirred in the dark.
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weight of 3 P, -acetoxy-110, 233 -dibromo-12 -hydroxy-SoC, 22a-spirostane melting at 205-206.5, decomposing, in 21.5 parts by volume of anhydrous pyridine, with 4.143 parts in weight of freshly precipitated and dried silver oxide. After 48 hours, another 2.072 parts by weight of silver oxide are added and stirring continued for 72 hours, to complete the reaction. The silver oxide and silver bromide are then removed by suction, rinsed with benzene and ether, and the filtrate evaporated in vacuo.
In order to remove inorganic impurities, the residue, after having dissolved in 30 parts by volume of a mixture of ether and benzene 1: 1, is treated with 0.5 part by weight of norite and filtered off. adsorption agent. By evaporation the perfectly colorless solution gives up a colorless crude product.
By recrystallizing this product from ether, using methylene chloride as solubilizer, a total of 0.891 part by weight is obtained.
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(90.2% of theory) absolutely pure 3-acetoxy-1., 12 -epoxy-23 -bromo-5 d 22a-spirostane, which melts at 231.5 to 233.5 on decomposition.
Example 7.-
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On 0.2578 parts by weight of 3-acetoxy-11, 12 -epoxy-23 -bromo-5ss, 22a-spirostane and 1 part by volume of zinc powder (activated first by pickling with Binormal sulfuric acid cooled with ice, washed thoroughly with boiled water, the water being driven off with pure alcohol, 37.5 parts of pure alcohol are poured in. The mixture is boiled in a reflux condenser. , while stirring vigorously, again add 1 part by volume of activated zinc powder after 2 hours and keep boiling for two hours with constant stirring The reaction mixture is filtered hot, washed thoroughly. The filter cake is removed with hot benzene and the filtrate is evaporated in vacuo, the residue is dissolved in ether, washed with water and the reaction product isolated in the usual manner.
The crude product, already completely free of halogen, is recrystallized from methanol and then chromatographed on floridin by the continuous method.
As eluting agents, hexane, benzene and ether are used as well as binary mixtures of these solvents. The fractions which are found to be unitary by chromatography on paper give 0.1885
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part by weight (79.7% of theory) of pure 3-acetoxy-11, I2-epoxy-5o, 22a-spirostane, melting point 205-207: [d] 2 = -33 3 (c = 1.036 in chloroform).
In 3.47 parts by volume of dioxane free from peroxide,
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0.0945 part by weight of 3 (3-acetoxy-11,12r3 -epoxy-5c, 22a-spirostane is dissolved. Operating in the absence of daylight, 0.53 part by volume of acid is added. Hydriodic 7.57 times normal (free of iodine) and, after 15 minutes, carefully add to the clear yellow solution, with constant stirring, 4.81 parts by volume of boiled water at room temperature The iodohydrin precipitated in the crystalline state is filtered off, washed with 2.5 parts by volume of a 40% aqueous solution of dioxane and with 12.5 parts by volume of boiled water, then it is dried under vacuum over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide.
By recrystallization from ether, 0.0947 part by weight of 3O-acetoxy- can be isolated in the form of colorless prisms.
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11 -hydroxy-12o-iodo-5, 22a-spirostane, melting at 182 to j. $ 7, decomposing, and 0.0047 parts by weight, melting at 165 to 172 when decomposing (in total 82.8% of theory) [dj 2 = -150 2 (c = 1.007 in chloroform).
Has a solution of 0.0601 parts by weight of 3Ó-acetoxy-11
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J% -hydroxy-12c -iodo-SoC, 22a-spirostane in 2.0 parts by volume of dioxane free of peroxide and 2.5 parts by volume of ether free of peroxide, 1 part by volume of nickel is added according to Raney charged with hydrogen (moistened with dioxane) and stirred the mixture in the dark for 23 hours at 3 to 5. Nickel is removed by filtration by rinsing it with ethanol and ether, then the solution is evaporated in vacuo, at room temperature, the completely crystalline residue is then reactetylated for 16 hours, at 10, with 0, 48 part by volume of acetic anhydride in 0.80 part by volume of pyridine.
The reaction mixture, evaporated at 20 in the vacuum of an oil pump, provides, after the usual extractive treatment, by recrystallization from a mixture of ether and petroleum ether, 0.0387 part by weight of 303. -ace-
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to3W-11 -hydroxy-5,22a-spirostane melting at 222-224 and 0.0055 parts by weight of product melting at 216-220.5 (in total 93.0% of theory); pol 27 = - 55 4 (c = 0.985 in chloroform).
Example 8
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0.995 part by weight of 3oL 20-diacetoxy-11jL-bromo-12-ketopregnane is dissolved in 12.5 parts by volume of anhydrous tetrahydropyran and added dropwise, at 0, with stirring, over 30 minutes, 7.5 parts in volume of a 2 times molar solution of lithium boron hydride in tetrahydropyran. After allowing to react for 4 hours, the reaction mixture is introduced into 30 parts by volume of 0.5 times normal acetic acid, cooled in ice, then, when the evolution of hydrogen has ceased, the mixture is distilled. tetrahydropyran as much as possible in vacuum. After leaving the reaction product obtained for 48 hours on its own, it is finely ground, placed on a vacuum filter funnel and washed thoroughly with water and then dried in vacuum over sodium chloride. calcium.
The
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20-diacetoxy-1.1. bromo-12-hydroxy-pregnane obtained (0.980 part by weight: 98% of theory) is used as it is for the following reaction.
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0.980 part by weight of the above crude 3ri .. 20-diacetoxy-llot-bromo-12-hydroxy-pregnane is dissolved in 75 parts by volume of methanol and the solution mixed, in a nitrogen atmosphere, with 25 parts by volume. volume of a 2 times molar solution of potassium hydroxide in methanol. After leaving the reaction mixture for 72 hours at room temperature, it is carefully neutralized, with stirring, with 25 parts by volume of 2 times normal hydrochloric acid, 10 parts by volume of water are added, then the product is filtered off. crude which has precipitated, washed thoroughly with water, then dried in vacuum over phosphorus pentoxide. This gives 0.632 part by weight (96% of theory) of crude 3x, 20-dioxy-11, 12 & -epoxy-pregnane, substantially free of halogen.
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On 0.632 part by weight of this 3ot, 20-dioxy-11,12 (-epoxy-pregnane crude, 125 parts by volume of toluene and 20 parts by volume of cyclohexanone are poured in, 25 parts by volume of the solvent are distilled off and then 0.817 is added. part by weight of aluminum isopropoxide and boiling in the absence of moisture for 2 hours. 50 parts by volume of a molar solution of Seignette salt are then added and the volatile parts are removed by distillation at After cooling, the reaction product is extracted with a mixture of ether and benzene (3: 1), the solution washed with a molar solution of Seignette salt and then with water. dried over sodium sulphate and then the solvent evaporated off The residue is chromatographed on 25 parts by weight of aluminum oxide by the continuous passage method.
Fractions dissolved in mixtures of benzene and hexane (3: 1), (III) and (1: 3) are obtained by recrystallization with ether and petroleum ether
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altogether 0.287 part by weight (46% of theory) of 3,20-diketo-11,12
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-epoxy-pregnane melting at 149-1520 [oo 2 d = + 102 4 (c = 1.109 in chloroform).
The initial product used above is obtained in a
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in itself, known, for example from 3c ,,, 1;? O (-diacetoxy-20-ketopregnane, by reduction with boron hydride and sodium conversion of the triol obtained in 3x 20- diacetate, oxidation with 3x chromic acid, 20-diacetoxy-12-keto-pregnan and bromination of the latter in position 11.
Example 9.-
A solution of 0.661 part by weight of 3.20-
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11,12 diceto [b-epoxy-pregnane in 35 parts by volume of dioxane free of peroxide, with 5 parts by volume of 4 times normal hydrobromic acid then the reaction mixture is left for 2 hours to itself, at ordinary temperature. 20 parts by volume of water are then carefully added to the reaction product which separates out in the crystalline state.
After leaving to stand for 30 minutes, the product is filtered off, washed thoroughly with water, then the product is dried in vacuo, over phosphorus pentoxide and potassium hydroxide, By recrystallization of this product using methylene chloride and of acetone, a total of 0.685 parts
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by weight (83% of theory) of 3,20-diketo-11 (-hydroxy-12, bromo-pregnane, as colorless coverslips, mp 240-243 with decomposition.
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0.411 part by weight of this 3,20-diketo-lie-hydroxy-12d, -bromo-pregnan is dissolved in 50 parts by volume of ethylene chloride and 50 parts by volume of glacial acetic acid and this solution is mixed. , at room temperature, with 7.70 parts by volume of a solution of chromium trioxide in 99.5% acetic acid containing 0.0024 part by weight of active oxygen per part by volume.
After allowing to react for 48 hours, the excess of the oxidizing agent is destroyed by adding 2.0 parts by volume of 0.1 times molar aqueous methanol, then the reaction mixture is evaporated in vacuo to approximately 5 parts by volume, adding per portion 50 parts by volume of water. Another 10 parts by volume of water is added, then extracted with ether. After washing the ethereal solution with 0.5 times normal sulfuric acid, water, 2% sodium bicarbonate solution, then water, and drying it over sodium sulfate, the ether is evaporated off, then the residue recrystallized from a mixture of acetone and ether. This gives 0.345 part by weight
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(84% of theory) of 3,11,20-triketo-12o broma-pregnan in shiny lamellae melting at 187-190.
In a solution of 0.205 parts by weight of 3,11,20-tricé
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to-1?. ,, - bromo-pregnan, in 8.0 parts by volume of glacial acetic acid, heated to 80, is introduced in 10 minutes, stirring carefully, in small portions, 0.410 part by weight of powdered zinc, then the reaction mixture is stirred for a further 10 minutes at this temperature. After cooling, the mixture is diluted with 8.0 parts by volume of benzene, filtered off, the undissolved zinc washed thoroughly with benzene, then the filtrate is concentrated in vacuo. The residue is dissolved in ether, the solution washed with 0.5 times normal hydrochloric acid, water, 2% sodium bicarbonate solution, then water, dried over sulfate. sodium and evaporate the ether.
By recrystallization of the residue from ether, adding methylene chloride, a total of 0.150 part by weight (91% of theory) of 3,11,20-triketo-preg is obtained.
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nane in the form of flat octahedra melting at 15g-Z60. 23 = + 192 '1 4
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(c = 0.984 in chloroform).
Example 10.-
0.165 part by weight of 3,20-diketo-11,12ss -epoxy-pregnan is dissolved in 8.73 parts by volume of dioxane free of peroxide, then added 1.27 part by volume of hydriodic acid free of. iodine, 7.57 times normal, protected from daylight. After 30 minutes, the light yellow solution is carefully diluted with 20 parts by volume of boiled water at room temperature, then the dioxane is distilled at 20-25 in vacuum as much as possible.
The crude product is taken up in peroxide-free methylene chloride, the solution is washed quickly with a 0.01 times normal thiosulfate solution, cooled in ice, then with water, dried over sodium sulfate and evaporated in a vacuum at 20-25 The residue obtained is 3 eg. It is advantageously dehalogenated without delay. ! this effect is poured 5.5 parts by volume of dioxane free of peroxide and 6.25 parts by volume of ether free of peroxide on this iodohydrin, cooled to 0, then added 2 parts by volume of nickel according to Raney, charged with hydrogen, moistened with dioxane.
When the mixture has been stirred thoroughly for 12 hours at 0-3 in the dark, the nickel is removed by filtration, the solid product washed with ethanol and benzene, then the filtrate evaporated in vacuo. To purify the crude product thus obtained, it is chromatographed by the continuous passage method on 8.25 parts by weight of aluminum oxide. The crude fractions melting between 164 and 170, eluted with benzene and mixtures of benzene and ether (9: 1) and (1: 1) give, on recrystallization from a small amount of methanol, a total of 0.117 part in weight (70% of the theory calculated relative to the epoxy compound used)
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pure 3,2C-diketo-1L-hydroxy-pregnane, melting point 170-172.
24 = 128b 4 (c = 0.883 in chloroform).
CLAIMS
1) A process for preparing compounds of the steroid series characterized by] 3 treating 11-halo-12-oxo-steroids with complex hydrides of amphoteric metals.
The present invention can also be characterized by the following points:
EMI10.2
2) 11-halo-12-oxo-steroids are treated with complex hydrides of boron.
3) 11-halo-12-oxo-steroids are treated with sodium boron or lithium hydride.
4) On the 11,12-halo-hydrins obtained, agents capable of cleaving the halogenated hydracids of these compounds are made to act.
5) On the 11.12 epoxides obtained, halogenated hydracids are allowed to act.
6) On the 11.12 epoxides obtained, hydriodic acid is allowed to act.
EMI10.3
7) On the llj% -hydroxy-12-halogeno-steroids obtained, where appropriate after oxidation of the 11 -hydroxy group to a ketone group, agents are made to act replacing the halogen with hydrogen.
<Desc / Clms Page number 11>
EMI11.1
8) On the 11 -hydroxy-12-halo-steroids, nickel is made to act according to Raney.
9) As starting materials, 11-halogeno-12-oxo-spirostanes are used.
10) 11 23 -dibromohecogenin acetate is used as the starting material.
11) As starting materials, 11-halo-12-oxo-cholanic acids or their esters are used.
12) As starting material, methyl ester is used
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3t-acetox3r-llc -bromo-12-oxo-cholanic acid.
13) As starting materials, 11-halo-12-oxo-pregnans are used.
14) As starting material, 3 20-dia-
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ketoxy-110-bromo-12-oxo-pregnane.
As new industrial products:
15) The compounds obtained by carrying out the process defined under 1 to 14.
EMI11.4
16) 11-halo-12 -hydroxy-steroids 17) 11o -halo-12 -hydroxy-steroids: des.
18) The 11, -halo-12P -hydroxy-spirostanes. rostane. 19) 3-Acetoxy-11pC, 23-dibromo-12 -hydroxy- 5 0 (, 22a-spi- 20) llp-halo-12-hydroxy-cholanic acids and their derivatives with the carboxyl function.
21) 301 -acetoxy-1Jp (-bromo-12 -hydroxy-cholanic acid methyl ester.
22) -halo-12 -oxy-pregnans.
23) 3 d, 20-diacetoxy-11 bromo-12-hydroxy-prégna.ne.
24) The 11,12 -epoxy-spirostans.
25) 3-Acetoxy-11,12, epoxy-23-bromo-5 (, 22a-spirostane.
26) 3-Acetoxy-11,12, -epoxy-5p (y 22a-spirostane.
27) 11,12 -epoxy-pregnU¯ane.
28) 3d, 20-dioxy-11,12 -epoxy-pregnan.
29) 3,20-dioxo-11,12 -epoxy-pregnan.
30) Lip-hydroxy-12o ± -halo-spirostanes. spirostane. 31) 3 -acetoxy-11 -hydroxy-l2pl-chloro-23-bromo-5p, 22a-
<Desc / Clms Page number 12>
EMI12.1
rostane 32) 3-acetocy 11 -hydroxy-12 01, 23-dibromo-5 Y, 22a-spi- 33) 3-acetoxy-11 -hydroxy-12 -bromo-5, 22a-spirostane 34) 3-acetoxy -11 -hydroxy-l2pt-icdo-5 0.22a-spirostane 35) 11 -hydroxy-l2pt-iodo-prégnane 36) 3,2fl-dioxo-11 -hydroxyl? .OL -iodo pregnane