<Desc/Clms Page number 1>
Dans le brevet belge 5400194 du 29 Juillet 1955 est décrit un procé- dé de préparation stéréo-spécifique de 16-oxo-stéroides par attache d'un anneau à 5 chaînons à des 4ss-hydroxy-polyhydrophénanthrène-l-ones. Les 16-oxo-stéroides obtenus suivant le procédé décrit dans le brevet précité présentent un pont for- mé de deux atomes de carbone et conduisent de l'atome de carbone 13 au groupe 11ss-hydroxyle.
On a maintenant trouvé que les 16-oxo-stéroides préparés suivant ce procédé, notamment ceux qui présentent une double liaison en partant de l'atome de carbone 18, sont particulièrement bien appropriés pour préparer des stérol- des oxygénés en 18, non-substitués en 16 et comportant en position 17 un groupe carboxylique libre ou estérifié.
Le procédé de préparation de ces composés est caractérisé par le fait qu'on condense avec un ester carbonique, en présence d'un agent de condensation alcalin, un composé éventuellement non saturé en position 4,5 ou 5,6 et/ou non saturé en position 14,15 qui répond à la formule :
EMI1.1
et présente en position 3 un atome d'hydrogène et un hydroxyle libre ou fonc- tionnellement modifié ou un groupe oxo protégé, par exemple un cétal' un éther énolique ou une-énamine, qu'on transforme l'ester fi-cétonique obtenu, le cas échéant après hydrogénation d'une double liaison présente en 14,15, en un dérivé 16-énolique, de préférence en un ester énolique, qu'on élimine dans ce composé, par hydrogénolyse,
le substituant en position 16 et qu'on hydrogène sumultané- ment la double liaison en 16,17, que dans l'ester étiolque obtenu on scinde par oxydation la double liaison en 18,18a et,le cas échéant, après oxydation d'un groupe 13-formyle en groupe carboxylique, qu'on saponifie le groupe 11-acétoxy formé et, si on le désire, qu'on estérifie les acides 17-carboxyliques obtenus.
Pour la condendation conforme au procédé avec les esters de l'acide carbonique, on utilise de préférence des agents de condensation fortement alca- lins comme les alcoolates, hydrures ou amidures de métaux alcalins; il est parti- culièrement avantageux d'utiliser le complexe qui se forme lorsqu'on dissout du sodium métallique dans des carbonates d'alcoyles,, par exemple dans le carbonate de diéthyle.
L'hydrogénation de la double liaison en 14,15 a lieu avantageusement à l'aide d'un catalyseur au palladium sur une substance de support comme par exemple le charbon, le carbonate de calcium, le sulfate de baryum ou le carbonate de zinc, dans un solvant plus ou moins polaire comme le méthanol, l'éthanol ou l'acétate d'éthyle. La transformation en dérivé énolique de l'ester ss-cétonique formé réussit d'une façon extrêmement aisée suivant des méthodes connues en el- les-mêmes.
La préparation des esters énoliques a lieu à l'aide d'anhydrides d'a- cides ou d'halogénures d'acides, par exemple à l'aide d'anhydride acétique, d'an- hydride propionique ou des chlorures d'acides correspondants, par exemple aussi - avec du chlorure de benzoyle ou des chlorures d'acides sulfoniques, par exemple le chlorure de méthane-sulfonyle, notamment en présence de bases tertiaires com- me la pyridine par exemple.
Pour l'hydrogénolyse du dérivé énolique avec'saturation simultanée de la double liaison en 16,17, on travaille avantageusement dans des conditions neutres ou faiblement alcalines afin que le groupement éther énolique reliant l'atome de carbone 18 avec l'hydroxyle en 11[alpha] reste inchangé.
Comme catalyseurs, sont appropriés les catalyseurs à base de métaux nobles, notamment le palladium,
<Desc/Clms Page number 2>
sur des substances de s'apporta comme le carbonate de calcium ou le carbonate de strontium, sur le charbon ou sur le sulfate de baryum;
, mais aussi les catalyseurs à base de nickel Raneyo Ces derniers sont particulièrement avantageux lors de l'élimination des groupes esters sulfoniqueso
L'élimination de la double liaison énolique dans le groupement éther
EMI2.1
énolique entre les atomes de carbone 18 et 11 a lâèu d1une manière connue en elle-même pour l'élimina%ion par oxydation des doubles liaisons.Les ozonides obtenus sous l'action de l'ozone peuvent être scindés soit par réduction, par exemple avec du zinc et de l'acide acétique, soit par oxydation, auquel cas il.
EMI2.2
se forme des 11-acyloxy=18=oxo-composés ou des llfi-acyloxy-13-aarboxy-aomposéso Par ailleurs, il est également possible d'hydroxyler la double liaison énolique d'une manière connue en elle-même, par exemple en faisant agir des quantités mo-
EMI2.3
laires de tétroxyàe àrosmiun, et de scinder les glycols formés avec de l'acide périodique ou as têtraoêtate de plomb ou du bismutateo Si on le désire, on peut, avant de saponifier le groupe 11-acétoxy, oxyder en groupe carboxyle un groupe 13-formyle. La saponification du groupe 11-a.oétoxy et l'estérification du grou- pe 17-carboxyle ont lieu d'une manière connue en elle-même.
Une forme d'exécution du procédé est illustrée dans le schéma de formules partielles suivant :
EMI2.4
Les produits obtenus sont de précieux produits intermédiaires pour préparer
EMI2.5
l'hormone cortico--ourrénale hautement active que constitue l'aldostérone. L'au- tre trariformation des produits est décrite dans le brevet belge 5340868 du 14 Janvier 1955.
EMI2.6
Les substances de départ pcmrle présent procédé peuvent présenter en position 3 un groupe hydroxyle libre ou estérifié, par exemple un groupe acétylé
EMI2.7
ou benzoylé, ou un groupe oxo protégé, par exemple un groupe oxo cétaliség no- tamment un groupe éthylène-dioxy, un groupe éther énolique (par exemple un éther- énolique) ou un groupe énamine, tels qu'ils sont préparables par exemple avec la
EMI2.8
pyrrolidine, la piéridine et analogues, à partir d'une & 4-3-cétone, suivant des méthodes connues.
L'uve1i\.tion concerne également, à titre de produits industriels nou-
<Desc/Clms Page number 3>
veaux les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
EMI3.1
L'inv'ention est décrite plus en détail dans les exemples non limi- tatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés cen- tigrades.
Exemple 1
Dans un ballon de distillation Claisen pourvu d'un agitateur en fil métallique et dont la branche latérale est formée par une courte colonne de Vigreux, on chauffe rapidement, par immersion dans un bain préchauffe à 130 , 15 cm3 de carbonate de diéthyle (purifié par une agitation de 10 minutes avec du chlorure de calcium, filtration et distillation). Lorsque le tout commence juste à bouillir, on ajoute d'un coup en agitant très rapidement, 0,37 g de so- dium décapé (coupé en trois bandes).
Dès que le sodium a réagi (au bout de quel- ques secondes), on ajoute au mélange réactionnel au cours de 15 minutes, depuis
EMI3.2
une ampoule à brome, une solution chaude de 5 g de cl,1 -.5a18-3-éthylènedioxy- 16-oxo-11 18coxido18a-méthyl18-homo-androstadiêne fondant à 1°7g5-1°85 a dans 15 om de dioxane absolu tandis qu'il à dégage simultanément à la tête de la colonne de Vigreux un mélange renfermant de l'alcool d'un domaine d'ébulli- tion montant de 82 à 105 o Au cours des 25 minutes suivantes on ajoute encore goutte à goutte à une température de bain de 130-132 , 10 cm3 de carbonate de diéthyle.
Après avoir éliminé au total 18 cm3 par distillation on refroidit le mélange dans une atmosphère d'azote et chasse l'azote par du dioxyde de carbone séché avec du gel de siliceo On poursuit encore pendant 14 heures l'agitation sous un courant de dioxyde de carbone en diminuant la vitesse de rotation. On remplit alors le ballon Claisen avec du benzène et, tout en agitant, verse le contenu du- dit ballon dans un mélange de 200 cm3 d'une solution à 50% de biphosphate de sodium;, de 150 g de glace et de 300 om3 de benzène, sépare la couche aqueuse et
EMI3.3
-1l'extrait ensuite à une reprise avec du benzène.
On lave ensuite les solutions benzéniques successivement à l'eau, avec une solution à 2% de bicarbonate de so- dium et à deux reprises encore avec de l'eau, sèche à plusieurs reprises avec du sulfate de sodium et évapore sous vide et finalement sous un vide poussé. A par-
EMI3.4
tir du produit brut pesant 5,5 ge il cristallise, après addition d'éther, 2,3 g de dg-5s18-3-éthylènedioxy16-oxo-1131c.:-oxido-18a-méthyl-18 homo-étiochola- diénate d'éthyle fondant à 155-162 et présentant, après recristallisation dans l'éther, un point de fusion de 163 . L'ester cétonique qui donne avec le chloru- re ferrique une solution rouge, ne présente pas de bandes .d'absorption en ultra- violet, mais présente pas contre des bandes dans 1'infra-rouge à 5,68 /u (ester);
EMI3.5
5,79/u (CO) et 5,95/u (dihydropyrane).
On dissout 2,3 g de cet ester p-cétonique dans 12,5 cm3 de pyridine et 10 $cm3 d'anhydride acétique, ce qui fait qu'au bout de peu de temps il se pro- duit à nouveau une cristallisation. Deux jours plus tard, on sépare par essora- ge le mélange réactionnel refroidi dans un mélange de glace et de chlorure de
EMI3.6
sodium pour compléter la cristallisation, puis lave les cristaux avec dà.lléther froido L'acétate énolique obtenu ainsi avec un rendement de 1,94 g, fond à 191- 200 o En recristallisant à deux reprises dans de l'acétone, on porte le point de fusion à 197-202 o Spectre ultra-violet maximum à 230 mu (= 9000). Spectre
EMI3.7
infra-rouge 5s 65 /:.
(acétate énolique); 5s85/u (ester, oofijug.) ; 5,96/u (éther énolique); 6,12,u (double liaison 16)0
Après avoir ajouté 2 g d'un catalyseur au charbon à 10% de palla- dium et 20 g de carbonate de baryum, on hydrogène, jusqu'à absorption de 2 mol- équivalents d'hydrogène, 3,42 g de l'acétate énolique dans 400 $cm3 d'acétate d'éthyle. Ensuite, on sépare par filtration le catalyseur et le carbonate de ba- ryum, lave ensuite à l'acétate d'éthyle et évapore le filtrat sous vide. Pour éliminer les derniers restes d'acétate d'éthyle, on dissout le résidu dans du benzène et évapore a nouveau sous vide.
Après avoir ajouté 300 cm3 d'une solu- tion méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, on fait bouillir pendant deux heures et demie à reflux dans un courant d'azote, puis laisse alors reposer pen-
<Desc/Clms Page number 4>
dant une nuit à la température ambiante.On ajoute ensuite 31 cm3 d'acide acéti- que cristallisable en refroidissant avec un mélange de glace et de chlorure de so- dium, concentre sous vide jusqu'à cristallisation commençante, dilue à l'eau, avec une solution saturée de chlorure de sodium et avec 50 cm3 d'acide chlorhy drique normal, puis extrait à deux reprises avec du benzène et une fois avec de 1 éther En refroidissant avec de l'eau glacée, on ajoute ensuite aux solutions organiques réunies et séchées,
une solution éthérée de diazométhane jusqu'à a- voir une coloration jaune persistante.Au bout de 15 minutes, on détruit avec de
EMI4.1
l'acide acétique glacial le diazométhane en excès et extrait une fois avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et une fois avec de l'eau, puis extrait encore une fois les solutions aqueuses avec de l'éther fraiso On chromatographie sur 110 g d'oxyde d'aluminium (activié II) le résidu (2,96 g) obtenu en réunis- sant les solutions organiques, en les séchant et en les évaporant sous vide.Tan- dis que dans les premiers 130 cm3 du mélange de benzène et d'éther de pétrole (1:
4) il n'y a pas de fraction cristalline,les 130 cm3 suivants du même mélange fournissent, après évaporation et recristallisation du résidu dans de l'éther,
EMI4.2
380 mg du d ¯ 1$-3-êthlênemdio11918amoxido¯18améthyl-1$ homo-androstè- ne-17-carbonate de méthyle fondant à 170-174 a Par recristallisation dans un mé- lange d'éther et de méthanol, on porte le point de fusion à 109514 o A côté de la bande cétaliq,r-ze à gel 1 /u., le spectre infra-rouge ne montre dans la région du carbonyle que deux bandes -.15,78/1(ester) et 5,96u (éther énolique).
Les éluats suivants (au total 830 cm3!) Ó11tenus avec un mélange de ben- zène et d'éther de pétrole(1:4) et le premier éluat benzénique (200 cm3 renfer- ment des mélanges de l'ester saturé en position 5,6 et de l'ester non-saturé, et ils sont réunis.
Pour la scission du celai;, on ajoute aux fractions réunies 32 cm3
EMI4.3
îklà8lï-è âcéiique glacial et 25 em3 d'eau, puis chauffe pendant 30 minutes à 100 dans un courant d'azote. Après avoir évaporé sous vide;, avoir ajouté à deux re- prises du benzène et avoir à nouveau évaporé sous vide, on chromatographie la solution du résidu (2,2g) dans 20 cm3 d'un mélange de benzène et d'éther de pé-
EMI4.4
trole (les4) sur 55 g d'oxyde d'aluminium (activité II).
On élue avec un mélange de benzène et d'éther de pétrole (les4) et avec du benzène puro Etant donné que les diverses fractions .'accusent entre elles aucun abaissement du point de fusion on doit déterminer sur la base du spectre ultra-violet les fractions qui
EMI4.5
renferment la cétone non-sa%urée en ocso On obtient ainsi un gramme de d,# °91-3oxo-11s 18a,-ogïdo-18aéthl18 homv-étiooholadiëxate de méthyle fon- dant à 185-188 ,239 16300.
Pour l'analyse, on recristallise à plusieurs re- prises dans un mélange d'acétone et de méthanol, ce qui fait qu'on obtient à l'é- tat pur le d9 ¯ °9 ' '¯3-o$v11 1$a-oxido¯18anéthl-18-homoé-iocholadiénate de méthyle fondant à 186-192 ;± 239 u 17700o Spectre infra-rouge 59 78 /u (es- ter); 5'99 (éther émolique + 3-CO) et 9., 18 f (double liaisoll..o. 4) A une solution de 741 mg de d9 ¯/418¯3oxo-111$avgidv18a mé thyl-18-homo-étiocholadiénate de méthyle dans 40 cm3 de tétrahydrodurane absolu et 0,48 cm3 de pyridine, on ajoute, en agitant, une solution de 550 mg de té-
EMI4.6
troxyde ddflosmium dans 24 cm3d êther absoluo On laisse alors reposer pendant une nuit à la température ambiante, ajoute le jour suivant 230 OM3 de methanci et, tout en agitant, verse une solution de 7,5 g de sulfite d'ammonium dans 220 cm3 d'eau.
Après avoir agité pendant 75 minutes, avoir ajoute de la célite, avoir filtré à travers une mince couche de célite et avoir lavé ensuite avec 400 cm3
EMI4.7
de méthanol, on concetfb:# le filtrat jusqu'à un petit volume sous le vide de la trompe à eau et à une'température de bain de 50 à 60 . On dilue ensuite avec 150 om3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et extrait à quatre repri-
EMI4.8
ses avec 125 om3 d'un mélange constitué par 7 parties en volume de chloroforme et 3 parties en volome d'alcool.
Le résidu obtenu après avoir lavé les solutions organiques avec 150 cm3 d'Tsme solution semi-saturée de chlorure de sodium, les
<Desc/Clms Page number 5>
avoir séchées et les avoir évaporées sous vide fournit, par addition de méthanol, 447 mg de cristaux fondant à 217-225 et ne présentant pratiquement pas d'absorp- tion en ultra-violet.
A la solution du résidu de la lessive-mère évaporée (340 mg) dans 5 cm3 de dioxane, 1 cm3 de méthanol et 1 om 3 de pyridine, on ajoute, en agitant, 1 cm3 d'une solution 0988-molaire d'acide périodique. Après avoir agité pendant une heure et demie à la température ambiante, avoir ajouté 75 am 3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et avoir extrait à quatre reprises avec 40 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (7g3), on lave les solutions organiques une fois avec 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium;, les sè- che et les évapore sous vidéo On dissout le résidu (370 mg) dans 10 am3 d'acide acétique glacial et ajoute au cours de 3 heures, à cinq reprises;
, 64 mg de trioxyde de chrome dans 4 cm3 d'acide acétique glacial et finalement 32 mg de trioxyde de chrome dans 2 cm3 d'acide acétique glacial. Etant donné qu'après un total de 5 heures il y a toujours encore un excès d'agent d'oxydation qui est pré- sent, on ajoute une solution de 400 mg de sulfite de sodium dans peu d'eau et éva- pore sous vide jusqu'à avoir un petit volume- Après avoir ajouté une solution diluée d'hydroxyde de sodium jusqu'à réaction alcaline, avoir extrait à deux re- prises avec du chloroforme et avoir lavé à deux reprises les extraits chlorofor- miques avec 50 am3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium et ensuite avec une solution semi-saturée de chlorure de sodium,
on réunit les solutions aqueuses et les acidifie jusqu'à un pH de 4 à l'aide d'acide chlorhydriqueOn extrait en- suite à trois reprises avec 75 cm3 de ohloroforme et évapore les solutions chlo- roformiques sous vide après les avoir réunies et séchées. Pour la saponification, on place la solution du résidu (200 mg) dans 10 om 3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampoule où l'on a fait le vide, pendant.
4 heures, dans un bain méthanolique bouillant, et laisse ensuite reposer pendant 10 heures et demie encore à la température ambiante. Après avoir ajouté 50 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium, 25 cm3 d'eau et 2 cm3 d'acide acé- tique glacial et avoir extrait une fois avec 60 cm3 de chloroforme en trois fois
EMI5.1
avec 50 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (173)s on évapore sous vide les extraits organiques après les avoir réunis et séchés, ce qui fait qu'il res- te 170 mg d'une écume.
On dissout cette écume dans un mélange de méthanol et d'éther et, tout en refroidissant à la glace, y ajoute un excès d'une solution éthérée de diazométhane, ajoute au tout, dix minutes plus tard, de l'acide acéti- que glacial et évapore sous video En chromatographiant le résidu sur 6 g d'oxyde d'aluminium (activité II), on élue avec du benzène la (18 11)-lactone du
EMI5.2
dgt °3oxomllhydroxyétioo'holénate du méthyle-18-oique qui, après reoris- tallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, fond à 241-243 '239 zou 162000 Le spectre infra-rouge présente dans la région du carbonyle les bandes ca-* ractéristiques suivantes g 5964a zum lactone); 5 76.a.
(ester) et 5,98/u et 6,18/u ¯( 4m300)0 Le même lactone-étiocholénate de méthyle fondant à 241-243 est obte- nu en condensant la z8 Il)-lactone du d9 - 5-3-éthylènedioxyl1hydroxy- 16-oxo-androstène-18-o lques comme dans l'exemple ci-dessus, avec du carbonate de diméthyle, en préparant ensuite l'acétate 16-énolique avec de la pyridine et de
EMI5.3
l'anhydride acétique et, comme indiqué ci-dessus9 en éliminant par hydrogénation le groupe 16-acétoxy et la double liaison en 16,17.
Exemple
EMI5.4
A un mélange de 10 em3 de carbonate de diéthyle; d'un gramme d'hydru- re de sodium et de Oa° OM3 d'alcool absolus, on ajoute à la température ambiante une solution de 2 g de dQrm5s14a'8m3mëthylènedioxy 11918ao.xido18a méthyl-18- homoandrostatriène dans 6 cm3 de dioxane absoluo Après avoir agité pendant 18 heures, on décompose l'hydrure de sodium non consommé en ajoutant 8 cm3 d'alcool
<Desc/Clms Page number 6>
absolu et,tout en agitant,ajoute 5 cm3 d'acide acétique glaciale En extrayant avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle en lavant la couche organique successivement avec une solution de biphosphate de potassium;
, avec une solution de 'bicarbonate de sodium et à l'eau, en séchant et en concentrant sous vide, on
EMI6.1
obtient, par cristallisation du résidu dans de l'éther, 1932 g de d,e y18 -3méthylënedïoxy1131$aoxidom16moxol7mcarbéthoml8a méthyl-1$ homo-androsta- trièneo L'ester cétonique fond, après recristallisation dans un mélange de chlo- rure de méthylène et d'éther, à 154-1560.
Mélangé avec la matière de départ, il accuse un abaissement du point de fusion de 23 environo Spectre ultra-violet: maximum à 233 mu (#- 18500)
En présence de 2 g d'un catalyseur à base de charbon et de palladium (10% de palladium), on secoue, dans une atmosphère d'hydrogène!) 2,83 g de cet ester cétonique en solution dans 100 cm3 d'alcool absolu, avec addition de 10 cm3 de triéthylamine.
L'hydrogénation s'arrête après absorption d'un équivalent d'hy- drogèneo Après avoir séparé le catalyseur par filtrations après avoir concentré la solution sous vide, avoir dissous le concentrât dans du chlorure de méthylène, avoir lavé cette solution avec du biphosphate de potassium;, avoir séché avec du sulfate de sodium et avoir évaporé le chlorure de méthylène!) finalement avec ad-
EMI6.2
dition d'éther;, on obtient le à, 1 - 5918-3-éthylènedioxy-llp, 18a-oxido-1 6-oxo- 17-carbéthox l8aéthylmlQ.mïsol$ homo-androstadiëne sous la forme de cristaux incolores fondant à 146-148 , qui ne font plus voir de maximum d'absorption dans le spectre ultra-violet.
Tout en agitant, on ajoute 2 g de ce composée sous la forme d'une pou- dre cristalline sèche, à une solution de 12,5 am3 de pyridine et de 10g0 cm3 d'anhydride acétique qui est refroidie à la température ambiante et agite pour dissoudrepuis laisse ensuite reposer pendant 48 heures. Pour obtenir 1 acétate énolique, on ajoute 10 autres cm3 de pyridine et, après avoir dilué la solution réactionnelle avec du benzène, on l'agite pendant 45 minutes avec 50 cm3 d'eau glacée.A partir de la solution benzénique lavée à l'eau à plusieurs reprises, il
EMI6.3
aristallise après concentration et addition d'éther, sous la forme de cristaux faiblement jaunâtres9 le d$ m 5s16$18m3éthylënedioxy-11918a-ox.dol6maoéto0 xy-17-aanbéthoxy-18a-méthyi-14-iso-18-hcmo-andnostatniène qui fond!)
après recris- tallisation dBn+1"éthery à 162-163 o
A 1947 g d'un catalyseur à base de charbon et de palladium (10% de palladium), 9 g de carbonate de calcium pur et 50 am3 d'acétate d'éthyle, on a-
EMI6.4
joute, après hydrogénation préalables 1 s 47 g de l'acétate énolique ci-dessus et secoue dans une atmosphère d'hydrogénée En 50 minutes l'hydrogénation est terminéeLa solution débarrassée par filtration du catalyseur et du carbonate de cal- cium est, après dilution à l'éther!) lavée avec une solution diluée de bicarbona- te de sodium, puis à l'eau,
séchée sur du sulfate de sodium et évaporée sous vi-
EMI6.5
deo Après recristallisation dans l'aiaooig le d9± m5s183mé-blènedioxy19s18a- oxido-18a-méthyl-14-iso-18-homo-étiadiénate d'éthyle que l'on obtient fond à 127-129 0
On saponifie 0,8 g de cet ester par une ébullition de trois heures
EMI6.6
sous atmosphère d'azote dans 25 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxy- de de potassium. Après avoir dilué avec de 1 eau glacéeon acidifie à l'aide de 50 cm3 d'une solution à 50% de biphosphate de sodium et extrait au benzène.
A partir du résidu obtenu après séchage et concentration de la solution benzénique, il cristallise, après addition d'éther, l'acide étiadiénique libre qui fond à 223 o A 50 mg de cet acide en suspension dans 2 cm3 de méthanol et 1 cm3 d'éthers on ajoute 2,5 cm3 d'une solution éthérée de diazométhane. L'acide passe en solu- tion au cours de 5 minutes, avec dégagement d'azote.
Cinq minutes plus tard, on
EMI6.7
concentre la solution sous vidéo Le d,± -.*,59lL3-,gthylènedioxy-llpgl8a-oxido- l8a-méthyl-14-iso-18-homo-170E-étiaàiénate de méthyle qui cristallise par addition d'éther au résidu fond, après recristallisation dans 1 heptanes à 144144g5 o A une solution de 259 mg de 43cétométicate à éthyle (obtenu à par-
<Desc/Clms Page number 7>
tir de 1 ester ci-dessus par scission du cétal comme décrit dans l'exemple 1), dans 15 cm3 de détrahydrofùrane distillé sur de l'hydrure de lithium et d'alumi-
EMI7.1
niump et 1g55. om3 de pyridine, on ajoute une solution de 265 mg de tétroxyde d'osmium dans 20 cm3 d'éther absolu, agite pendant une heure et demie et laisse ensuite reposer pendant une nuit à la température ambiante.
On dilue alors avec 75 cm3 de méthanol, ajoute 75 cm3 d'une solution à 4% de sulfite d'ammonium et agite pendant 75 minutes à la température ambiante.Ensuite, on ajoute de la cé- lite, filtre à travers de la célite, lave ensuite au méthanol et évapore le fil-
EMI7.2
trat sous vide à 50 jusqu'à avoir 100 cm3.environ. Après avoir ajouté 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et avoir extrait à quatre re- prises avec chaque fois 40 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (7:3), on lave les solutions organiques individuellement avec 75 cm3 d'une solution semi- saturée de chlorure de sodiums sèche et évapore sous vide. On dissout le résidu dans 6 cm3 de méthanol et 0925 cm3 de pyridine, puis, tout en agitant, ajoute
EMI7.3
1,24 cm3 d'une solution Q 8 d2 molaire d'acide périodique.
Une heure et demie plus tard, on ajoute 75 cm3 d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et traite comme décrit ci-dessuso La solution du réactionnel dans un cm3 de benzène est chromatographiée sur 7 g d'oxyde d'aluminium (activité II). Après avoir re- cristallisé dans de l'éther les éluats benzéniques cristallins on obtient 122
EMI7.4
mg de à,2 --3818-d.oxo2'acétoxy-14-ïso-l7cx-étiénate de méthyle présentant les bandes caractéristiques suivantes dans le spectre infra-rouge (solvant : chlorure de méthylène)-, 5s'8,u (ester + aldéhyde + acétate) et 5?99/- 6,18/u.
(A4-3-cétone).
Dans 5 cm3 d'acide acétique glaciale on dissout 67 mg de l'acétoxy- aldéhyde obtenu et, à des intervalles d'une heure chacung ajoute à deux reprises
EMI7.5
0,5 em3 et à une reprise 0,25 cm3 d'une solution à 16 de trioxyde chrome dans l'acide acétique glacial. Au bout de trois heures au total, on ajoute 20 mg de bisulfite de sodium,, verse sur 55 cm3 d'une solution binormale de carbonate de sodium et 10 cm3 d'une solution normale d'hydroxyde de sodium, puis extrait à deux'reprises avec 30 cm3 de chloroforme.
On extrait les solutions chloroformi- ques à une reprise avec 50 cm3 d'une solution 0,2-normale dhydroxyde de sodium renfermant 3 g de chlorure de sodium, après quoi on réunit les deux solutions al- calines aqueuses;, acidifie avec de l'acide chlorhydrique binormal, sature de chlorure de sodium et extrait à plusieurs reprises au chloroformée Le résidu ob- tenuaprès séchage et évaporation des extraits chloroformiques est placé, avec 5 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampou- le où on a fait le vide pendant quatre heure dans un bain méthanolique bouillant.
Ensuite, on laisse encore reposer pendant 12 heures à la température ambiante et verse ensuite sur 40 cm3 d'une solution diluée de chlorure de sodium et un cm3 d'acide acétique glaciale Après avoir extrait à une reprise avec 30 cm3 de chlo- roforme et à trois reprises avec chaque fois 30 cm3 d'un mélange de chloroforme et d'alcool (173) on réunit les solutions organiques, les sèche et les évapore sous vide. A la solution glacée du résidu dans 2 cm3 de chloroformeon ajoute une solution éthérée de diazométhane et laisse reposer pendant 10 minutes à 0o.
A 1 aide d'acide acétique glaciale on détruit ensuite le diazométhane en excès, évapore sous vide et chromatographie sur 1,2 g d'oxyde d'aluminium (activité II).
Dans les fractions éluées avec des mélanges de benzène et d'éther de pétrole
EMI7.6
(1:2) et (ll) se trouve la (18 11)-lactone du dse 43oxoml1mhydroxy- 1° îso-7c étiënate de méthyle-18-oique qui fond à 228-230 après recristallisa- tion dans un mélange d'acétone et dU éther 0<: 238 ,U = 174000 Spectre infra-rouge dans le chlorure de méthylène e 5,6 /1 Y-lactone; 587q.,u ester et 59g6,u + 6,16/u ô4-3-cétoneo On parvient également au même composé en oxydant avec de l'acide périodique la (18-- 11)-laatone du deze -3920-dioxo-111-dïhydroxy-1q.- iso-locprégnène18-oique et en procédant à une estérification subséquente avec
<Desc/Clms Page number 8>
du diazométhane.
A d'#-# 4,18-3-oxo-11ss, 18a-oxido-18améthyl-18-homo-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle, dans 5 cm3 de chlorure de méthylè- ne et 5 cm3 d'acide acétique glacial à 80%, on ajoute, en agitant et en refroi- dissant à la glace, une solution de 320 mg de trioxyde de chrome dans 3,2 cm3 d'acide acétique glacial à 80%.
Après avoir laissé reposer pendant une nuit à 0-50 et avoir réduit avec du sulfite de sodium le trioxyde de chrome en excès, on verse sur une solution diluée de chlorure de sodium et extrait à deux repri- ses avec du benzène et à une reprise avec de l'éther. Ensuite, on extrait les solutions organiques à trois reprises avec 50 cm3 d'une solution normale d'hydro- xyde de sodium et à l'eau, les sèche et les évapore sous video En chromatogra- phiant le résidu sur de l'oxyde d'aluminium, on obtient ensuite le d,# 4-3,11- dioxo-18-acétyl-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle fondant à 175 180 o Spectre infra- rouge dans le chlorure de méthylène bandes caractéristiques à 5,77 : ester ; 5,84 :
méthylcétone + 11-00 et 5,96 + 6,16 :#4-3-cétone. Les extraits alcalins aqueux obtenus ci-dessus sont acidifiés avec de l'acide acétique glacial, saturés de chlorure de sodium et extraits à plusieurs reprises avec du chlorofor- meo Après avoir séché et évaporé les extraits chloroformiques, on chauffe le ré- sidu obtenu pendant 4 heures et demie avec 5 cm3 d'une solution méthanolique à 10% d'hydroxyde de potassium, dans une ampoule où l'on a fait le vide;
, dans un bain méthanolique bouillant, puis laisse ensuite reposer pendant 14 heures à la température ambianteo Le traitement comme décrit ci-dessus fournit la (18#11)- lactone du d,#- #4-3-oxo-11ss-hydroxy-14-iso-17[alpha]-étiénate de méthyle-18-0!que qui avec la préparation précédemment décrite ne donne pas d'abaissement du point de fusion et présente un spectre infra-rouge identique.
Revendications.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
<Desc / Clms Page number 1>
In Belgian patent 5400194 of July 29, 1955, a process for the stereo-specific preparation of 16-oxo-steroids is described by attaching a 5-membered ring to 4ss-hydroxy-polyhydrophenanthrene-1-ones. The 16-oxo-steroids obtained by the process described in the aforementioned patent have a bridge formed from two carbon atoms and lead from the 13 carbon atom to the 11ss-hydroxyl group.
It has now been found that the 16-oxo-steroids prepared according to this process, in particular those which have a double bond starting from the 18 carbon atom, are particularly well suited for preparing unsubstituted 18-oxygenated sterols. at 16 and comprising in position 17 a free or esterified carboxylic group.
The process for preparing these compounds is characterized by the fact that one condenses with a carbonic ester, in the presence of an alkaline condensing agent, a compound which is optionally unsaturated in position 4,5 or 5,6 and / or unsaturated. in position 14.15 which corresponds to the formula:
EMI1.1
and has in position 3 a hydrogen atom and a free or functionally modified hydroxyl or a protected oxo group, for example a ketal, an enol ether or an -enamine, which is converted into the β-ketone ester obtained, optionally after hydrogenation of a double bond present in 14,15, in a 16-enol derivative, preferably in an enolic ester, which is eliminated in this compound, by hydrogenolysis,
the substituent in position 16 and that the double bond in 16,17 is simultaneously hydrogenated, that in the etiol ester obtained the double bond in 18,18a is cleaved by oxidation and, where appropriate, after oxidation of a 13-formyl group to a carboxylic group, the 11-acetoxy group formed is saponified and, if desired, the resulting 17-carboxylic acids are esterified.
For the condensation according to the process with carbonic acid esters, preferably strongly alkaline condensing agents such as alkali metal alcoholates, hydrides or amides are used; It is particularly advantageous to use the complex which forms when sodium metal is dissolved in alkyl carbonates, for example in diethyl carbonate.
The hydrogenation of the double bond at 14.15 takes place advantageously using a palladium catalyst on a support substance such as, for example, carbon, calcium carbonate, barium sulfate or zinc carbonate, in a more or less polar solvent such as methanol, ethanol or ethyl acetate. The transformation into the enol derivative of the ss-ketone ester formed succeeds extremely easily according to methods known per se.
The preparation of the enolic esters takes place with the aid of acid anhydrides or acid halides, for example with the aid of acetic anhydride, propionic anhydride or acid chlorides. corresponding, for example also - with benzoyl chloride or sulfonic acid chlorides, for example methanesulfonyl chloride, especially in the presence of tertiary bases such as pyridine for example.
For the hydrogenolysis of the enol derivative with simultaneous saturation of the double bond at 16,17, one works advantageously under neutral or weakly alkaline conditions so that the enol ether group connecting the carbon atom 18 with the hydroxyl in 11 [ alpha] remains unchanged.
Suitable catalysts are catalysts based on noble metals, in particular palladium,
<Desc / Clms Page number 2>
on substances of sase such as calcium carbonate or strontium carbonate, on charcoal or on barium sulphate;
, but also Raneyo nickel-based catalysts These latter are particularly advantageous when removing sulfonic ester groups.
Removal of the enolic double bond in the ether group
EMI2.1
enol between carbon atoms 18 and 11 has been released in a manner known per se for the removal by oxidation of double bonds. Ozonides obtained under the action of ozone can be cleaved either by reduction, for example with zinc and acetic acid, either by oxidation, in which case it.
EMI2.2
11-acyloxy = 18 = oxo-compounds or llfi-acyloxy-13-aarboxy-aomposéso is formed.In addition, it is also possible to hydroxylate the enol double bond in a manner known per se, for example by causing moderate quantities to act
EMI2.3
lares of tetroxyàe arosmiun, and to split the glycols formed with periodic acid or as lead tetraoetate or bismutateo If desired, it is possible, before saponifying the 11-acetoxy group, oxidizing a 13- group to a carboxyl group. formyl. The saponification of the 11-a.oetoxy group and the esterification of the 17-carboxyl group take place in a manner known per se.
One embodiment of the process is illustrated in the following partial formula diagram:
EMI2.4
The products obtained are valuable intermediates for preparing
EMI2.5
the highly active cortico - urrenal hormone aldosterone. The other trariformation of the products is described in Belgian patent 5340868 of January 14, 1955.
EMI2.6
The starting substances for the present process may have in position 3 a free or esterified hydroxyl group, for example an acetyl group.
EMI2.7
or benzoyl, or a protected oxo group, for example a ketalised oxo group, especially an ethylene-dioxy group, an enol ether group (for example an enol ether) or an enamine group, such as can be prepared for example with the
EMI2.8
pyrrolidine, pieridine and the like, from a & 4-3-ketone, according to known methods.
As a new industrial product, the oven also concerns
<Desc / Clms Page number 3>
calves the compounds obtained by carrying out the process defined above.
EMI3.1
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, in which temperatures are given in degrees centigrade.
Example 1
In a Claisen distillation flask fitted with a metal wire stirrer and the side branch of which is formed by a short Vigreux column, the mixture is heated rapidly by immersion in a bath preheated to 130.15 cm3 of diethyl carbonate (purified by stirring for 10 minutes with calcium chloride, filtration and distillation). When everything has just started to boil, add at once, stirring very quickly, 0.37 g of pickled sodium (cut into three strips).
As soon as the sodium has reacted (after a few seconds), the reaction mixture is added over the course of 15 minutes, since
EMI3.2
a bromine funnel, a hot solution of 5 g of cl, 1 -.5a18-3-ethylenedioxy- 16-oxo-11 18coxido18a-methyl18-homo-androstadiene melting at 1 ° 7g5-1 ° 85 a in 15 om of dioxane absolute, while simultaneously at the top of the Vigreux column a mixture containing alcohol with a boiling range of 82 to 105 o is released. at a bath temperature of 130-132, 10 cm3 of diethyl carbonate.
After having removed a total of 18 cm3 by distillation, the mixture is cooled in a nitrogen atmosphere and the nitrogen is removed with carbon dioxide dried with silica gel. Stirring is continued for 14 hours under a stream of carbon dioxide. carbon by reducing the speed of rotation. The Claisen flask is then filled with benzene and, while stirring, the contents of said flask are poured into a mixture of 200 cm3 of a 50% solution of sodium biphosphate ;, 150 g of ice and 300 om3. of benzene, separates the aqueous layer and
EMI3.3
-1 then extract once with benzene.
The benzene solutions are then washed successively with water, with a 2% solution of sodium bicarbonate and twice more with water, dried several times with sodium sulphate and evaporated in vacuo and finally under a high vacuum. By-
EMI3.4
shooting of the crude product weighing 5.5 ge it crystallizes, after addition of ether, 2.3 g of dg-5s18-3-ethylenedioxy16-oxo-1131c.: - oxido-18a-methyl-18 homo-etiochola-dienate d ethyl melting at 155-162 and exhibiting, after recrystallization from ether, a melting point of 163. The ketone ester, which together with ferric chloride gives a red solution, does not show ultraviolet absorption bands, but does not show against bands in the infra-red at 5.68 / u (ester );
EMI3.5
5.79 / u (CO) and 5.95 / u (dihydropyran).
2.3 g of this p-ketone ester are dissolved in 12.5 cm3 of pyridine and 10 $ cm3 of acetic anhydride, so that after a short time crystallization again takes place. Two days later, the reaction mixture cooled in a mixture of ice and sodium chloride is separated by suction.
EMI3.6
sodium to complete crystallization, then wash the crystals with cold ether o The enolic acetate thus obtained with a yield of 1.94 g, melts at 191-200 o By recrystallizing twice in acetone, the melting point at 197-202 o Maximum ultraviolet spectrum at 230 mu (= 9000). Spectrum
EMI3.7
infrared 5s 65 / :.
(enolic acetate); 5s85 / u (ester, oofijug.); 5.96 / u (enolic ether); 6.12, u (16 double bond) 0
After adding 2 g of a carbon catalyst containing 10% palladium and 20 g of barium carbonate, there is hydrogenated, until 2 mol- equivalents of hydrogen have been absorbed, 3.42 g of the acetate. enolic in $ 400 cc of ethyl acetate. The catalyst and the baryum carbonate are then filtered off, washed with ethyl acetate and the filtrate evaporated in vacuo. To remove the last residues of ethyl acetate, the residue is dissolved in benzene and again evaporated in vacuo.
After adding 300 cm3 of a 10% methanolic solution of potassium hydroxide, the mixture is boiled for two and a half hours at reflux in a stream of nitrogen, then left to stand for longer.
<Desc / Clms Page number 4>
overnight at room temperature. 31 cm3 of crystallizable acetic acid are then added while cooling with a mixture of ice and sodium chloride, concentrated in vacuo until crystallization begins, diluted with water, with saturated sodium chloride solution and with 50 cm3 of normal hydrochloric acid, then extracted twice with benzene and once with 1 ether While cooling with ice water, then added to the combined organic solutions and dried,
an ethereal solution of diazomethane until a persistent yellow color is seen. After 15 minutes, the mixture is destroyed with
EMI4.1
glacial acetic acid diazomethane in excess and extracted once with dilute sodium bicarbonate solution and once with water, then the aqueous solutions extracted again with fresh ether o Chromatography on 110 g of aluminum oxide (activated II) the residue (2.96 g) obtained by combining the organic solutions, drying them and evaporating them in vacuo. Say that in the first 130 cm3 of the mixture of benzene and petroleum ether (1:
4) there is no crystalline fraction, the following 130 cm3 of the same mixture provide, after evaporation and recrystallization of the residue from ether,
EMI4.2
380 mg of methyl d ¯ 1 $ -3-ethlênemdio11918amoxidō18amethyl-1 $ homo-androstene-17-carbonate, melting at 170-174 a By recrystallization from a mixture of ether and methanol, the melting point at 109514 o Next to the cetaliq band, r-ze with gel 1 / u., the infra-red spectrum shows in the carbonyl region only two bands -.15.78 / 1 (ester) and 5 , 96u (enolic ether).
The following eluates (in total 830 cm3!) Obtained with a mixture of benzene and petroleum ether (1: 4) and the first benzene eluate (200 cm3 contain mixtures of the saturated ester in position 5 , 6 and unsaturated ester, and they are reunited.
For the separation of the celai ;, we add to the combined fractions 32 cm3
EMI4.3
Ice water and 25 em3 of water, then heat for 30 minutes at 100 in a stream of nitrogen. After having evaporated in vacuo, having added benzene twice and having evaporated again in vacuo, the solution of the residue (2.2 g) is chromatographed in 20 cm3 of a mixture of benzene and of ether of salt. -
EMI4.4
trole (les4) on 55 g of aluminum oxide (activity II).
Elution is carried out with a mixture of benzene and petroleum ether (les4) and with pure benzene. Since the various fractions show no lowering of the melting point between them, the values must be determined on the basis of the ultra-violet spectrum. fractions which
EMI4.5
contain the non-sa% urea ketone in ocso. One gram of methyl d, # 91-3oxo-11s 18a, -ogido-18aethl18 homv-etiooholadixate melting at 185-188, 239 16300 is obtained.
For the analysis, one recrystallizes several times from a mixture of acetone and methanol, which gives the pure state d9 ¯ ° 9 '' ¯3-o $ v11 1 Methyl α-oxidō18anethl-18-homoe-iocholadienate mp 186-192 ± 239 u 17700o Infra-red spectrum 59 78 u (ester); 5'99 (emolic ether + 3-CO) and 9., 18 f (double liaisoll..o. 4) To a solution of 741 mg of d9 ¯ / 418¯3oxo-111 $ avgidv18a methyl-18-homo- Methyl etiocholadienate in 40 cm3 of absolute tetrahydroduran and 0.48 cm3 of pyridine is added, with stirring, a solution of 550 mg of tetrahydroduran.
EMI4.6
Flosmium troxide in 24 cm3 of absolute ether is then left to stand overnight at room temperature, added the next day 230 OM3 of methane and, while stirring, poured a solution of 7.5 g of ammonium sulfite in 220 cm3 of 'water.
After stirring for 75 minutes, add celite, filter through a thin layer of celite and then wash with 400 cm3
EMI4.7
of methanol, we concetfb: # the filtrate to a small volume under the vacuum of the water pump and at a bath temperature of 50 to 60. Then diluted with 150 om3 of a semi-saturated solution of sodium chloride and extracted four times.
EMI4.8
its with 125 om3 of a mixture consisting of 7 parts by volume of chloroform and 3 parts by volume of alcohol.
The residue obtained after washing the organic solutions with 150 cm3 of Tsme semi-saturated sodium chloride solution, the
<Desc / Clms Page number 5>
having dried and evaporated them under vacuum gives, on addition of methanol, 447 mg of crystals melting at 217-225 and showing practically no absorption in ultraviolet light.
To the solution of the residue of the evaporated mother liquor (340 mg) in 5 cm3 of dioxane, 1 cm3 of methanol and 1 om 3 of pyridine, is added, with stirring, 1 cm3 of a 0988-molar solution of acid periodic. After stirring for an hour and a half at room temperature, add 75 am 3 of a semi-saturated sodium chloride solution and extract four times with 40 cm3 of a mixture of chloroform and alcohol (7g3 ), the organic solutions are washed once with 75 cm3 of a semi-saturated sodium chloride solution ;, dried and evaporated under video. The residue (370 mg) is dissolved in 10 am3 of glacial acetic acid and add over the course of 3 hours, five times;
64 mg of chromium trioxide in 4 cm3 of glacial acetic acid and finally 32 mg of chromium trioxide in 2 cm3 of glacial acetic acid. Since after a total of 5 hours there is still an excess of oxidizing agent which is present, a solution of 400 mg of sodium sulphite in little water is added and evaporated under empty until a small volume - After adding a dilute solution of sodium hydroxide until alkaline reaction, extracting twice with chloroform and washing the chloroform extracts twice with 50 am3 with a normal solution of sodium hydroxide and then with a semi-saturated solution of sodium chloride,
the aqueous solutions are combined and acidified to a pH of 4 with hydrochloric acid. They are then extracted three times with 75 cm3 of ohloroform and the chloroform solutions are evaporated under vacuum after having combined and dried. . For the saponification, the solution of the residue (200 mg) in 10 om 3 of a 10% methanolic solution of potassium hydroxide is placed in an ampoule where a vacuum has been made during the process.
4 hours, in a boiling methanolic bath, and then left to stand for another 10 and a half hours at room temperature. After adding 50 cm3 of a saturated solution of sodium chloride, 25 cm3 of water and 2 cm3 of glacial acetic acid and extracting once with 60 cm3 of chloroform in three batches
EMI5.1
With 50 cm3 of a mixture of chloroform and alcohol (173), the organic extracts are evaporated in vacuo after having been combined and dried, leaving 170 mg of a scum.
This scum is dissolved in a mixture of methanol and ether and, while cooling in ice, an excess of an ethereal solution of diazomethane is added thereto, added to the whole, ten minutes later, acetic acid. glacial and evaporated under video Chromatographing the residue on 6 g of aluminum oxide (activity II), the (18 11) -lactone of the
EMI5.2
dgt ° 3oxomllhydroxyétioo'holénate of methyl-18-oic which, after re-crystallization in a mixture of acetone and ether, melts at 241-243 '239 z or 162000 The infrared spectrum shows in the carbonyl region the bands following characteristics g 5964a zum lactone); 5 76.a.
(ester) and 5.98 / u and 6.18 / u ¯ (4m300) 0 The same lactone-methyl etiocholenate melting at 241-243 is obtained by condensing the z8 II) -lactone of d9 - 5-3 -ethylenedioxyl1hydroxy-16-oxo-androstene-18-o lques as in the example above, with dimethyl carbonate, then preparing 16-enol acetate with pyridine and
EMI5.3
acetic anhydride and, as indicated above9 by hydrogenating off the 16-acetoxy group and the 16,17 double bond.
Example
EMI5.4
Has a mixture of 10 em3 of diethyl carbonate; of one gram of sodium hydride and Oa ° OM3 of absolute alcohol, a solution of 2 g of dQrm5s14a'8m3mëthylenedioxy 11918ao.xido18a methyl-18- homoandrostatriene in 6 cm3 of dioxane absolute is added at room temperature. After stirring for 18 hours, decompose the sodium hydride not consumed by adding 8 cm3 of alcohol
<Desc / Clms Page number 6>
absolute and, while stirring, add 5 cm3 of glacial acetic acid. Extracting with a mixture of benzene and ethyl acetate, washing the organic layer successively with a solution of potassium biphosphate;
, with a solution of sodium bicarbonate and water, drying and concentrating in vacuo, we
EMI6.1
obtains, by crystallization of the residue from ether, 1932 g of d, e y18 -3methylenedioxy1131 $ aoxidom16moxol7mcarbéthoml8a methyl-1 $ homo-androstatrieneo The ketone ester melts, after recrystallization from a mixture of methylene chloride and ether, at 154-1560.
Mixed with the starting material, it shows a lowering of the melting point of approximately 23 ° Ultra-violet spectrum: maximum at 233 mu (# - 18500)
In the presence of 2 g of a catalyst based on carbon and palladium (10% palladium), 2.83 g of this ketone ester dissolved in 100 cm3 of alcohol are shaken in an atmosphere of hydrogen! absolute, with the addition of 10 cm3 of triethylamine.
The hydrogenation stops after absorption of one equivalent of hydrogen. After having separated the catalyst by filtration, after having concentrated the solution in vacuo, having dissolved the concentrate in methylene chloride, having washed this solution with sodium bisphosphate. potassium ;, having dried with sodium sulphate and having evaporated the methylene chloride!) finally with ad-
EMI6.2
dition of ether ;, the α, 1 - 5918-3-ethylenedioxy-llp, 18a-oxido-1 6-oxo-17-carbethox l8aethylmlQ.m isol $ homo-androstadien is obtained in the form of colorless crystals melting at 146- 148, which no longer show maximum absorption in the ultra-violet spectrum.
While stirring, 2 g of this compound are added in the form of a dry crystalline powder to a solution of 12.5 am3 of pyridine and 10g0 cm3 of acetic anhydride which is cooled to room temperature and stirred. to dissolve, then leave to stand for 48 hours. To obtain 1 enolic acetate, another 10 cm3 of pyridine is added and, after diluting the reaction solution with benzene, it is stirred for 45 minutes with 50 cm3 of ice-water. From the benzene solution washed with water. water repeatedly, it
EMI6.3
aristallizes after concentration and addition of ether, in the form of slightly yellowish crystals9 d $ m 5s16 $ 18m3ethylenedioxy-11918a-ox.dol6maoeto0 xy-17-aanbethoxy-18a-methyi-14-iso-18-hcmo-andnostatniene which melts !)
after recrystallization dBn + 1 "ethery at 162-163 o
At 1947 g of a catalyst based on carbon and palladium (10% palladium), 9 g of pure calcium carbonate and 50 am3 of ethyl acetate, we have-
EMI6.4
joust, after preliminary hydrogenation 1 s 47 g of the above enol acetate and shake in a hydrogenated atmosphere In 50 minutes the hydrogenation is complete The solution freed by filtration of the catalyst and calcium carbonate is, after dilution with ether!) washed with a dilute sodium bicarbonate solution, then with water,
dried over sodium sulphate and evaporated under
EMI6.5
deo After recrystallization from aiaooig, ethyl d9 ± m5s183mé-blenedioxy19s18a- oxido-18a-methyl-14-iso-18-homo-etiadienate which is obtained melts at 127-129 0
0.8 g of this ester is saponified by boiling for three hours
EMI6.6
under a nitrogen atmosphere in 25 cm3 of a 10% methanolic solution of potassium hydroxide. After diluting with 1 ice water, acidify with 50 cm3 of a 50% solution of sodium biphosphate and extract with benzene.
From the residue obtained after drying and concentrating the benzene solution, it crystallizes, after addition of ether, the free etiadienic acid which melts at 223 o A 50 mg of this acid suspended in 2 cm3 of methanol and 1 cm3 of ethers are added 2.5 cm3 of an ethereal solution of diazomethane. The acid goes into solution over 5 minutes with the evolution of nitrogen.
Five minutes later, we
EMI6.7
Concentrate the solution under video Methyl d, ± -. *, 59lL3-, gthylenedioxy-llpgl8a-oxido- l8a-methyl-14-iso-18-homo-170E-etiaàienate which crystallizes on addition of ether to the residue melts, after recrystallization from 1 heptanes at 144144g5 o In a solution of 259 mg of ethyl ketometicate (obtained by-
<Desc / Clms Page number 7>
shooting of 1 ester above by cleavage of the ketal as described in Example 1), in 15 cm3 of detrahydrofuranon distilled over lithium aluminum hydride
EMI7.1
niump and 1g55. om3 of pyridine, a solution of 265 mg of osmium tetroxide in 20 cm3 of absolute ether is added, stirred for one and a half hours and then left to stand overnight at room temperature.
Then diluted with 75 cm3 of methanol, added 75 cm3 of a 4% solution of ammonium sulfite and stirred for 75 minutes at room temperature. Then celite is added, filtered through celite. , then washed with methanol and the fil-
EMI7.2
vacuum at 50 until approximately 100 cm3. After adding 75 cm3 of a semi-saturated sodium chloride solution and extracting four times with 40 cm3 of a mixture of chloroform and alcohol (7: 3) each time, the organic solutions are washed. individually with 75 cm3 of a semi-saturated solution of sodium chloride, dry and evaporated in vacuo. The residue is dissolved in 6 cm3 of methanol and 0925 cm3 of pyridine, then, while stirring, add
EMI7.3
1.24 cm3 of a Q 8 d2 molar solution of periodic acid.
An hour and a half later, 75 cm3 of a semi-saturated solution of sodium chloride are added and treated as described above o The solution of the reaction in one cm3 of benzene is chromatographed on 7 g of aluminum oxide ( activity II). After having recrystallized the crystalline benzene eluates from ether, 122
EMI7.4
mg of α, 2 --3818-d.oxo2'acetoxy-14-iso-17cx-etienate of methyl with the following characteristic bands in the infra-red spectrum (solvent: methylene chloride) -, 5s'8, u ( ester + aldehyde + acetate) and 5? 99 / - 6.18 / u.
(A4-3-ketone).
67 mg of the acetoxyaldehyde obtained are dissolved in 5 cm3 of glacial acetic acid and, at intervals of one hour, chacung is added twice
EMI7.5
0.5 em3 and at one time 0.25 cm3 of a 16% solution of chromium trioxide in glacial acetic acid. After three hours in total, 20 mg of sodium bisulfite are added, poured into 55 cm3 of a binormal solution of sodium carbonate and 10 cm3 of a normal solution of sodium hydroxide, then extracted at two ' times with 30 cm3 of chloroform.
The chloroform solutions were extracted once with 50 cc of a 0.2-normal sodium hydroxide solution containing 3 g of sodium chloride, after which the two aqueous alkaline solutions were combined, acidified with 1 g of sodium chloride. 'binormal hydrochloric acid, saturated with sodium chloride and extracted several times with chloroform. The residue obtained after drying and evaporation of the chloroform extracts is placed, with 5 cm3 of a 10% methanolic solution of potassium hydroxide, in a ampoule evacuated for four hours in a boiling methanolic bath.
Then it is left to stand for another 12 hours at room temperature and then poured into 40 cm3 of a dilute solution of sodium chloride and one cm3 of glacial acetic acid After having extracted once with 30 cm3 of chloroform and three times with each time 30 cm3 of a mixture of chloroform and alcohol (173) the organic solutions are combined, dried and evaporated in vacuo. To the ice-cold solution of the residue in 2 cm3 of chloroformon add an ethereal solution of diazomethane and leave to stand for 10 minutes at 0o.
With 1 aid of glacial acetic acid, the excess diazomethane is then destroyed, evaporated in vacuo and chromatography on 1.2 g of aluminum oxide (activity II).
In the fractions eluted with mixtures of benzene and petroleum ether
EMI7.6
(1: 2) and (11) is found the (18 11) -lactone of dse 43oxoml1mhydroxy- 1 ° isso-7c etienate of methyl-18-oic which melts at 228-230 after recrystallization from a mixture of acetone. and dU ether 0 <: 238, U = 174000 Infra-red spectrum in methylene chloride and 5.6 / 1 Y-lactone; 587q., U ester and 59g6, u + 6.16 / u ô4-3-ketoneo The same compound is also obtained by oxidizing with periodic acid la (18-11) -laatone of deze -3920-dioxo- 111-hydroxy-1q.- iso-locpregnene-18-oic and carrying out a subsequent esterification with
<Desc / Clms Page number 8>
diazomethane.
A of methyl # - # 4,18-3-oxo-11ss, 18a-oxido-18amethyl-18-homo-14-iso-17 [alpha] -etienate, in 5 cm3 of methylene chloride and 5 cc of 80% glacial acetic acid, a solution of 320 mg of chromium trioxide in 3.2 cm3 of 80% glacial acetic acid is added with stirring and ice-cooling.
After leaving to stand overnight at 0-50 and having reduced the excess chromium trioxide with sodium sulphite, the mixture is poured into a dilute solution of sodium chloride and extracted twice with benzene and once again with ether. Then, the organic solutions are extracted three times with 50 cm3 of normal sodium hydroxide solution and with water, dried and evaporated under video. Chromatography the residue on d-oxide. 'aluminum, we then obtain methyl d, # 4-3,11-dioxo-18-acetyl-14-iso-17 [alpha] -etienate, melting at 175 180 o Infra-red spectrum in methylene chloride characteristic bands to 5.77: ester; 5.84:
methyl ketone + 11-00 and 5.96 + 6.16: # 4-3-ketone. The aqueous alkaline extracts obtained above are acidified with glacial acetic acid, saturated with sodium chloride and extracted several times with chloroform. After having dried and evaporated the chloroform extracts, the residue obtained is heated for 4 and a half hours with 5 cm3 of a 10% methanolic solution of potassium hydroxide, in an ampoule where a vacuum has been made;
, in a boiling methanolic bath, then left to stand for 14 hours at room temperature o Treatment as described above provides (18 # 11) - lactone of d, # - # 4-3-oxo-11ss-hydroxy- Methyl 14-iso-17 [alpha] -etienate-18-0! Which, with the preparation described above, does not lower the melting point and has an identical infrared spectrum.
Claims.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.