Faisant l'objet de deux premières demandes de brevet déposées
en SUISSE, les
La présente invention est relative à un nou-
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N-oxydes et des sels de ces composés.
Les produits du procédé qui sont indiqués, auxquels appartiennent par exemple les substances naturelles que sont la pseudo-réserpine et la raunescine, n'ont
pu jusqu'à présent être obtenus par voie synthétique.
On pouvait simplement obtenir en faible quantité, d'une manière incommode, la pseudo-réserpine et la raunescine
par extraction de plants de Rauwolfia.
On a maintenant trouvé qu'on obtient les
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oxydes ou les sels de ces composés, on éthérifie ou <EMI ID=3.1>
restes difficilement éliminables par hydrolyse aloaline, mais pouvant être facilement scindés par hydrogénolyse ou par une hydrolyse acide, scinde les lactones obtenues avec des agents alcalins, estérifie éventuellement les composés obtenus comportant un groupe carboxylique libre en position 16, acyle le groupe hydroxyle en position 18 et élimine par hydrogénolyse ou par une hydrolyse acide le reste éther ou le reste ester sur l'atome d'oxygène
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désire, isomérise en position 3 les produits obtenus à un stade quelconque.
<EMI ID=5.1>
<EMI ID=6.1>
Les lactones indiquées possèdent le noyau de formule
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Elles peuvent renfermer d'autres substituant., par exemple des restes hydrocarbonés aliphatiques, des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés, des
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envisagés surtout pour les positions 9 à 12 de l'anneau aromatique A ; pour les positions 5 ou 6 de l'anneau hétérocyclique C, on envisage spécialement des restes hydrocarbonés aliphatiques.
Comme substances de départ, on envisage en particulier des composés de formule
<EMI ID=10.1>
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gène, des groupes hydroxyles, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoyles inférieurs, des groupes alcoyl-mercapto inférieurs, des groupes aralcoxy, des groupes aminogènes, des groupes mono- ou di-alcoyl(infé-
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dans des positions voisines forment un groupe méthylène-
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de l'hydrogène ou un reste alcoylique inférieur, leurs N-oxydes ou les sels de ces composés.
Des groupes alcoyles inférieurs sont en particulier les groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle.
Des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoylmercapto, des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)-aminogènes sont en particulier ceux dans lesquels les
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indiqués.
Un reste difficilement éliminable par hydrolyse alcaline et pouvant être facilement scindé par
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reste carbobenzoxy. Ces restes peuvent aussi être substitués, par exemple par les substituants qui sont indi-
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L'éthérification ou l'estérification a lieu d'une manière usuelle, suivant les méthodes connues.
Un reste difficilement éliminable par hydrolyoe alcaline et facilement scindable par hydrolyse
<EMI ID=17.1> <EMI ID=18.1>
Celui-ci peut aussi être substitué, par exemple par
<EMI ID=19.1>
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par exemple, un reste tétrahydrofuranyle-(2) comme le reste tétrahydrofuranyle-(2) proprement dit, le reste 4-méthyl-tétrahydrofuranyle-(2) ou le reste 5-
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pyranyle-(2) comme le reste tétrahydropyranyle-(2) proprement dit, le reste 2-méthyl-tétrahydropyranyle-,.-'
(2), le reste 4-méthyl-tétrahydropyranyle-(2), le
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tétrahydropyranyle-(2), un reste cyclo-oxa-heptyle-(2) comme le reste cyclo-oxa-heptyle-(2) proprement dit,
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L'éthérification avec le reste oxa- ou thiacyclo-alcoyle-(2) peut, par exemple, avbir lieu par réaction sur un ester réactif d'un 2-hydroxy-oxa- ou thia-cyclo-alcane comportant au moins 5 chaînons.
Des esters réactifs des 2-hydroxy-oxa- ou thia-cyclo-alcanes sont surtout ceux d'acides inorganiques ou organiques forts, spécialement d'acides minéraux, par exemple d'hydracides halogénés comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, ou d'acides aryl-sulfoniques comme l'acide p-toluènesulfonique, par exemple. Comme tels, on peut citer
par exemple des 2-halogéno-cyclo-oxa-alcanes comportant au moins 5 atomes nucléaires, par exemple des 2-chloroou -bromo-cyclo-oxa-alcanes comme le 2-chloro-tétra- <EMI ID=24.1>
La réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent de condensation. Comme tel, il y a lieu de citer spécialement le diméthylformamide qui peut à l'occasion être également utilisé comme solvant. On peut également utiliser comme diluants d'autres solvants inertes.
Habituellement, on laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'à ce .que la réaction soit terminée, si c'est nécessaire, également .en refroidissant et/ou à l'abri de la lumière. Le composé désiré peut ensuite
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Une autre méthode d'éthérification consiste, en présence d'un agent de condensation acide, à faire
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utilisés comme substances de départ sont avantageusement non¯substitué" en position 2 et 3. Dos substances de départ particulièrement appropriées sont des cyclo-oxa-
<EMI ID=27.1>
correspondants.
Comme agents de condensation acides, on utilise par exemple des acides forts de Lewis. Comme tels, on peut citer : des acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique (à l'état anhydre ou sous la forme d'une solution aqueuse concentrée), les acides phosphoriques (par exemple les acides polyphosphoriques), l'oxychlorure de phosphore, l'acide fluoborique (sous la forme d'une solution aqueuse hautement concentrée), le trifluorure de bore (sous la forme d'un éthérat, spécialement de l'éthérat diéthylique), des acides aryl-sultoniques comme l'acide p-toluène-sulfonique, ou également des résines acides échangeuses d'ions, par exemple des résines sulfoniques, ou d'autres acides de Lewis convenant comme agents de condensation.
La réaction peut être effectuée en la présence ou en l'absence d'un diluant, auquel cas on peut utiliser comme tel également le cyclo-oxa-alc-(2)-ène liquide en excès. Comme diluants, on envisage par exemple des solvants inertes tels que des hydrocarbures aromatiques, par exemple le benzène ou le toluène, des éthers, par exemple l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou
le p-dioxanne, des alcanones inférieures, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, des formamides, par exemple le diméthylformamide, ou également l'acétoni-
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Le produit réactionnel est isolé suivant des .méthodes connues en elles-mêmes, spécialement après avoir neutralisé le mélange réactionnel avec un réactif alcalin, <EMI ID=29.1>
aqueuse d'ammoniac, avec une solution aqueuse d'un carbonate de métal alcalin, par exemple de carbonate ou de bicarbonate de sodium ou de potassium, avec une solu-
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droxyde de sodium ou de potassium.
La scission des lactones a lieu, par exemple, par hydrolyse alcaline ou, de préférence, par alcoolyse.
L'hydrolyse a lieu, de préférence, dans des solvants organiques aqueux, par exemple dans des alcools aqueux, tels que des alcanols inférieurs comme le métahol ou l'éthanol, par exemple, dans des alcanones intérieures comme l'acétone, ou dans des éthers cycliques comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, en présence de bases fortes telles que des carbonates de métaux alcalins, comme le carbonate de sodium ou de potassium, ou des hydroxydes de métaux alcalins, comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut effectuer la réaction
à basse température, ou bien à la température normale ou à chaud.
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composés est surtout effectuée par traitement avec un alcool en présence d'un catalyseur basique provoquant l'alcoolyse, surtout en présence d'un alooolate de métal alcalin comme l'alcoolate de sodium ou.de potassium de l'alcool utilisé proprement dit, par exemple dans un solvant inerte, ou le cas échéant dans l'alcool utilisé comme solvant. La réaction peut avoir lieu à basse température, à la température normale ou à chaud,
Comme alcools, on peut utiliser en particulier des alcanols substitués ou non-substitués tels que des alcanols inférieurs, par exemple le méthanol, l'éthanol ou le propanol. Les substituants de ces alcools sont, en particulier, des groupes alcoxy inférieurs, des
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alcoylène-iminogènes pouvant également être interrompus par des hétéro-atomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre ou l'azote, comme les groupes pipéridino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino ou pipérazino.
Si l'on scinde les lactones par hydrolyse,
on obtient alors des composés renfermant un groupe carboxylique libre en position 16. Celui-ci peut être estérifié suivant des méthodes usuelles, par exemple
par réaction sur un diazo-alcane éventuellement substitué, par exemple sur un diazo-alcane correspondant aux
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L'acylation du groupe hydroxyle en position
18 est, de préférence, effectuée avec des dérivés réactifs fonctionnels d'acides organiques, en particulier d'acides carboxyliques, particulièrement avec des halogénures comme les chlorures, ou avec des anhydrides ou le cas échéant des isocyanates, surtout dans des conditions anhydres et, si on le désire, en présence d'agents de coneensation capables de lier des acides. De tels
agents de condensation sont, par exemple, des bases organiques tertiaires, en particulier des bases hétérocycliques tertiaires comme la pyridine, la picoline,
la collidine, la lutidine, ou des amines aliphatiques tertiaires telles que la triméthylamine, la N,N-diméthylN-éthylamine, la triéthylamine, etc... ; on peut également utiliser, comme agents de condensation, des carbonates ou des bicarbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux. Les agents de condensation organiques liquides ou les agents cI 'estérification peuvent simultanément servir de solvants. On peut cependant aussi utiliser par exemple comme diluants des hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène ou le xylène, ou des hydrocarburer aliphatiques comme le pentane ou l'hexane. On peut effectuer la réaction en refroidissant, à la taro. pérature ambiante, ou, ce qui est toutefois moins avan-
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gaz inerte , par exemple dans une atmosphère d'azote, et/ou à l'abri de l'humidité.
Comme dérivés des acides carboxyliques, on envisage en particulier des dérivés d'acides carboxyliques. araliphatiques, hétérocycliques ou aromatiques, ou d'acides carboniques. De? acides carboxyliques aliphatiques sont, par exemple, des acides gras, par exemple des acides alcane(inférieur)-carboxyliques comme les acides acétique, propionique, butyrique, pivalique,
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hexane-carboxylique ou l'acide cyclopentane-carboxylique, Des acides carboxyliques araliphatiques aromatiques
sont, par exemple, des acides aryl-alcane-carboxyliques ou aryl-alcène-carboxyliques tels que des acides
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rieur)-carboxyliques, ou des acides aryl-carboxyliques comme les acides phényl- ou naphtyl-carboxyliques dans lesquels les noyaux aromatiques peuvent être substitués, par exemple par des groupes alcoyles inférieurs comme les groupes méthyle, éthyle, propyle ou butyle, par des groupes hydroxy ou des groupes aminogènes libres ou
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groupes carboxyliques libres ou fonctionnellement modifies, par des atomes d'halogène ou par des groupes trifluorométhyles . Des groupes hydroxy substituée sont, en particulier, des groupes alcoxy inférieurs comme
les groupes méthoxy, éthoxy, propoxy ou butoxy, des groupes méthylènedioxy, ou des groupes acyloxy, tels que des groupes alcanoyloxy inférieurs comme les groupes acétoxy, propionyloxy ou butyryloxy, ou des groupes alcoyl(inférieur)-carbonyloxy comme les groupes méthoxyou éthoxy-carbonyloxy, des groupes amino-oarbonyloxy tels que des groupes mono- ou di-alcoyl(inférieur)amino-carbonyloxy, par exemple des groupes éthylaminocarbonyloxy ou des groupes phénylaminocarbonyloxy. Des groupes aminogènes substitués sont, par exemple, des
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gènes, par exemple les groupes acétylaminogène, propionylaminogène ou butyrylaminogène, ou dus groupes alcoxy(in- <EMI ID=39.1>
fonctionnellement modifiés sont, par exemple, des grou-
O
pes carbalcoxy inférieurs comme les groupes carbométhoxy, carbéthoxy, carbopropoxy ou carbobutoxy, ou bien des groupes carbamyles. Des exemples de tels acides sont ;
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Des acides carboxyliques hétérocycliques sont, par exem- <EMI ID=41.1>
furanne-(2)-carboxylique, des acides pyridine-carboxyliques comme l'acide nicotique ou l'acide pyridine-(4)carboxylique, des acides quinoléine-carboxyliques comme l'acide quinoléine-(6)-carboxylique.
L'élimination d'un groupe pouvant être scindé par hydrogénolyse est, de préférence, effectuée avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, par exemple le palladium. On travaille avantageusement dans un solvant tel qu'un alcool inférieur, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans un hydrocarbure inférieur halogène, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène. On peut travailler à température élevée et sous pression, bien qu'habituellement l'hydrogénolyse ait déjà lieu sous la pression normale et à la température ambiante.
L'élimination du groupe facilement soindable par hydrolyse acide a lieu, de préférence, en présence d'un acide aqueux, par exemple d'acides minéraux dilués comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique ou l'acide sulfurique, d'acides alcane(inférieur)-carboxyliques, comme l'acide acétique ou les acides propioniques, ou en présence d'acides aryl-sulfoniques comme
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Les produits du procédé possèdent un effet sédatif et/ou hypotenseur et/ou constituent de précieux produits intermédiaires pour la préparation de composés ayant un effet sédatif ou hypotenseur. C'est ainsi qu'on peut, par exemple, éthérifier ou estérifier d'une maniè-re connue en soi, sur le groupe hydroxyle en 17a, les
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génation et réduction avec du zinc, en présence d'aci-
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Les produits intermédiaires ont également un effet sédatif et/ou hypotenseur que possèdent en parti-
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produits intermédiaires" Les produits intermédiaires
et leur préparation constituent par suite aussi un objet de la présente invention.
Les composés actifs de la présente invention
<EMI ID=46.1> part et les produits intermédiaires qui sont utilisés
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ques, de racémates purs ou d'antipodes optiques. Les produits intermédiaires et les produits finals racorni-* ques peuvent par exemple être scindés comme suit : On fait réagir les bases racémiques libres, par exemple en
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l'éthanol, le n-propanol ou l'isopropanol, ou dans,. un hydrocarbure aliphatique inférieur halogéné comme le chlorure de méthylène ou le chloroforme, sur un acide optiquement actif et sépare les sels obtenus, par exem-
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les dinstéréo-isomères, à partir desquels on peut, en faisant agir des agents alcalins, mettre en liberté les antipodes des nouvelles bases. Des acides optiquement actifs qui sont particulièrement usités sont les formes dexbrogyres et lévogyres des acides tartrique, di-o-
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nique ou quinique.
Les composés racémiques de caractère acide peuvent être scindés à l'aide de bases optiquement actives comme la brucine, la strychnine, la quinine, la
par exemple.
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la méthode indiquée ci-dessus.
Les formes optiquement actives des composés indiqués ci-dessus peuvent aussi être obtenues à l'aide de "Un"" méthodes biochimiques.
Suivant les conditions et les substances de départ choisies pour le procédé, on obtient les substances finales ou les produits intermédiaires sous for-me libre ou sous la forme de leurs N-oxydes et/ou de leurs sels. C'est ainsi, par exemple, qu'on peut obtenir des sels basiques, des sels neutres, des sels acides ou des sels mixtes, le cas échéant aussi les hémi-hydrates, les mono-hydrates, les sesqui-hydrates ou les poly-hydrates de ceux-ci. Les sels des substances finales ou des produits intermédiaires peuvent, d'une manière con-
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tir de ces dernières, on peut par réaction sur des acides organiques ou inorganiques appropriés à la formation de sels thérapeutiquement utilisables, obtenir des
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les hydracides halogènes, les acides sulfuriques, les acides phosphoriques, les acides azotiques, perchlorique des acides carboxyliques ou sulfoniques aliphatiques,
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nique, glycolique, lactique, malique, tartrique, citrique, ascorbique, maléique, hydroxy-maléique ou pyruvique les acides phénylacétique, benzoïque, p-amino-benzoïque, anthranilique, p-hydroxy-benzoïque, salicylique ou pamino-salicylique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, hydroxy-éthane-sulfonique, éthylène-sulfonique ; les acides halogéno-benzène-sulfoniques, toluène-sulfoniques, naphtalène-sulfoniques, ou l'acide sulfanilique ; la méthionine, le tryptophane, la lysine ou l'arginine.
Les sels des nouveaux composés peuvent aussi servir à purifier les bases obtenues, tandis qu'on transforme les bases en sels, qu'on sépare ces derniers et qu'on met à nouveau les bases en liberté à partir des sels.
Les N-oxydes des produits finale ou des produits intermédiaires peuvent être préparés suivant des méthodes connues en elles-mêmes, par exemple en faisant agir un agent de N-oxydation sur les nouveaux éthers
se trouvant en solution, surtout dans un liquide inerte. Comme agents de N-oxydation, on peut par exemple indiquer l'eau oxygénée, l'ozone, l'acide persulfurique ou spécialement les peracides organiques comme les acides
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luène-persulfonique. Les liquides inertes utilisée comme solvants ou comme diluants pour l'oxydation sont,
par exemple, des alcanes inférieurs halogènes comme le chloroforme, le chlorure de méthylène ou le chlorure d'éthylène, ou des alcanols inférieurs comme le méthanol ou l'éthanol. Pour la N-oxydation, on évitera avantageusement aussi bien tout excès de l'agent d'oxydation qu'une température élevée, pour empêcher des modifications d'un autre genre duos à l'oxydation.
Les N-oxydes obtenus, ou leurs sels, peuvent être réduits, par exemple par traitement avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel Raney, l'oxyde de platine ou le noir de palladium, ou avec de l'hydrogène naissant tel qu'il se forme lorsqu'on fait agir un métal lourd comme le fer, le zinc
ou l'étain, par exemple, sur des acides comme l'acide acétique, par exemple.
Les substances finales ou les produits inter-
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ainsi qu'on peut, par exemple, isomériser suivant des <EMI ID=57.1>
benzoxy-esters obtenus comme produits intermédiaires, ou les substances finales obtenues. L'isomérisation est,
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La deshydrogénation a lieu, par exemple, par traitement avec de l'hypochlorite de tertio-butyle ou avec un mélange de palladium et de charbon, dans des conditions ménageantes ou, de préférence, par traitement avec de l'acétate de mercure.
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est dans la position 3(14), et dans un sol, dans la position 3(4). La double liaison se déplace également dans la position indiquée en dernier lieu lorsque la base est dissoute dans un solvant polaire.
Suivant les conditions choisies pour la ré-
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la série 3�.
Si l'on effectue la réduction catalytiquement, c'est-à-dire avec de l'hydrogène en présence d'un catalyseur renfermant par exemple un métal du huitième groupe du système périodique, comme le nickel, le palladium ou le platine, ou à l'aide d'un hydrure de métal léger, en particulier d'un borhydrate de métal léger, ou avec de l'hydrogène naissant en solution alcaline, par exemple avec des amalgames métalliques dans des solvants humides,
<EMI ID=61.1> les hydrures ou en solution alcaline ne convient pas pour les 16,18-lactones, car le groupement lactone est scindé.
Si l'on effectue la réduction avec de l'hydrogène naissant en présence d'un acide, on obtient alors les 39-composés. La réduction a lieu avantageusement avec du zinc en présence d'une solution aqueuse d'acide perchlorique et/ou d'un autre acide, par exemple l'acide acétique. La réaction peut être effectuée en présence de diluants tels que des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, ou des alcanones inférieures comme l'acétone, par exemple.
<EMI ID=62.1>
obtenus, on peut alors effectuer les phases encore manquantes du procédé conforme à l'invention.
L'invention concerne également les variantes du procédé dans lesquelles on part d'un composé obtenu comme produit intermédiaire à un stade quelconque du procédé et effectue les phases encore manquantes dudit procédé, ou interrompt ce dernier à l'un quelconque de ses stades, ou bien dans lesquelles les substances de départ sont formées dans les conditions de la réaction.
C'est ainsi qu'on peut déjà, dans les stades
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pe hydroxyle en position 17 le reste éther ou le reste ester, par exemple le reste benzyle ou le reste carbobenzoxy, et parvenir ainsi directement aux produits intermédiaires conformes à l'invention. De cette manière, on peut par exemple parvenir, suivant des méthodes con-
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niers, puis les soumettre ensuite à la suite du traitement conforme à l'invention.
Les 16,18-lactones utilisées comme substances de départ peuvent être préparées en hydrolysant avec de l'acide bromhydrique à 48 % des composés 16p-carbométho-
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carboxylique ainsi obtenu sur du N,N'-dioyclohexylcarbodiimide, puis, si on le désire, en isomérisant la
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yohimbane-16p-carboxylique.
Les autres substances de départ sont connues ou peuvent être préparées suivant des méthodes connues en elles-mêmes.
Les composés pharmacologiquément actifs peuvent être utilisés comme médicaments, par exemple soue, la forme de préparations pharmaceutiques les renfermant, eux ou leurs sels, en mélange avec une matière de support pharmaceutique, organique ou inorganique, solide ou liquide, appropriée pour une application entérale ou parentérale. Pour la formation de cette matière de support, on envisage des substances ne réagissant pas sur les nouveaux composés, comme par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, l'alcool stéarylique, le stéarate de magnésium, le talc, des huiles végétales, des alcools benzyliques, des gommes, le propylène-glyool,
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ou d'autres excipients connus. Les préparations pharmaceutiques peuvent se présenter, par exemple, à l'état de comprimés, de dragées, de capsules, ou sous forme liquide à l'état de solutions, de suspensions ou d'émulsions. Le cas échéant, elles sont stérilisées et/ou renferment des substances auxiliaires telles que des agents de conservation, de stabilisation, des agents mouillants ou
des solubilisants,
émulsifiants,/des sels servant à faire varier la pression osmotique, ou des tampons. Elles peuvent également renfermer d'autres substances thérapeutiquement précieuses. Les préparations pharmaceutiques sont obtenues suivant les méthodes usuelles.
La quantité de la matière de support peut varier dans de larges limites et elle dépend essentiellement de la nature du mode d'administration.
Les nouveaux composés peuvent également être utilisés en médecine vétérinaire, par exemple soue
l'une des formes indiquées ci-dessus ou sous la forme d'aliments ou d'adjuvants à la nourriture des animaux. Dans ce cas, on utilise par exemple les agent* de coupage et de dilution ou les aliments qui sont usuels.
L'invention concerne également, à titre de produite industriels nouveaux, les composée obtenue par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus*
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non-limitatifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centigrades.
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nique dans l'acétone (1,0 g d'acide en solution dans
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deux jours à la température ambiante. On traite le mélange réactionnel en évaporant d'abord l'acétone nous
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d'hexane chaud et en laissant refroidir, puis en séparant ensuite par décantation la solution de la résine qui s'est formée dans le ballon. La résine qui reste dans le bal-
<EMI ID=72.1>
tate d'éthyle. On lave successivement toutes les phases organiques à deux reprises avec 20 car d'eau. Apres avoir séché la solution avec du sulfate de sodium, on
<EMI ID=73.1>
sine qui reste dans 100 car d'hexane, ce qui fait qu'il se forme aussitôt des flocons incolores que^l'on sépare par filtration et lave ensuite avec de l'hexane. Le frai'* tement répété avec de l'hexane sert à éliminer le produit de polymérisation du dihydropyrane.
Le précipité est constitué en majeure partie par l'éther tétrahydropyranylique désiré. On débarrasse la substance d'une impureté brune et d'un peu de matiè-
<EMI ID=74.1>
et en ajoutant suffisamment d'éther pour qu'il se produise un louche. Ce dernier se dépose après un repos de
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<EMI ID=76.1>
re le filtrat sous vide jusqu'à siccité. On dissout ensuite le résidu dans un à deux centimètres cubes d'acétone et ajoute de l'éther jusqu'à avoir un léger louche. En refroidissant et en laissant reposer, il se forme une petite quantité de cristaux de la matière de départ, que l'on sépare par filtration. La liqueur-mère renferme la
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pique, qu'on peut facilement cristalliser dans une solution aqueuse à 80 % de méthanol pour obtenir de fines aiguilles fondant à 144-148[deg.].
A partir de la liqueur-mère de ces cristaux, on peut obtenir une autre quantité de matière en dissolvant le résidu, débarrassé du solvant, dans un mélange de volumes égaux de benzène et de chloroforme et en versant sur une colonne de 30 g d'oxyde d'aluminium neutre
(activité II-III suivant Brockmann). Après le passage
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roforme pur et ensuite à deux ou trois reprises avec
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de chloroforme et par une partie en volume d'acétone. Le dernier éluat renferme l'éther tétrahydropyranylique qui peut être cristallisé comme décrit ci-dessus.
<EMI ID=80.1> <EMI ID=81.1>
pyranyl-pseudo-réserpique, ajoute ensuite une solution
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et laisse reposer pendant une nuit à la température ambiante. On neutralise alors la solution en y ajoutant une solution méthanolique diluée d'acide chlorhydrique et évapore à sec sous vide. On répartit le résidu entre
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droxyde de sodium. Après lavage à l'eau, séchage avec du sulfate de sodium et évaporation sous vide, la phase chloroformique fournit un résidu qui, d'après une analy-
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constituée par l'ester méthylique désiré. On peut purifier ce dernier d'une façon simple par le procédé abrégé suivant de chromatographie rapide.
On dissout dans du chloroforme anhydre stabilisé avec 2 % environ d'éthanol et verse la solution sur une colonne de 10 g d'oxyde d'aluminium neutre (activité
11-111 suivant Brockmann), puis élue avec au total 40
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quantité d'une impureté d'un brun-jaunâtre. On ajoute alors au chloroforme 1/2 % de méthanol. Cela provoque l'élution à la partie supérieure de la colonne d'une bande qui présente une fluorescence vert-jaune et qui migre rapidement. Elle est complètement éluée avec 30
<EMI ID=86.1>
l'ester méthylique pur de l'acide 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpique et il cristallise dans un mélange d'acétone et d'éther sous la forme d'aiguilles incolo-
<EMI ID=87.1>
Dans un centimètre cube de pyridine anhydre,
<EMI ID=88.1>
pate de méthyle séché sous un vide poussé. On laisse ensuite le mélange reposer pendant un à deux jours à.la
<EMI ID=89.1>
et élimine le solvant sous vide. On répartit le résidu entre une solution décinormale glacée d'hydroxyde de sodium et du chloroforme. Après avoir lavé la solution chloroformique et l'avoir séchée avec du sulfate de sodium, on l'évapore à sec. On dissout le résidu dans un mélange de benzène et de chloroforme (6:4) et filtre à travers une couche de un à 2 centimètres d'épaisseur d'oxyde d'aluminium neutre (activité II-III). On lave alors
<EMI ID=90.1>
trat sous vide jusqu'à siccité. Le résidu peut être cristallisé dans du méthanol aqueux et il fournit la
17-0-tétrahydropyranyl-pseudo-réserpine.
Dans un centimètre cube d'acide chlorhydrique binormal, on dissout 20 mg de 17-0-tétrahydropyranyl'-
<EMI ID=91.1>
On refroidit et extrait au chlorure d'éthylène. Le résidu obtenu après traitement avec une solution de carbonate de sodium et de l'eau et après séchage cristal-
<EMI ID=92.1>
serpine authentique.
La lactone de l'acide pseudo-réserpique qui est utilisée comme matière de départ peut être obtenue comme suit :
Dans un ballon d'une capacité de trois litres, on dissout 200 mg de réserpate de méthyle dans 1.660 g
<EMI ID=93.1>
ensuite le mélange sous vide jusqu'à consistance siru-
a peuse, reprend dans du méthanol frais et de l'eau et évapore sous vide jusqu'à siccité, répète cette opéra-
<EMI ID=94.1>
l'acide bromhydrique soit éliminé, puis sèche ensuite complètement pendant une nuit sous un vide poussé. On dissout le résidu dans 3 litres de méthanol au total, filtre à travers de la terre de diatomées ("Hyflo") et méthyle (après avoir réparti en quatre ballons) avec 3 litres d'une solution éthérée normale de diazométhane qui est ajoutée lentement, puis laisse reposer pendant
24 heures. Lorsque tout le dinzo-méthane est consommé, on élimine l'éther par évaporation sous pression réduite, puis ajoute à nouveau chaque fois trois autres litres de la solution éthérée de diazométhane. Lorsque ce dernier est consommé, on élimine d'abord l'éther par évaporation, filtre ensuite la solution à travers de la terre de di-
<EMI ID=95.1>
xylate de méthyle qui fond à 2650 ot qu'on isole par essorage.
On met 36 g de l'enter méthylique ainsi obtenu en suspension dans un mélange de 900 car de méthanol et
<EMI ID=96.1> de potassium, puis fait passer en solution par chauffage en agitant dans un courant d'azote. On fait encore bouillir à reflux pendant une heure et demie. On laisse alors refroidir pendant une nuit, ce qui fait qu'il cristallise beaucoup de carbonate de potassium. On sépare la solution par filtration et lave bien ensuite*' le
<EMI ID=97.1>
à la glace, on amène le filtrat à un pH de 4 à 5 à l'aide d'une solution aqueuse concentrée d'acide chlorhydrique et finalement avec une solution méthanolique diluée d'acide chlorhydrique, puis évapore ensuite sous vide jusqu'à siccité. On transforme également le gâteau cristallin en chlorure de potassium par addition d'acide chlorhydrique. On fait bouillir ce chlorure de potassium à deux reprises avec du méthanol jusqu'à ce qu'il ne renferme plus de matière organique et utilise chaque fois
<EMI ID=98.1>
160-carboxylique. On fait bouillir le résidu d'évaporation à plusieurs reprises avec du méthanol, ajoute ensuite au tout le môme volume de pyridine, laisse refroidir et filtre. On évapore le filtrat sous vide jusqu'à siccité et obtient à partir du résidu, en digérant avec du méthanol, le chlorhydrate difficilement soluble de l'acide ll-méthoxy-17a,18p-dihydroxy-3a,20a-yohimbane-
16(3-carboxylique. Ce composé fond à 249-253[deg.].
<EMI ID=99.1> <EMI ID=100.1>
évapore la solution sous vide jusqu'à siccité. On ex-
<EMI ID=101.1>
acétique binormal glacé, la lactone passant en solution et la dicyclohexylurée restant à l'état cristallin. On essore et extrait ensuite encore à deux reprises de la même manière avec 40 cm� chaque fois d'acide acétique binormal, lave le résidu de filtration chaque foia avec de l'acide acétique binormal et finalement avec de l'eau. Les autres extraits de l'urée qui sont obtenus à l'acide acétique sont négatifs dans le test de Majer. On réunit les solutions d'acide acétique constamment refroidies
<EMI ID=102.1>
puretés graisseuses. On sépare alors par décantation le gras adhérant sur les parois et ajoute à la solution, en refroidissant bien, une solution concentrée d'ammoniac jusqu'à ce que le pH soit de 8 à 9 (ce qui exige environ
<EMI ID=103.1>
bien lavés à l'eau et séchés à l'air. Le gras mentionné ci-dessus est à nouveau; dissous dans de l'acide acétique binormal et en procédant à la même précipitation sélective, on obtient la '16,18-lactone qu'il renferme encore. Les précipités lactoniques peuvent être purifiés
par digestion avec de l'acétone. Par dissolution dans de
la pyridine, évaporation du solvant sous vide et reprise dans de l'acétone chaude du produit amorphe ou partiellement cristallisé, on peut purifier la 16,18-lactone de
<EMI ID=104.1>
tout en agitant, fait bouillir pendant 40 minutes à reflux dans un courant d'azote. On élimine ensuite complètement l'acide formique par évaporation avec de l'acétone et du toluène, et l'on obtient, par traitement, avec de l'acétone, la 16,18-lactone (pratiquement exempte du
<EMI ID=105.1>
pyridine). Le chlorhydrate fond à 278-281[deg.] en se décomposant.
<EMI ID=106.1>
et élimine le reste tétrahydropyranyle, comme décrit
dans l'exemple 1, avec de l'acide acétique binormal, du <EMI ID=107.1>
13.200). Le spectre infra-rouge (dans le chlorure de méthylène), est caractérisé par une bande triple à 2,72, <EMI ID=108.1>
Si l'on ajoute au 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpate de méthyle, suivant la méthode décrite
<EMI ID=109.1>
<EMI ID=110.1>
14.800), et à 299 mu Ce " 15.600). Le spectre infrarouge (dans le chlorure de méthylène) est caractérisé <EMI ID=111.1>
<EMI ID=112.1>
Si l'on ajoute au 17-0-tétrahydropyranylpseudo-réserpate de méthyle, suivant la méthode décrite
<EMI ID=113.1>
méthyle. Cet ester possède un point de fusion de 168 à
169[deg.] (banc de Kofler) et cristallise en aiguilles incolo-
<EMI ID=114.1> tre infra-rouge (dans.le chlorure de méthylène) est ca-
<EMI ID=115.1>
<EMI ID=116.1> <EMI ID=117.1>
The subject of the first two patent applications filed
in SWITZERLAND,
The present invention relates to a new
<EMI ID = 1.1>
N-oxides and salts of these compounds.
The products of the process which are indicated, to which for example belong the natural substances such as pseudo-reserpine and raunescine, have not been
could heretofore be obtained synthetically.
One could simply obtain in small quantities, in an inconvenient manner, the pseudo-reserpine and the raunescine
by extraction of Rauwolfia plants.
We have now found that we obtain the
<EMI ID = 2.1>
oxides or salts of these compounds are etherified or <EMI ID = 3.1>
residues which are difficult to remove by aloaline hydrolysis, but which can be easily split by hydrogenolysis or by acid hydrolysis, cleaves the lactones obtained with alkaline agents, optionally esterifies the compounds obtained comprising a free carboxylic group in position 16, acylates the hydroxyl group in position 18 and eliminates by hydrogenolysis or by acid hydrolysis the ether residue or the ester residue on the oxygen atom
<EMI ID = 4.1>
desires, isomerizes in position 3 the products obtained at any stage.
<EMI ID = 5.1>
<EMI ID = 6.1>
The lactones indicated have the nucleus of formula
<EMI ID = 7.1>
They may contain other substituents, for example aliphatic hydrocarbon residues, etherified or esterified hydroxyl groups,
<EMI ID = 8.1> <EMI ID = 9.1>
especially considered for positions 9 to 12 of the aromatic ring A; for the 5 or 6 positions of the heterocyclic ring C, especially aliphatic hydrocarbon residues are contemplated.
As starting materials, in particular compounds of the formula
<EMI ID = 10.1>
<EMI ID = 11.1>
gene, hydroxyl groups, lower alkoxy groups, lower alkyl groups, lower alkyl-mercapto groups, aralkoxy groups, amino groups, mono- or di-alkyl groups (inf-
<EMI ID = 12.1>
in neighboring positions form a methylene group-
<EMI ID = 13.1>
hydrogen or a lower alkyl residue, their N-oxides or the salts of these compounds.
Lower alkyl groups are in particular methyl, ethyl, propyl or butyl groups.
Lower alkoxy groups, alkyl mercapto groups, mono- or di-alkyl (lower) -aminogenic groups are in particular those in which the
<EMI ID = 14.1>
indicated.
A residue which is difficult to remove by alkaline hydrolysis and which can be easily split by
<EMI ID = 15.1>
carbobenzoxy remainder. These residues can also be substituted, for example by the substituents which are indicated.
<EMI ID = 16.1>
Etherification or esterification takes place in the usual manner, according to known methods.
A residue that is difficult to remove by alkaline hydrolysis and easily split by hydrolysis
<EMI ID = 17.1> <EMI ID = 18.1>
This can also be substituted, for example by
<EMI ID = 19.1>
<EMI ID = 20.1>
for example, a tetrahydrofuranyl- (2) residue such as the tetrahydrofuranyl- (2) residue proper, the 4-methyl-tetrahydrofuranyl- (2) residue or the 5- residue.
<EMI ID = 21.1>
pyranyl- (2) like the residue tetrahydropyranyl- (2) proper, the residue 2-methyl-tetrahydropyranyl -, .- '
(2), the residue 4-methyl-tetrahydropyranyl- (2), the
<EMI ID = 22.1>
tetrahydropyranyl- (2), a cyclo-oxa-heptyl- (2) residue such as the cyclo-oxa-heptyl- (2) residue proper,
<EMI ID = 23.1>
Etherification with the oxa- or thiacyclo-alkyl- (2) residue can, for example, take place by reaction with a reactive ester of a 2-hydroxy-oxa- or thia-cyclo-alkane comprising at least 5 members.
Reactive esters of 2-hydroxy-oxa- or thia-cyclo-alkanes are especially those of strong inorganic or organic acids, especially of mineral acids, for example of halogenated hydracids such as hydrochloric acid or hydrobromic acid, or aryl-sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid, for example. As such, we can cite
for example 2-halo-cyclo-oxa-alkanes having at least 5 nuclear atoms, for example 2-chloro or -bromo-cyclo-oxa-alkanes such as 2-chloro-tetra- <EMI ID = 24.1>
The reaction is advantageously carried out in the presence of a condensing agent. As such, special mention should be made of dimethylformamide which can occasionally also be used as a solvent. Other inert solvents can also be used as diluents.
Usually the reaction mixture is allowed to stand until the reaction is complete, if necessary also with cooling and / or protected from light. The desired compound can then
<EMI ID = 25.1>
Another method of etherification is, in the presence of an acidic condensing agent, to make
<EMI ID = 26.1>
used as starting materials are advantageously unsubstituted "in position 2 and 3. Particularly suitable starting materials are cyclo-oxa-
<EMI ID = 27.1>
correspondents.
As acidic condensing agents, strong Lewis acids are used, for example. As such, there may be mentioned: mineral acids, for example hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid (in the anhydrous state or in the form of a concentrated aqueous solution), phosphoric acids (for example polyphosphoric acids), phosphorus oxychloride, fluoboric acid (in the form of a highly concentrated aqueous solution), boron trifluoride (in the form of an etherate, especially diethyl etherate), aryl-sultonic acids such as p-toluenesulphonic acid, or also acidic ion exchange resins, for example sulphonic resins, or other Lewis acids suitable as condensing agents.
The reaction can be carried out in the presence or absence of a diluent, in which case excess liquid cyclo-oxa-alk- (2) -ene can also be used as such. Suitable diluents are, for example, inert solvents such as aromatic hydrocarbons, for example benzene or toluene, ethers, for example diethyl ether, tetrahydrofuran or
p-dioxane, lower alkanones, for example acetone or methyl ethyl ketone, formamides, for example dimethylformamide, or also acetoni-
<EMI ID = 28.1>
The reaction product is isolated according to methods known per se, especially after neutralizing the reaction mixture with an alkaline reagent, <EMI ID = 29.1>
aqueous ammonia, with an aqueous solution of an alkali metal carbonate, for example sodium or potassium carbonate or bicarbonate, with a solution
<EMI ID = 30.1>
sodium or potassium droxide.
Cleavage of lactones takes place, for example, by alkaline hydrolysis or, preferably, by alcoholysis.
The hydrolysis preferably takes place in aqueous organic solvents, for example in aqueous alcohols, such as lower alkanols such as metahol or ethanol, for example, in inner alkanones such as acetone, or in Cyclic ethers such as tetrahydrofuran or dioxane, in the presence of strong bases such as alkali metal carbonates, such as sodium or potassium carbonate, or alkali metal hydroxides, such as sodium or potassium hydroxide. We can perform the reaction
at low temperature, or at normal temperature or hot.
<EMI ID = 31.1>
compounds is especially carried out by treatment with an alcohol in the presence of a basic catalyst causing alcoholysis, especially in the presence of an alkali metal alooolate such as sodium or potassium alcoholate of the alcohol used itself, by example in an inert solvent, or where appropriate in the alcohol used as solvent. The reaction can take place at low temperature, at normal temperature or hot,
As alcohols, use may in particular be made of substituted or unsubstituted alkanols such as lower alkanols, for example methanol, ethanol or propanol. The substituents of these alcohols are, in particular, lower alkoxy groups,
<EMI ID = 32.1>
alkyleneiminogens which can also be interrupted by heteroatoms such as oxygen, sulfur or nitrogen atoms, such as piperidino, pyrrolidino, morpholino, thiamorpholino or piperazino groups.
If the lactones are split by hydrolysis,
compounds are then obtained which contain a free carboxylic group in position 16. This can be esterified according to usual methods, for example
by reaction with an optionally substituted diazo-alkane, for example on a diazo-alkane corresponding to the
<EMI ID = 33.1>
Acylation of the hydroxyl group in position
18 is preferably carried out with reactive functional derivatives of organic acids, in particular of carboxylic acids, particularly with halides such as chlorides, or with anhydrides or, where appropriate, isocyanates, especially under anhydrous conditions and, if desired, in the presence of condensation agents capable of binding acids. Such
condensing agents are, for example, tertiary organic bases, in particular tertiary heterocyclic bases such as pyridine, picoline,
collidine, lutidine, or tertiary aliphatic amines such as trimethylamine, N, N-dimethylN-ethylamine, triethylamine, etc ...; it is also possible to use, as condensing agents, carbonates or bicarbonates of alkali or alkaline earth metals. Liquid organic condensing agents or esterifying agents can simultaneously serve as solvents. However, it is also possible, for example, to use as diluents aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene or xylene, or aliphatic hydrocarbons such as pentane or hexane. The reaction can be carried out with cooling, with taro. ambient temperature, or, which is however less
<EMI ID = 34.1>
inert gas, for example in a nitrogen atmosphere, and / or protected from humidity.
As derivatives of carboxylic acids, in particular, derivatives of carboxylic acids are contemplated. araliphatic, heterocyclic or aromatic, or carbonic acids. Of? Aliphatic carboxylic acids are, for example, fatty acids, for example alkane (lower) -carboxylic acids such as acetic, propionic, butyric, pivalic acids,
<EMI ID = 35.1>
hexane-carboxylic or cyclopentane-carboxylic acid, Aromatic araliphatic carboxylic acids
are, for example, aryl-alkane-carboxylic or aryl-alkene-carboxylic acids such as acids
<EMI ID = 36.1>
rieur) -carboxyliques, or aryl-carboxylic acids such as phenyl- or naphthyl-carboxylic acids in which the aromatic rings may be substituted, for example by lower alkyl groups such as methyl, ethyl, propyl or butyl groups, by groups hydroxy or free amino groups or
<EMI ID = 37.1>
free or functionally modified carboxylic groups, by halogen atoms or by trifluoromethyl groups. Substituted hydroxy groups are, in particular, lower alkoxy groups such as
methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy groups, methylenedioxy groups, or acyloxy groups, such as lower alkanoyloxy groups such as acetoxy, propionyloxy or butyryloxy groups, or (lower) alkylcarbonyloxy groups such as methoxy or ethoxy-carbonyloxy groups , amino-oarbonyloxy groups such as mono- or di-alkyl (lower) amino-carbonyloxy groups, for example ethylaminocarbonyloxy groups or phenylaminocarbonyloxy groups. Substituted amino groups are, for example,
<EMI ID = 38.1>
genes, for example acetylaminogen, propionylaminogen or butyrylaminogen groups, or alkoxy groups (in- <EMI ID = 39.1>
functionally modified are, for example, groups
O
lower carbalkoxy groups such as carbomethoxy, carbethoxy, carbopropoxy or carbobutoxy groups, or else carbamyl groups. Examples of such acids are;
<EMI ID = 40.1>
Heterocyclic carboxylic acids are e.g. <EMI ID = 41.1>
furan- (2) -carboxylic, pyridinecarboxylic acids such as nicotic acid or pyridine- (4) carboxylic acid, quinoline-carboxylic acids such as quinoline- (6) -carboxylic acid.
The elimination of a group which can be cleaved by hydrogenolysis is preferably carried out with hydrogen in the presence of a catalyst comprising a metal of the eighth group of the periodic system, for example palladium. Advantageously, work is carried out in a solvent such as a lower alcohol, for example methanol or ethanol, or in a halogenated lower hydrocarbon, for example chloroform or methylene chloride. It is possible to work at high temperature and under pressure, although usually the hydrogenolysis already takes place under normal pressure and at room temperature.
The elimination of the easily recoverable group by acid hydrolysis takes place preferably in the presence of an aqueous acid, for example dilute mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid or sulfuric acid, acids (lower) alkane carboxylic acids, such as acetic acid or propionic acids, or in the presence of aryl-sulfonic acids such as
<EMI ID = 42.1>
The products of the process possess a sedative and / or hypotensive effect and / or constitute valuable intermediates for the preparation of compounds having a sedative or hypotensive effect. Thus one can, for example, etherify or esterify in a manner known per se, on the hydroxyl group in 17a, the
<EMI ID = 43.1>
generation and reduction with zinc, in the presence of acid
<EMI ID = 44.1>
Intermediate products also have a sedative and / or hypotensive effect which in parti-
<EMI ID = 45.1>
intermediate products "Intermediate products
and their preparation therefore also constitutes an object of the present invention.
The active compounds of the present invention
<EMI ID = 46.1> share and the intermediates that are used
<EMI ID = 47.1>
c, pure racemates or optical antipodes. The intermediate products and the final, root-like products can, for example, be split as follows: The free racemic bases are reacted, for example by
<EMI ID = 48.1>
ethanol, n-propanol or isopropanol, or in ,. a halogenated lower aliphatic hydrocarbon such as methylene chloride or chloroform, on an optically active acid and separates the salts obtained, for example
<EMI ID = 49.1>
dinsteroisomers, from which it is possible, by making alkaline agents act, to free the antipodes of the new bases. Optically active acids which are particularly used are the dexbrorotatory and levorotatory forms of tartaric, di-o-
<EMI ID = 50.1>
nique or quinique.
Racemic compounds of an acidic character can be cleaved using optically active bases such as brucine, strychnine, quinine,
for example.
<EMI ID = 51.1>
the method given above.
Optically active forms of the compounds listed above can also be obtained using "A" "biochemical methods.
Depending on the conditions and the starting substances chosen for the process, the final substances or the intermediate products are obtained in free form or in the form of their N-oxides and / or their salts. Thus, for example, it is possible to obtain basic salts, neutral salts, acid salts or mixed salts, optionally also hemi-hydrates, mono-hydrates, sesqui-hydrates or poly -hydrates thereof. The salts of the final substances or of the intermediate products may in a way con-
<EMI ID = 52.1>
from the latter, it is possible, by reaction with organic or inorganic acids suitable for the formation of therapeutically usable salts, to obtain
<EMI ID = 53.1>
halogenated hydracids, sulfuric acids, phosphoric acids, nitrogen acids, perchloric acids, aliphatic carboxylic or sulfonic acids,
<EMI ID = 54.1>
nic, glycolic, lactic, malic, tartaric, citric, ascorbic, maleic, hydroxy-maleic or pyruvic acids phenylacetic, benzoic, p-amino-benzoic, anthranilic, p-hydroxy-benzoic, salicylic or pamino-salicylic, methanesulfonic acids , ethanesulphonic, hydroxyethanesulphonic, ethylene sulphonic; halo-benzenesulphonic, toluenesulphonic, naphthalenesulphonic, or sulphanilic acid; methionine, tryptophan, lysine or arginine.
The salts of the new compounds can also be used to purify the bases obtained, while the bases are converted into salts, the latter are separated and the bases are again set free from the salts.
The N-oxides of the final products or of the intermediate products can be prepared according to methods known per se, for example by causing an N-oxidation agent to act on the new ethers.
in solution, especially in an inert liquid. As N-oxidation agents, one can for example indicate hydrogen peroxide, ozone, persulphuric acid or especially organic peracids such as acids.
<EMI ID = 55.1>
luene-persulfonic. Inert liquids used as solvents or as diluents for oxidation are,
for example, halogenated lower alkanes such as chloroform, methylene chloride or ethylene chloride, or lower alkanols such as methanol or ethanol. For the N-oxidation, it is advantageous to avoid both any excess of the oxidizing agent and a high temperature, in order to prevent modifications of another kind to the oxidation.
The N-oxides obtained, or their salts, can be reduced, for example by treatment with hydrogen in the presence of a catalyst containing a metal of the eighth group of the periodic system, such as Raney nickel, platinum oxide or palladium black, or with nascent hydrogen as it is formed when a heavy metal such as iron, zinc is made to act
or tin, for example, over acids such as acetic acid, for example.
The final substances or inter-
<EMI ID = 56.1>
so that we can, for example, isomerize according to <EMI ID = 57.1>
benzoxy esters obtained as intermediates, or the final substances obtained. Isomerization is,
<EMI ID = 58.1>
The dehydrogenation takes place, for example, by treatment with tert-butyl hypochlorite or with a mixture of palladium and carbon, under gentle conditions or, preferably, by treatment with mercury acetate.
<EMI ID = 59.1>
is in position 3 (14), and in soil, in position 3 (4). The double bond also moves to the position shown last when the base is dissolved in a polar solvent.
Depending on the conditions chosen for the re-
<EMI ID = 60.1>
series 3 �.
If the reduction is carried out catalytically, that is to say with hydrogen in the presence of a catalyst comprising for example a metal of the eighth group of the periodic system, such as nickel, palladium or platinum, or using a light metal hydride, in particular a light metal borohydrate, or with nascent hydrogen in alkaline solution, for example with metal amalgams in wet solvents,
<EMI ID = 61.1> hydrides or in alkaline solution is not suitable for 16,18-lactones, because the lactone group is split.
If the reduction is carried out with nascent hydrogen in the presence of an acid, then the 39-compounds are obtained. The reduction advantageously takes place with zinc in the presence of an aqueous solution of perchloric acid and / or of another acid, for example acetic acid. The reaction can be carried out in the presence of diluents such as ethers, for example tetrahydrofuran or dioxane, or lower alkanones such as acetone, for example.
<EMI ID = 62.1>
obtained, it is then possible to carry out the still missing phases of the process according to the invention.
The invention also relates to the variants of the process in which one starts with a compound obtained as an intermediate product at any stage of the process and carries out the phases still missing from said process, or interrupts the latter at any of its stages, or well in which the starting substances are formed under the reaction conditions.
This is how we can already, in the stadiums
<EMI ID = 63.1>
eg hydroxyl in position 17 the ether residue or the ester residue, for example the benzyl residue or the carbobenzoxy residue, and thus directly achieve the intermediate products according to the invention. In this way it is possible, for example, by following methods to
<EMI ID = 64.1> <EMI ID = 65.1>
deny them, then submit them after the treatment according to the invention.
The 16,18-lactones used as starting materials can be prepared by hydrolyzing with 48% hydrobromic acid the 16p-carbometho- compounds.
<EMI ID = 66.1>
carboxylic acid thus obtained on N, N'-dioyclohexylcarbodiimide, then, if desired, by isomerizing the
<EMI ID = 67.1>
16p-yohimbane-carboxylic acid.
The other starting materials are known or can be prepared according to methods known per se.
Pharmacologically active compounds can be used as medicaments, for example in the form of pharmaceutical preparations containing them or their salts, in admixture with a pharmaceutical carrier material, organic or inorganic, solid or liquid, suitable for enteral application or parenteral. For the formation of this carrier material, substances which do not react with the new compounds, such as, for example, water, gelatin, lactose, starch, stearyl alcohol, magnesium stearate, talc, are contemplated. , vegetable oils, benzyl alcohols, gums, propylene-glyool,
<EMI ID = 68.1>
or other known excipients. The pharmaceutical preparations can be presented, for example, in the form of tablets, dragees, capsules, or in liquid form in the form of solutions, suspensions or emulsions. Where appropriate, they are sterilized and / or contain auxiliary substances such as preservatives, stabilizers, wetting agents or
solubilizers,
emulsifiers, / salts used to vary osmotic pressure, or buffers. They may also contain other therapeutically valuable substances. The pharmaceutical preparations are obtained according to the usual methods.
The amount of the carrier material can vary within wide limits and depends primarily on the nature of the mode of administration.
The new compounds can also be used in veterinary medicine, for example soue
one of the forms indicated above or in the form of foods or additives to animal feed. In this case, for example cutting and diluting agents * or foods which are customary are used.
The invention also relates, as a new industrial product, to the compounds obtained by carrying out the process defined above *
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
<EMI ID = 69.1>
nique in acetone (1.0 g of acid dissolved in
<EMI ID = 70.1>
two days at room temperature. The reaction mixture is treated by first evaporating the acetone we
<EMI ID = 71.1>
hot hexane and allowing to cool, then separating by decantation the solution from the resin which has formed in the flask. The resin that remains in the ball-
<EMI ID = 72.1>
ethyl tate. All the organic phases are successively washed twice with 20 μl of water. After drying the solution with sodium sulfate, we
<EMI ID = 73.1>
sine which remains in 100 car of hexane, which immediately forms colorless flakes which are separated by filtration and then washed with hexane. Repeated spawning with hexane serves to remove the polymerization product of the dihydropyran.
The precipitate consists mainly of the desired tetrahydropyranyl ether. The substance is freed from a brown impurity and a little
<EMI ID = 74.1>
and adding enough ether so that a ladle occurs. The latter settles after a rest of
<EMI ID = 75.1>
<EMI ID = 76.1>
Re the filtrate under vacuum to dryness. The residue is then dissolved in one to two cubic centimeters of acetone and ether is added until a slight ladle is obtained. On cooling and allowing to stand, a small amount of crystals of the starting material form, which are separated by filtration. The mother liquor contains the
<EMI ID = 77.1>
pique, which can easily be crystallized from an 80% aqueous solution of methanol to obtain fine needles melting at 144-148 [deg.].
From the mother liquor of these crystals, a further quantity of material can be obtained by dissolving the residue, freed from the solvent, in a mixture of equal volumes of benzene and chloroform and pouring onto a column of 30 g of neutral aluminum oxide
(activity II-III according to Brockmann). After the passage
<EMI ID = 78.1>
pure roform and then two or three times with
<EMI ID = 79.1>
of chloroform and by one part by volume of acetone. The last eluate contains tetrahydropyranyl ether which can be crystallized as described above.
<EMI ID = 80.1> <EMI ID = 81.1>
pyranyl-pseudo-reserpic, then add a solution
<EMI ID = 82.1>
and let stand overnight at room temperature. The solution is then neutralized by adding to it a dilute methanolic solution of hydrochloric acid and evaporated to dryness under vacuum. We distribute the residue between
<EMI ID = 83.1>
sodium droxide. After washing with water, drying with sodium sulphate and evaporation in vacuo, the chloroform phase gives a residue which, according to an analysis.
<EMI ID = 84.1>
consisting of the desired methyl ester. The latter can be purified in a simple manner by the following abbreviated method of rapid chromatography.
It is dissolved in anhydrous chloroform stabilized with approximately 2% ethanol and the solution is poured onto a column of 10 g of neutral aluminum oxide (activity
11-111 according to Brockmann), then elected with a total of 40
<EMI ID = 85.1>
amount of a yellowish-brown impurity. 1/2% methanol is then added to the chloroform. This elutes at the top of the column a band which exhibits green-yellow fluorescence and migrates rapidly. She is completely eluted with 30
<EMI ID = 86.1>
pure 17-0-tetrahydropyranylpseudo-reserpic acid methyl ester and crystallizes from a mixture of acetone and ether in the form of colorless needles.
<EMI ID = 87.1>
In one cubic centimeter of anhydrous pyridine,
<EMI ID = 88.1>
Methyl paste dried under high vacuum. The mixture is then allowed to stand for one to two days at.
<EMI ID = 89.1>
and removing the solvent in vacuo. The residue is partitioned between an ice cold decinormal solution of sodium hydroxide and chloroform. After washing the chloroform solution and drying it with sodium sulfate, it is evaporated to dryness. The residue is dissolved in a mixture of benzene and chloroform (6: 4) and filtered through a one to 2 centimeter thick layer of neutral aluminum oxide (II-III activity). We then wash
<EMI ID = 90.1>
vacuum until dry. The residue can be crystallized from aqueous methanol and provides the
17-0-tetrahydropyranyl-pseudo-reserpine.
In one cubic centimeter of binormal hydrochloric acid, 20 mg of 17-0-tetrahydropyranyl'- are dissolved
<EMI ID = 91.1>
Cooled and extracted with ethylene chloride. The residue obtained after treatment with a solution of sodium carbonate and water and after crystal drying
<EMI ID = 92.1>
authentic serpine.
Pseudo-reserpic acid lactone which is used as a starting material can be obtained as follows:
In a flask with a capacity of three liters, 200 mg of methyl reserpate are dissolved in 1.660 g
<EMI ID = 93.1>
then vacuum mixing until syrupy consistency
a little, take up in fresh methanol and water and evaporate under vacuum to dryness, repeat this operation.
<EMI ID = 94.1>
the hydrobromic acid is removed, then dried completely overnight under high vacuum. The residue is dissolved in 3 liters of methanol in total, filtered through diatomaceous earth ("Hyflo") and methyl (after dividing into four flasks) with 3 liters of a normal ethereal solution of diazomethane which is added slowly. , then let stand for
24 hours. When all the dinzo-methane has been consumed, the ether is removed by evaporation under reduced pressure, and then another three liters of the ethereal solution of diazomethane are added each time. When the latter is consumed, the ether is first removed by evaporation, then the solution is filtered through di-
<EMI ID = 95.1>
Methyl xylate which melts at 2650 ot which is isolated by draining.
We put 36 g of the methyl enteric thus obtained in suspension in a mixture of 900 because of methanol and
<EMI ID = 96.1> of potassium, then dissolved by heating with stirring in a stream of nitrogen. It is still boiled under reflux for an hour and a half. It is then left to cool overnight, which causes it to crystallize a lot of potassium carbonate. The solution is filtered off and washed well afterwards.
<EMI ID = 97.1>
on ice, the filtrate is brought to a pH of 4 to 5 using a concentrated aqueous solution of hydrochloric acid and finally with a dilute methanolic solution of hydrochloric acid, then then evaporated in vacuo to dryness . The crystal cake is also converted into potassium chloride by adding hydrochloric acid. This potassium chloride is boiled twice with methanol until it no longer contains any organic matter and is used each time
<EMI ID = 98.1>
160-carboxylic. The evaporation residue is boiled several times with methanol, then the same volume of pyridine is added to the whole, allowed to cool and filtered. The filtrate is evaporated in vacuo to dryness and from the residue, digesting with methanol, the sparingly soluble hydrochloride of 11-methoxy-17a, 18p-dihydroxy-3a, 20a-yohimbane- acid is obtained.
16 (3-carboxylic. This compound melts at 249-253 [deg.].
<EMI ID = 99.1> <EMI ID = 100.1>
evaporate the solution in vacuo to dryness. We ex-
<EMI ID = 101.1>
ice-cold binormal acetic, the lactone going into solution and the dicyclohexylurea remaining in the crystalline state. It is drained and then extracted two more times in the same way with 40 cm � each time of binormal acetic acid, wash the filter residue each foia with binormal acetic acid and finally with water. The other urea extracts which are obtained with acetic acid are negative in the Majer's test. The constantly cooled solutions of acetic acid are combined
<EMI ID = 102.1>
fatty purities. The fat adhering to the walls is then separated by decantation and a concentrated solution of ammonia is added to the solution, while cooling well, until the pH is 8 to 9 (which requires approximately
<EMI ID = 103.1>
well washed in water and air dried. The fat mentioned above is again; dissolved in binormal acetic acid and carrying out the same selective precipitation, one obtains the '16,18-lactone which it still contains. Lactone precipitates can be purified
by digestion with acetone. By dissolving in
pyridine, evaporation of the solvent in vacuo and taken up in hot acetone of the amorphous or partially crystallized product, the 16,18-lactone can be purified from
<EMI ID = 104.1>
while stirring, boil for 40 minutes at reflux in a stream of nitrogen. Formic acid is then completely removed by evaporation with acetone and toluene, and by treatment with acetone, 16,18-lactone (practically free of
<EMI ID = 105.1>
pyridine). The hydrochloride melts at 278-281 [deg.] On decomposition.
<EMI ID = 106.1>
and removes the tetrahydropyranyl residue, as described
in example 1, with binormal acetic acid, of <EMI ID = 107.1>
13.200). The infrared spectrum (in methylene chloride) is characterized by a triple band at 2.72, <EMI ID = 108.1>
If we add to methyl 17-0-tetrahydropyranyl pseudo-reserpate, following the method described
<EMI ID = 109.1>
<EMI ID = 110.1>
14,800), and at 299 mu Ce "15,600). The infrared spectrum (in methylene chloride) is characterized <EMI ID = 111.1>
<EMI ID = 112.1>
If we add to methyl 17-0-tetrahydropyranyl pseudo-reserpate, following the method described
<EMI ID = 113.1>
methyl. This ester has a melting point of 168 to
169 [deg.] (Kofler bench) and crystallizes in colorless needles.
<EMI ID = 114.1> being infra-red (in.methylene chloride) is ca-
<EMI ID = 115.1>
<EMI ID = 116.1> <EMI ID = 117.1>