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L'aldostérone qui, comme on sait, présente déjà à des doses très faibles un effet particulier sur l'échange de substances par électrolyse, est sur la base de son comportement chimique, décrite par les formules suivantes ap- paremment en équilibre:.
EMI1.1
L'obtention industrielle de cette hormone hautement active se heurte à des difficultés notables, du fait que¯,d'une part, les quantités présentes dans les surrénales sont trop faibles pour qu'on puisse par voie d'extraction obtenir de façon rentable d'assez grandes quantités d'aldostérone, èt'du fait que,'d'au- tre part, on n'a pas réussi jusqu'à présent à préparer l'aldostérone par voie partiellement synthétique à partir d'autres stéroïdes se présentant dans la nature Ce fut donc un grand progrès lorsqu'on parvint pour la première fois à édifier cette substance par voie totalement synthétique. Cette synthèse qui part d'un composé tricyclique renfermant les anneaux A, B et C comprend plus-de 20 stades.
Les rendements dans les derniers stades de la synthèse mentionnée ci-dessus, sta- des qui sont représentés dans le schéma de formules (I# III) ci-après, étaient jusqu'à présent non satisfaisants.
EMI1.2
On a maintenant trouvé un nouveau procédé permettant d'accroître d'un multiple le rendement obtenu lors de la transformation en aldostérone ou en 21-esters de l'aldostérone de cétals du type5du composé I. Le nouveau'procédé consiste, dans une 18# 11 )-lactone d'un ± -3, 20-bis-(alcoylènedioxy)-11 p, 21-dihydroxy-prégnène-18-oique ou de son 21-ester, à réduire le groupe lactone en (18#11)-cyclohemiacétal à l'aide d'hydure de'lithium et d'aluminium, à trai- ter le produit obtenu par un agent d'acylation et, le cas échéant après hydrolyse
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du groupe 18-acyloxy, à mettre en liberté par une hydrolyse acide les groupes oxo protégés situés en position 3 et 20 et à saponifier éventuellement en milieu al- calin le groupe 21-acyloxy.
Pour la réduction de la lactone indiquée, on utilise l'hydrure de lithium et d'aluminium dans une quantité qui suffit juste pour effectuer suivant le procédé la réduction en cyclohemiacétal; dans ce cas, on doit tenir compte du fait que l'hydroxyle libre en 21 réagit également sur l'agent réducteur en donnan lieu à un dégagement d'hydrogène. On utilise donc avantageusement de l'ordre de 1/2 à 3/4 de mol d'hydrure de lithium et d'aluminium par mol de lactone. Le pro- duit réactionnel peut être isolé d'une manière usuelle et être amené à réagir sur des dérivés réactifs d'acides carboxyliques, par exemple sur des anhydrides d'aci- de ou des halogénures d'acide, en présence d'un agent capable de lier les acides, comme la pyridine.
Il est toutefois particulièrement avantageux d'acyler directe- ment avec un anhydride d'acide ou un halogénure d'acide le sel métallique prènant naissance lors de la réduction avec l'hydrure de lithium et d'aluminium, car dans ce cas on empêche largement la formation de sous-produits indésirables. De cette manière, on obtient les 18,21-diacylates avec un très bon rendement. Dans ces composés, le groupe 18-acyloxy est saponifiable d'une façon extraordinairement aisée, par exemple déjà'par chauffage avec des solvants aqueux tels que l'acétone, le méthanol, etc...
Pour l'acylation conforme au procédé, on peut utiliser les dérivés réactifs d'acides carboxyliques aliphatiques ou cyclo-aliphatiques saturés ou non-saturés, d'acides carboxyliques aromatiques, araliphatiques ou hétérocycli- ques, par exemple ceux des acides formique, acétique, trifluoracétique, propioni- que, des acides butyriques, des acides valérianiques comme l'acide n-valérianique ou l'acide triméthylacétique, des acides caproïques comme l'acide ss-triméthyl- propionique, des acides oenanthique, caprylique, pélargonique, caprique, des aoi- des undécyléniques, par'exemple de l'acide undécylénique proprement dit, des aci- des laurique, myristique, palmitique, ou des acides stéariques, par exemple de l'acide oléique, des acides cyclopentyl-, cyclohexyl- ou phényl-acétiques ou -pro.
pioniques, des acides benzoïque , hexahydrobenzoïque, furane-2-carboxylique, des acides nicotiniques, ainsi que d'acides di-carboxyliques comme les acides oxali- ques, succinique ou glutarique, d'acides carboxyliques substitués comme les aci- des P-cétocarboxyliques, par exemple des acides acétylacétiques, propionylacéti- que, butyrylacétique ou caprinoylacétique, ou d'acides aminés. On obtient, lors de l'acylation, les 18,21-diacylates et les 21-mono-acylates correspondants des 3,20-dicétals de l'aldostérone.
On savait déjà4que parmi les deux cétals en position 3 et 20 qui dérivent de composés du -3,20-dioxo-21-acyloxy-prégnène, le groupe oétal en position 3 peut être plus facilement scindé, par exemple déjà à l'aide d'acde acétique dilué. La scission du 20-cétal dans ces composés ne réussissait toutefois jus- qu'à présent qu'à l'aide d'acides minéraux, par exemple d'acide sulfurique, dans des solvants aqueux comme le méthanol aqueux. Bien que dans le cas des prégnanes non substitués en 18 ce procédé ait été utilisé avec un bon résultat, il fournit dans le cas des 3,20-dicétals de l'aldostérone de très mauvais rendements, car l'aldostérone libre est largement transformée par les acides minéraux en des pro- duits inactifs.
On a maintenant trouvé que, dans le cas des 3,20-dicétals des 18,21-diacylates ou des 21-mono-acylates de l'aldostérone que l'on obtient sui- vant le procédé, les deux restes cétaliques pouvaient, d'une façon surprenante, être déjà scindés par simple chauffage avec des acides carboxyliques aqueux, no- tamment avéc des acides carboxyliques aliphatiques, par exemple avec une solution aqueuse d'acide formique, d'acide acétique, d'acide propionique,etc... Dans ce cas, il se forme avec un très bon rendement les 21-mono-acylates correspondants de l'aldostérone.
Etant donné que dans la scission cétalique conforme au procédé un reste 0-acyle en 18 est simultanément hydrolysé, on peut partir de dicétals de 18,21-di-0-acyl- ou de 21-0-monoacyl-aldostérone, ou de mélanges de composés mono-acylés et de composés diacylés.
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La saponification des 21-mono-acylates d'aldostérone obtenus suivant le procédé ne réussit avec un bon rendement que dans des conditions déterminées, de préférence à l'aide d'agents alcalins. Toutefois, même en utilisant de tels agents, le rendement en aldostérone pure n'est pas satisfaisant dans les conditi- ons usuelles pour la saponification d'esters 20,21-cétoliques de structure analo- gue qui sont non substitués en 18. On a notamment trouvé que même dans des condi- tions douces, il se produisait de façon surprenante, dans le cas de l'aldostérone, une isomérisation à l'atome de carbone 17.
Pour obtenir des rendements élevés lors de la saponification des 21-mono-acylates de l'aldostérone, il est en conséquence nécessaire de choisir les conditions de manière que la saponification soit à vrai dire la plus complète possible, mais que, d'autre part, l'isomérisation soit em- pêchée. Ce résultat est surtout obtenu par un raccourcissement du temps réaction- nel autrement usuel. Il est indépendant du milieu r4actionnel et de la tempéra- ture de la réaction. A des températures de 15 à 25 C, quelques minutes suffisent déjà, lorsqu'on utilise des carbonates de métaux alcalins en solutior. homogène, et quelques heures, lorsqu'on utilise des bicarbonates de métaux alcalins.
Les substances de départ pour le présent procédé sont préparées4à, partir des (18 --;;..11 )-lactones racémiques ou optiquement actives du ¯ -3,20- dioxo- 11ss, 21-dihydroxy-prégnène-18-oïque, d'une manière connue en elle-même à l'aide de 1,2-ou de l,3-glycols, par exemple à l'aide d'éthylène-glycol, de 1,3- ou de 1,2-propylène-glycol, en présence d'un catalyseur acide.
Les 18,21-diacylates et les 21-mono-aoyhlates des 3,20-bis-alcoylène- cétals de l'aldostérone que l'on obtient suivant le procédé de la présente inven- tion sont nouveaux. Ils forment des composés racémiques ou optiquement actifs.
Ils constituent de précieux produits intermédiaireE pour la préparation des-21- mono-acylates correspondants de l'aldostérone et des aldostérones libres.
L'invention embrasse également les formes d'exécution du procédé dans lesquelles on n'effectue qu'une partie des mesures du procédé et les effec- tue, le cas échéant, dans un autre ordre, ou dans lesquelles on part d'un produit intermédiaire obtenu à un stade opératoire quelconque et effectue les phases encore manquantes dudit procédé.
L'invention concerne également, à titre de produits industriels nou- veaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limita- tifs qui suivent, dans lesquels les températures sont indiquées en degrés centi- grades.
EXEMPLE 1.
A une solution de 893 mg de la (18#11)-lactone3du d,#-¯ -3,20- bis-éthylènedioxy-11ss,21-dihydroxy-prégnène-18-oïque dans 50 cm de tétrahydro- furane (deshydraté à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium et distillé), on ajoute, en agitant, dans une atmosphère sèche d'azote, au cours de 15 minutes, 3,35 cm d'une solution 0,40-molaire d'hydrure de lithium et d'aluminium dans le tétrahydrofurane et agite ensuite le mélange pendant trois heures trois quarts encore à 20-23 .
Tout en refroidissant à la glace, on verse ensuite la masse ré- actionnelle sur un mélange de 13,4 cm3 d'une solution molaire de tartrate de po- tassium et de sodium et de 2,7 cm3 d'aoide tartrique demi-normal, élimine le té- trahydrofurane par distillation sous vide et extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène la suspension aqueuse qui reste. On lave les extraits avec une solution molaire de tartrate de sodium et de potassium et à l'eau, les réunit, les sèche et les évapore. Le résidu est incolore et se solidifie ensuite complè- tement par reprise dans de l'éther.
Pour déterminer le degré de la réaction, on examine au spectromètre, en infra-rouge, une prise d'essai du produit brut (5,00 mg) et détermine l'intensité de la bande d'absorption encore présente à 5,65 u et due au groupement -c=0- de la lactone, par rapport à celle du dicétal.' pur. Sur la base des valeurs d'intégration trouvées, la fraction de la matière
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de départ qui n'a pas réagi est d'environ 4%.
Dans un mélange de chlorure de méthylène et de tétrahydrofurane, 927. mg du produit brut ci-dessus fournissent une petite fraction de pointe du- d,#-¯
EMI4.1
320-bis-êthylênediogy-1118;1821-(bis-ogido-prégnène sous la forme de petites aiguilles incolores mal formées, d'un point de fusion de 265-267 . Le spectre - d'absorption infra-rouge dans une solution de chlorure de méthylène est pratique- ment vide dans la zone de l'hydroxyle et de la double liaison. L'acétylation de la lessive-mère avec de la pyridine et de l'anhydride acétique et le traitement comme indiqué dans l'exemple 2 fournissent un mélange du dicétal du 18,21-diacé- tate et du dicétal du 21-mono-acétate décrit dans l'exemple suivant.
EXEMPLE 2
EMI4.2
Tout comme décrit dans l'exemple 1, on réduit dans le tétrahydrofurane, à l'aide d'hydrure de lithium et d'aluminium, 223 mg de la (18 11)lactone du à,/à2à 7-320-bis-éthylènedioxy-11(3g2'?rdihydroxy--prêgnène-18-oïque.
Lorsque la réaction est terminée, on ajoute à la solution 4,75 cm3 d'anhydride acétique et agite le tout pendant 48 heures dans une atmosphère sèche d'azote.
Le mélange réactionnel devenu trouble est ensuite évaporé sous vide à 20-25 , au- quel cas, pour éliminer l'anhydride acétique en excès, on utilise du toluène com- me agent d'entraînement. On recouvre le résidu semi-solide avec 100 cm3 d'une solution molaire de tartrate de potassium et de sodium et de 100 cm3 de chlorure de méthylène, puis secoue le ballon fermé pendant 3C minutes. On sépare ensuite la phase aqueuse et l'extrait encore à deux reprises avec chaque fois 50 cm de chlorure de méthylène. On lave les solutions organiques avec une solution molaire de tartrate de sodium et de potassium, puis à l'eau, les réunit, les sèche avec du sulfate de sodium et les évapore.
Le résidu'incolore cristallise dans lYéther
EMI4.3
On le dissout dans 10 cm3 de benzène et le chromatographie suivant la métfiodepa7 traversée sur 12,1 g de gel de silice IlDavison, THRU 2G0'' . Pour l'élution, on utilise-par fraction chaque fois 40 cm des solvants suivants-.
Fract. 1 + 2 Benzène
EMI4.4
<tb> 3 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> Mélange <SEP> de <SEP> benzène <SEP> et <SEP> d'éther <SEP> (99:1)
<tb>
EMI4.5
5 + 6 fi Il Il Il Il (95:5) 7 + 8 " Il " " " (75:25) 9 + 10 Il Il " Il Il (5Q,5Q)
EMI4.6
<tb> 11 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> Ether
<tb>
<tb>
<tb> 13 <SEP> + <SEP> 14 <SEP> Mélange <SEP> d'éther <SEP> et <SEP> d'acétate <SEP> (99:1)
<tb>
<tb> d'éthyle
<tb>
EMI4.7
15 + 16 Il tt 1 tt 11 tt (95:5)
EMI4.8
<tb> 17 <SEP> + <SEP> 18 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> (75:25)
<tb>
EMI4.9
19 +20 " n tt " (50:50) Avec les fractions 1 à 8, on ne peut dissoudre que des traces d'une substance amorphe. Les résidus des fractions 9 à 16 cristallisent lorsqu'on les reprend dans l'éther et renferment la majeure partie de la matière mise en jeu.
On les soumet d'abord individuellement à une recristallisation fractionnée dans l'éther avec du chlorure de méthylène comme solubilisant. A partir des fractions 9 et 10 on obtient ainsi au total 32,3 mg du 18,21-diacétate sous la forme de fins bâton nets incolores fondant à 200-206,5 . Absorption infra-rouge dans CH2CL2 :(0-H): néant; à 5,75u (ester-C=O); 9.04 u (cétal).'
En dissolvant le 18,21-diacétate dans du chlorure de méthylène, en filtrant ensuite et en recristallisant dans de l'acétone chaude, il se forme déjà, par suite de l'arrivée d'eau, une hydrolyse partielle en 21.-mono-acétate (voir ci-dessous).
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A partir des fractions 12 à 15, on peut, de la manière mentionnée ci-dessus, isoler à l'état pur au total 28,1 mg de 21-mono-acétate sous la forme de prismes incolores tronqués aux extrémités et présentant un point de fusion double à 182,5-186 / 198,5-201,5 . Une recristallisation dans de l'acétone chau- de ne modifie pas le point de fusion. Absorption infra-rouge dans CH2CL2: 279/ 2,89u (0-H); 5,73u (ester - C-0); 9,05u (cétal).
Lorsqu'on utilise une quantité correspondante de l'anhydride mixte de l'acide formique et de l'acide acétique, d'anhydride propionique, de chlorure de l'acide triméthylacétique, de chlorure de l'acide cyclopentylpropionique, de chlo- rure de l'acide phénylpropionique ou d'anhydride succinique, on obtient alors, d'une manière tout à fait analogue, le 18,21-di-ou le 21-formiate, -monopropionate -triméthylacétate, -cyclo-pentylpropionate, -phénylpropionate, -hemisuccinate du 3,20-dicétal de l'aldostérons,
EXEMPLE 3
La d,@ -21-0-acétyl-aldostéone peut être obtenue comme suit: a) A partir du 18,21-di-0-acéthl-dicetal pur:
Dans une atmosphère d'azote, on chauffe pendant 15 minutes au bain d'huile, à 125 , 10,66 mg du dia- cétate décrit dans l'exemple 2 et 1,0 cm3 d'acide acétique à 90% Après refroidis- sement, on évapore la solution réactionnelle après y avoir ajouté du toluène à plusieurs reprises et recristallise dans l'acétone le résidu solide après l'avoir débarrassé, du toluène par évaporation avec de 1.'éther* On obtient au total'4,20 mg de assé -21-0-acétyl-aldostérone pure sous la forme de fins prismes incolores fondant à 178-180 Après un traitement répété à. ] 'aide d'acide acétique à 90% bouillant, après évaporation et séparation subséquente par une chromatographie préparatoire sur papier dans le système formanide/oyclohexane-benzène-(1:
2), la lessive-mère fournit encore le la manière indiquée @@-après sous b), 1,63 autres milligrammes d'un point de fusion de 177-178 b) A partir du 21-0-monoacétyl-dicétal pur : Dans une atmosphère d'a- zote, on fait bouillir pendant 15 minutes au bain d'huile une solution de 2,497 g du monoacétate décrit dans l'exemple 2 dans 118 cm3 d'acide acétique à 90% Après refroidissement, on évapore complètement l'acide acétique-sous le vide de la pompe à huile, en ajoutant au total 75 cm3 de toluène, et chasse finalement' le toluène retenu par évaporation avec de l'éther.
A partir du résidu cristallin, on peut, par recristallisation à deux reprises dans l'acétone, obtenir'comme frac- tion de pointe 797 mg de d,# -21-0-acétyl-aldostérone pure sous la forme de fins prismes incolores fondant à 178-180 . Le résidu d'évaporation de la première lessive-mère (991 mg) est à nouveau traité pendant 15 minutes avec de l'acide acétique à 90% bouillant, la solution est ensuite évaporée comme décrit ci-dessus et le résidu, dissous dans 38,5 cm3 de chlorure de méthylène, est chromatogra- phié au cours de deux heures un quart dans le système formamide/cyclohexane-ben- zène-(1:2), sur 350 feuilles de papier Whatman N 1 (18,5 x 45 cm) imprégnées au formamide.
Après avoir laissé les feuilles sécher à l'air pendant 24 heures, on découpe la zone fortement absorbante en ultra-violet, d'une valeur de Rf de 0,16, continue de sécher le papier pendant 16 heures encore à 40 sous un vide poussé et élue ensuite avec au total 1600 cm3 d'une solution aqueuse à 20% de tétrahydrofurane. L'extrait rassemblé est évaporé sous pression réduite jusqu'à présenter un volume résiduel de 200 cm environ et l'on extrait à plusieurs re- prises le concentrat aqueux avec du chlorure de méthylène. On réunit les extraits après les avoir lavés à l'eau, les sèche avec du sulfate de sodium et les éva- pore. L'éluat tirant sur le jaune, qui cristallise complètement dans l'éther, pèse à l'état sec 321 mg.
On sépare de la même manière, par une chromatographie sur papier, le résidu d'évaporation de la seconde lessive-mère (259 mg) et ob- tient 127 mg d'éluat. Pour purifier, on dissout ensemble les deux fractions dans 45 cm3 de tétrahydrofurane et filtre la solution à travers une colonne de 1,125 g de charbon actif. Par évaporation, le filtrat abandonne un résidu incolore à par- tir duquel on peut encore obtenir, par recristallisation dans l'acétone, au total
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345 mg de 21-monoacétate pur, d'un point de fusion de 178-180 .
Les cristaux obtenus dans l'acétone fournissent, lors d'une analyse par combustion, une valeur trop faible pour C, ce qui est imputable à la présence de solvant de cristallisation difficilement éliminable et décelable par une spec- troscopie en infra-rouge. Dans le benzène bouillant, la substance cristallise ave le solvant qui est toutefois complètement cédé sous vide à 125-130 , au cours d'une heure et demie.
La 21-0-acétyl-aldostérone racémique existe aussi sous une forme cris talline exempte de solvant, d'un point de fusion de 204-206 , qui se forme d'une façon particulièrement aisée lorsqu'on chauffe lentement les cristaux renferment du benzène qui ont été décrits ci-dessus.
EMI6.1
D'une manière analogue, on obtient, à r.rtir des 18,21Qi-0-acétyi- dicétals de la d-aldostérone ou de la. -aldosérone3 la d- ou la -21-0-acé- tyl-aldostérone.
EXEMPLE 4 A une solution de 40,25 mg de d, # -21-0-acétyl-aldostérone dans..
1,25 cm de chlorure de méthylène, on ajoute d'un coup, en retournant, 2,5 cm d'une solution 0,05-molaire de carbonate de potassium dans du méthanol à 75%, tamponne l'alcali en excès après un temps d'action de 4 minutes en jetant une pe- tit morceau de glace sèche, et concentre ensuite la solution réactionnelle sous le vide de la trompe à eau jusqu'à ce qu'elle présente un volame final d'environ 0,75 cm3. Pendant la concentration, on ajoute encore, après l'élimination du chic rure de méthylène, 1,0 cm3 d'eau. On3essore la suspension cristalline formée, en rinçant ensuite avec au total 3,0 cm d'eau glaces, puis sèche le cristallisat sous vide sur du chlorure de calcium.
On obtient ainsi à l'état pratiquement pur
EMI6.2
31,15 mg de de -aldBt6rcne, sous la forme de paillettes mal formées, d'un pour de fusion de 178-180 .
Comme le montre une analyse effectuée par chromatographie sur papier dans le système propylène-glycol/toluènes la préparation renferme encore une faible quantité (3% environ) d'une impureté absorbant l'ultra-violet et migrant
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un peu plug lentement, qui réduit également le bléu-tétrazolium.
En vue de la-gé- parer, on dissout la matière dans 1,60 OM3 de chlorure de'méthylène et chrama- tographis pendant 20 heures dans le système propylèpeglycol/toluène, sur 1 feuil les de papier Whatman ? 1 imprégné de prapylèneglyooi (format 18,5 x 4 sm; lavÈ au ohloreforme et au méthangl), 3a bande principale est découpée et éluée avec une solution aqueuse à 20% de t6trahydrofurane, Traité ensuite de la manière usue le, l'extrait fournit, par recristellination dans un mélange de méthanol et d'eai 1597 mg de d,1f -aldostérone pure, sous la forme de paillettes inoglores mal formées qui se transforment par un lent chauffage au-dessus de 1200 en cristaux compacts qui fondent finalement à 197-204
EXEMPLE 5
EMI6.4
Dans une atmosphère d'azote, on segoue 4 ?0"231,
jusqu'à complète dissolution de la matière de départ, une suspension finement cristalline de 402,1 mag de CIO -21-0-acétyl-aldQgtérona dans 125 om3 d'une solution décinorale de bicarbonate de potassium dans une solution aqueuse à 80% de methanole puis laisse ensuite la solution obtenue reposer pendant 3 heures/encore & la inâme- tempdr ture jusqu'au traitement. On refroidit ensuite la masse ré4É%ionneiie par refroi- dissement extérieur avec de lg glace, ajoute zus4 qm3 d'acide acétique demi-nor-" mal glacé et concentre le mélange nous vide à une température de bain de 30-35
EMI6.5
jusqu'à ce qu'il présente un volume résiduel de 10 pm3 environ.
Le cristailtoat qui se forme est, après un repos de 15 minutes, séparé par essorage de la lessive mère, lavé avec au total 25 cm3 d'eau glacée et séché à la température ambiante.
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On obtient 323,4 mg de dyZ al4osterane pratiquement pure, sous la forme de pe- tites 4rune in.o3.Qres fondant à 1791819t
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Aldosterone, which, as we know, already shows at very low doses a particular effect on the exchange of substances by electrolysis, is on the basis of its chemical behavior, described by the following formulas apparently in equilibrium :.
EMI1.1
The industrial production of this highly active hormone comes up against notable difficulties, owing to the fact that, on the one hand, the quantities present in the adrenals are too low for it to be possible by extraction to profitably obtain 'sufficiently large quantities of aldosterone, and' on the other hand, it has not been so far successful to prepare aldosterone partially synthetically from other steroids present in nature It was therefore a great advance when we succeeded for the first time in building this substance by a totally synthetic route. This synthesis, which starts from a tricyclic compound containing the rings A, B and C, comprises more than 20 stages.
The yields in the later stages of the above-mentioned synthesis, which stages are shown in the formula scheme (I # III) below, have heretofore been unsatisfactory.
EMI1.2
A new process has now been found which makes it possible to increase by a multiple the yield obtained during the conversion into aldosterone or into 21-esters of aldosterone of ketals of the type 5 of compound I. The new process consists, in a 18 # 11) -lactone of a ± -3, 20-bis- (alkylenedioxy) -11 p, 21-dihydroxy-pregnene-18-oic or its 21-ester, to reduce the lactone group to (18 # 11) - cyclohemiacetal with lithium aluminum hydide, to treat the product obtained with an acylating agent and, where appropriate after hydrolysis
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of the 18-acyloxy group, to release the protected oxo groups located in position 3 and 20 by acid hydrolysis and to optionally saponify the 21-acyloxy group in an alkaline medium.
For the reduction of the lactone indicated, lithium aluminum hydride is used in an amount which is sufficient just to effect, according to the process, the reduction to the cyclohemiacetal; in this case, it must be taken into account that the free hydroxyl at 21 also reacts with the reducing agent giving rise to evolution of hydrogen. The order of 1/2 to 3/4 of a mol of lithium aluminum hydride per mol of lactone is therefore advantageously used. The reaction product can be isolated in a customary manner and reacted with reactive carboxylic acid derivatives, for example with acid anhydrides or acid halides, in the presence of an agent. able to bind acids, such as pyridine.
However, it is particularly advantageous to acylate directly with an acid anhydride or an acid halide the metal salt which arises during the reduction with lithium aluminum hydride, since in this case it is largely prevented the formation of unwanted by-products. In this way, the 18,21-diacylates are obtained with a very good yield. In these compounds the 18-acyloxy group is saponifiable in an extraordinarily easy manner, for example already by heating with aqueous solvents such as acetone, methanol, etc.
For the acylation according to the process, it is possible to use the reactive derivatives of saturated or unsaturated aliphatic or cycloaliphatic carboxylic acids, of aromatic, araliphatic or heterocyclic carboxylic acids, for example those of formic, acetic acids, trifluoroacetic, propionic, butyric acids, valerian acids such as n-valerianic acid or trimethylacetic acid, caproic acids such as ss-trimethyl-propionic acid, oenanthic, caprylic, pelargonic, capric acids, undecylenic acids, for example undecylenic acid proper, lauric, myristic, palmitic acids, or stearic acids, for example oleic acid, cyclopentyl-, cyclohexyl- or phenyl-acetic acids or -pro.
pionics, benzoic, hexahydrobenzoic and furan-2-carboxylic acids, nicotinic acids, as well as dicarboxylic acids such as oxalic, succinic or glutaric acids, substituted carboxylic acids such as P-ketocarboxylic acids , for example acetylacetic, propionylacetic, butyrylacetic or caprinoylacetic acids, or amino acids. During acylation, the corresponding 18,21-diacylates and 21-mono-acylates of the 3,20-diketals of aldosterone are obtained.
It was already known that among the two ketals at position 3 and 20 which derive from compounds of -3,20-dioxo-21-acyloxy-pregnene, the oetal group at position 3 can be more easily cleaved, for example already by means of dilute acetic acid. However, the cleavage of the 20-ketal in these compounds has so far only been successful with the aid of mineral acids, for example sulfuric acid, in aqueous solvents such as aqueous methanol. Although in the case of pregnans unsubstituted in 18 this process has been used with good result, in the case of 3,20-diketals of aldosterone it provides very poor yields, since free aldosterone is largely transformed by mineral acids to inactive products.
It has now been found that in the case of the 3,20-diketals of the 18,21-diacylates or of the 21-mono-acylates of aldosterone which are obtained by the process, the two ketal residues could, of surprisingly, already be cleaved by simple heating with aqueous carboxylic acids, in particular with aliphatic carboxylic acids, for example with an aqueous solution of formic acid, acetic acid, propionic acid, etc. In this case, the corresponding 21-mono-acylates of aldosterone are formed with a very good yield.
Since in the ketal cleavage according to the process an 0-acyl residue at 18 is simultaneously hydrolyzed, it is possible to start from diketals of 18,21-di-0-acyl- or 21-O-monoacyl-aldosterone, or mixtures mono-acyl compounds and diacyl compounds.
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The saponification of the aldosterone 21-mono-acylates obtained according to the process is only successful with good yield under specified conditions, preferably with the aid of alkaline agents. However, even using such agents, the yield of pure aldosterone is not satisfactory under the usual conditions for the saponification of 20,21-ketol esters of similar structure which are unsubstituted in 18. in particular, found that even under mild conditions, in the case of aldosterone, there was surprisingly isomerization at the 17 carbon atom.
In order to obtain high yields during the saponification of the 21-mono-acylates of aldosterone, it is therefore necessary to choose the conditions so that the saponification is actually as complete as possible, but that, on the other hand , isomerization is prevented. This is achieved above all by shortening the otherwise usual reaction time. It is independent of the reaction medium and of the reaction temperature. At temperatures of 15 to 25 C, a few minutes are already sufficient, when alkali metal carbonates are used in solution. homogeneous, and a few hours, when using alkali metal bicarbonates.
The starting materials for the present process are prepared from the racemic or optically active (18 - ;; .. 11) -lactones of ¯ -3,20-dioxo-11ss, 21-dihydroxy-pregnene-18-oic, in a manner known per se using 1,2-or 1,3-glycols, for example using ethylene glycol, 1,3- or 1,2-propylene -glycol, in the presence of an acid catalyst.
The 18,21-diacylates and 21-mono-aoyhlates of the 3,20-bis-alkylene ketals of aldosterone obtained by the process of the present invention are new. They form racemic or optically active compounds.
They constitute valuable intermediates for the preparation of the corresponding 21-mono-acylates of aldosterone and free aldosterones.
The invention also embraces the embodiments of the method in which only part of the measurements of the method are carried out and carried out, where appropriate, in another order, or in which one starts from a product. intermediate obtained at any operating stage and carries out the still missing phases of said process.
The invention also relates, as new industrial products, to the compounds obtained by carrying out the process defined above.
The invention is described in more detail in the following non-limiting examples, in which the temperatures are indicated in degrees centigrade.
EXAMPLE 1.
Has a solution of 893 mg of (18 # 11) -lactone3 of d, # - ¯ -3,20- bis-ethylenedioxy-11ss, 21-dihydroxy-pregnene-18-oic in 50 cm of tetrahydrofuran (dehydrated at using lithium aluminum hydride and distilled) is added, with stirring, in a dry nitrogen atmosphere, over 15 minutes, 3.35 cm of a 0.40-molar solution of hydride of lithium aluminum in tetrahydrofuran and then stir the mixture for three and three quarters more hours at 20-23.
While cooling with ice, the reaction mass is then poured into a mixture of 13.4 cm3 of a molar solution of potassium and sodium tartrate and 2.7 cm3 of semi-normal tartaric acid. , remove the tetrahydrofuran by vacuum distillation and extract the remaining aqueous suspension several times with methylene chloride. The extracts are washed with a molar solution of sodium and potassium tartrate and with water, combined, dried and evaporated. The residue is colorless and then solidifies completely on taking up in ether.
To determine the degree of the reaction, a sample of the crude product (5.00 mg) is examined with a spectrometer, in infra-red, and the intensity of the absorption band still present at 5.65 u is determined. and due to the -c = 0- group of the lactone, relative to that of the diketal. pure. On the basis of the integration values found, the fraction of the material
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starting point that did not react is about 4%.
In a mixture of methylene chloride and tetrahydrofuran, 927. mg of the above crude product provides a small peak fraction du- d, # - ¯
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320-bis-ethylene diogy-1118; 1821- (bis-ogido-pregnene in the form of small colorless, malformed needles, with a melting point of 265-267. The spectrum - infrared absorption in a solution of methylene chloride is essentially empty in the hydroxyl and double bond area. Acetylation of the mother liquor with pyridine and acetic anhydride and treatment as described in Example 2 provides a mixture of the 18,21-diacetate diketal and the 21-mono-acetate diketal described in the following example.
EXAMPLE 2
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As described in Example 1, 223 mg of the (18 11) lactone from α, / to 2 to 7-320-bis-ethylenedioxy are reduced in tetrahydrofuran, using lithium aluminum hydride. -11 (3g2 '? Rdihydroxy-prenegen-18-oic.
When the reaction is complete, 4.75 cm3 of acetic anhydride is added to the solution and the whole is stirred for 48 hours in a dry nitrogen atmosphere.
The cloudy reaction mixture is then evaporated in vacuo at 20-25, in which case, to remove excess acetic anhydride, toluene is used as an entrainer. The semi-solid residue is covered with 100 cm3 of a molar solution of potassium and sodium tartrate and 100 cm3 of methylene chloride, then the closed flask is shaken for 3C minutes. The aqueous phase is then separated and extracted two more times with 50 cm of methylene chloride each time. The organic solutions are washed with a molar solution of sodium and potassium tartrate, then with water, combined, dried with sodium sulphate and evaporated.
The colorless residue crystallizes from ether.
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It is dissolved in 10 cm3 of benzene and the chromatography following the metfiodepa7 traversed on 12.1 g of IlDavison silica gel, THRU 2G0 ''. For the elution, each time 40 cm of the following solvents are used.
Fract. 1 + 2 Benzene
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<tb> 3 <SEP> + <SEP> 4 <SEP> Mixture <SEP> of <SEP> benzene <SEP> and <SEP> ether <SEP> (99: 1)
<tb>
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5 + 6 fi He He He He (95: 5) 7 + 8 "He" "" (75:25) 9 + 10 He He "He He (5Q, 5Q)
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<tb> 11 <SEP> + <SEP> 12 <SEP> Ether
<tb>
<tb>
<tb> 13 <SEP> + <SEP> 14 <SEP> Mixture <SEP> of ether <SEP> and <SEP> of acetate <SEP> (99: 1)
<tb>
ethyl <tb>
<tb>
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15 + 16 He tt 1 tt 11 tt (95: 5)
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<tb> 17 <SEP> + <SEP> 18 <SEP> "<SEP>" <SEP> "<SEP>" <SEP> (75:25)
<tb>
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19 +20 "n tt" (50:50) With fractions 1 to 8, only traces of an amorphous substance can be dissolved. The residues of fractions 9 to 16 crystallize when taken up in ether and contain most of the material involved.
They are first individually subjected to fractional recrystallization from ether with methylene chloride as a solubilizer. From fractions 9 and 10, a total of 32.3 mg of 18.21-diacetate is thus obtained in the form of fine, colorless, net sticks melting at 200-206.5. Infra-red absorption in CH2CL2: (0-H): none; at 5.75u (ester-C = O); 9.04 u (ketal). '
By dissolving 18,21-diacetate in methylene chloride, then filtering and recrystallizing from hot acetone, a partial hydrolysis to 21.-mono is already formed as a result of the inflow of water. -acetate (see below).
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From fractions 12 to 15, it is possible, as mentioned above, to isolate in the pure state a total of 28.1 mg of 21-mono-acetate in the form of colorless prisms truncated at the ends and showing a dot. double fusion at 182.5-186 / 198.5-201.5. Recrystallization from hot acetone does not change the melting point. Infra-red absorption in CH2CL2: 279 / 2.89u (0-H); 5.73u (ester - C-0); 9.05u (ketal).
When a corresponding amount of the mixed anhydride of formic acid and acetic acid, propionic anhydride, trimethylacetic acid chloride, cyclopentylpropionic acid chloride, sodium chloride, phenylpropionic acid or succinic anhydride, one then obtains, in a completely analogous manner, 18,21-di- or 21-formate, -monopropionate -trimethylacetate, -cyclo-pentylpropionate, -phenylpropionate, - aldosteron 3,20-diketal hemisuccinate,
EXAMPLE 3
D, @ -21-0-acetyl-aldosteone can be obtained as follows: a) From pure 18,21-di-0-acetyl-diketal:
In an atmosphere of nitrogen, the mixture is heated for 15 minutes in an oil bath, to 125, 10.66 mg of the diacetate described in Example 2 and 1.0 cm3 of 90% acetic acid. After having added toluene several times, the reaction solution is evaporated off and the solid residue recrystallized from acetone after having freed it from toluene by evaporation with ether * A total of '4.20 is obtained. mg of pure assé -21-0-acetyl-aldosterone in the form of fine colorless prisms melting at 178-180 After repeated treatment at. ] 'using boiling 90% acetic acid, after evaporation and subsequent separation by preparatory chromatography on paper in the formanide / oyclohexane-benzene- (1:
2), the mother liquor still provides the as indicated @@ - after under b), another 1.63 milligrams with a melting point of 177-178 b) From pure 21-0-monoacetyl-diketal: In an atmosphere of nitrogen, a solution of 2.497 g of the monoacetate described in Example 2 in 118 cm3 of 90% acetic acid is boiled for 15 minutes in an oil bath. After cooling, the solution is completely evaporated. Acetic acid under vacuum from the oil pump, adding a total of 75 cc of toluene, and finally removing the retained toluene by evaporation with ether.
From the crystalline residue, by recrystallization twice from acetone, 797 mg of pure d, # -21-O-acetyl-aldosterone can be obtained as a peak fraction in the form of fine colorless prisms melting. at 178-180. The evaporation residue of the first mother liquor (991 mg) is again treated for 15 minutes with boiling 90% acetic acid, the solution is then evaporated as described above and the residue, dissolved in 38 , 5 cm3 of methylene chloride, is chromatographed over the course of two and a quarter hours in the formamide / cyclohexane-benzene- (1: 2) system, on 350 sheets of Whatman N 1 paper (18.5 x 45 cm) impregnated with formamide.
After allowing the sheets to air dry for 24 hours, the highly absorbent area is cut out in ultraviolet, with an Rf value of 0.16, continue to dry the paper for another 16 hours at 40 under vacuum. pushed up and then eluted with a total of 1600 cm3 of a 20% aqueous solution of tetrahydrofuran. The combined extract is evaporated off under reduced pressure until a residual volume of approximately 200 cm 3 is obtained and the aqueous concentrate is extracted several times with methylene chloride. The extracts are combined after washing them with water, dried with sodium sulfate and evaporated. The yellowish eluate, which crystallizes completely in ether, weighs 321 mg in the dry state.
The evaporation residue from the second mother liquor (259 mg) is separated off in the same manner by means of chromatography on paper, and 127 mg of eluate is obtained. To purify, the two fractions are dissolved together in 45 cm3 of tetrahydrofuran and the solution filtered through a column of 1.125 g of activated carbon. On evaporation the filtrate leaves a colorless residue, from which it is still possible to obtain, by recrystallization from acetone, a total of
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345 mg of pure 21-monoacetate, melting point 178-180.
The crystals obtained in acetone provide, during combustion analysis, a value too low for C, which is attributable to the presence of a crystallization solvent which is difficult to remove and detectable by infrared spectroscopy. In boiling benzene, the substance crystallizes with the solvent, which is however completely released under vacuum at 125-130, over the course of an hour and a half.
Racemic 21-0-acetyl-aldosterone also exists in a crystalline solvent-free form, with a melting point of 204-206, which is formed particularly easily on slowly heating the crystals containing benzene. which have been described above.
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In an analogous manner, from 18,21Qi-0-acetylidiketals, d-aldosterone or la. -aldoserone3 d- or -21-0-acetyl-aldosterone.
EXAMPLE 4 A solution of 40.25 mg of d, # -21-O-acetyl-aldosterone in ..
1.25 cm of methylene chloride, one adds at once, turning over, 2.5 cm of a 0.05-molar solution of potassium carbonate in 75% methanol, buffers the excess alkali after an action time of 4 minutes by discarding a small piece of dry ice, and then concentrate the reaction solution under a water pump vacuum until it shows a final volume of about 0.75 cm3. During the concentration, a further 1.0 cm 3 of water is added after removal of the methylene chloride. The crystalline suspension formed is filtered off, then rinsed with a total of 3.0 cm 3 of ice-water, then the crystallizate is dried under vacuum over calcium chloride.
One thus obtains in the practically pure state
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31.15 mg of -aldBt6rcne, as malformed flakes, with a melting point of 178-180.
As shown by an analysis carried out by chromatography on paper in the propylene-glycol / toluene system, the preparation still contains a small amount (approximately 3%) of an impurity which absorbs the ultraviolet and migrates.
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a little plug slowly, which also reduces the wheatu-tetrazolium.
In order to prepare, the material was dissolved in 1.60 OM3 of methylene chloride and chromatographed for 20 hours in the propylepeglycol / toluene system, on 1 sheet of Whatman? 1 impregnated with prapylene glycol (format 18.5 x 4 sm; washed with ohloreform and methanol), 3a main strip is cut and eluted with a 20% aqueous solution of t6trahydrofuran, then treated in the usual manner, the extract provides , by recrystellination from a mixture of methanol and water 1597 mg of pure d, 1f -aldosterone, in the form of malformed inoglore flakes which transform on slow heating above 1200 into compact crystals which finally melt at 197 -204
EXAMPLE 5
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In a nitrogen atmosphere, we mix 4? 0 "231,
until complete dissolution of the starting material, a finely crystalline suspension of 402.1 mag of CIO -21-0-acetyl-aldQgterona in 125 om3 of a decinoral solution of potassium bicarbonate in an 80% aqueous solution of methanol and then leave the resulting solution to stand for another 3 hours at the same temperature until treatment. The solid mass is then cooled by external cooling with ice, 4 qm 3 of semi-normal ice-cold acetic acid are added and the mixture is concentrated, evacuated at a bath temperature of 30-35.
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until it has a residual volume of about 10 µm3.
The cristailtoat which forms is, after standing for 15 minutes, separated by spinning from the mother liquor, washed with a total of 25 cm3 of ice-cold water and dried at room temperature.
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323.4 mg of practically pure dyZ al4osterane are obtained in the form of small 4rune in.o3.Qres, melting at 1791819t.