CH432512A - Process for the preparation of 21-brominated steroids - Google Patents

Process for the preparation of 21-brominated steroids

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CH432512A
CH432512A CH1466561A CH1466561A CH432512A CH 432512 A CH432512 A CH 432512A CH 1466561 A CH1466561 A CH 1466561A CH 1466561 A CH1466561 A CH 1466561A CH 432512 A CH432512 A CH 432512A
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CH
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sep
fluoro
steroids
brominated
pregnene
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Application number
CH1466561A
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French (fr)
Inventor
Joly Robert
Warnant Julien
Goffinet Bernard
Original Assignee
Roussel Uclaf
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Description

       

  Procédé de     préparation    de stéroïdes     21-bromés       Dans le     brevet    principal,, on a     décrit    un procédé  de préparation de stéroïdes     21-bromés,    en     particulier     par     bromuration        sélective,    en position 21, des     20-céto-          stéroïdes,    de la     série    du     pregnane,    à noyau A saturé.  



       Ledit    procédé     .consiste    à faire réagir le brome sur  une solution ou une suspension dans le méthanol d'une  5a- ou     5(3-pregnane-20-one,    substituée ou non     dans    les  noyaux A, B, C, D, la solution ou suspension     méthano-          lique    étant     préalablement        additionnée    d'un agent     d'éno-          lisation,    et à isoler     ensuite    le     cétostéroïde        21-bromé    par       précipitation    dans l'eau.  



  La présente invention a     pour    objet l'application du       procédé    de     préparation    de stéroïdes     21-bromés,    objet  du brevet     principal,    à la     bromuration    d'une     autre    caté  gorie de     20-céto-stéroïdes.     



  Le procédé suivant la présente     invention    se rap  portant à la préparation -de     stéroïdes        21-bromés    par       l'.action    du brome en     présence    de méthanol et     d'un.          agent-d'énolisation    sur les stéroïdes     correspondants    est       caractérisé    en     ce    qu'on emploie comme     produit    de       départ    un     4-fluoro-3-céto-A4-stéroïde    et qu'on isole le       stéroïde        21-bromé    

  obtenu.  



  On     accède    ainsi facilement à une nouvelle série de       produits        intermédiaires    pour la     préparation    de     certains     stéroïdes     21-acétoxylés,    à     savoir    les     4-fluoro-3-céto-21-          bromo-A4-stéroïdes.     



       Il    est remarquable que, dans ces     conditions,    il n'y  ait pas fixation de brome ni en     position    6,     ni    en posi  tion 2 et que la     bromuration    s'effectue sélectivement  en 21.  



       L'invention    vise en particulier,     mais    non     limitative-          ment,    deux modes     d'exécution    du nouveau procédé dans  lesquels les produits de     départ    étant le     4-fluoro-3,11,20-          tricéto-17a-hydroxy-A4-pregnène    et le     4-fluoro-3,11,20-          tricéto-16a-méthyl-A4-pregnène,    on obtient les dérivés       21-bromés        correspondants,

      produits facilement     conver-          tibles    en     dérivés        21-acétoxylés.       Les exemples suivants de la mise en     couvre    de     ces     modes d'exécution du procédé de     l'invention    feront  mieux     comprendre        celle-ci.       Exemple 1  <I>Préparation du</I>     4-fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-          21-bromo-A4-pregnène     On introduit 5 g de     4-fluoro-3,11,

  20-tricéto-17a-          hydroxy-A4-pregnène        dans    75     cm3    de méthanol, ajoute  0,5     cm3    de     chlorure        d'acétyle    et     chauffe    sous agitation  à     37     C.

   On ajoute 7     em3        d'une        solution    de brome à       14,2        %        dans        le        méthanol        et        poursuit        le        chauffage        pen-          dant    une demi-heure.

   On verse dans un mélange d'eau  et de glace, agite une heure à 00 C     et    essore le     4-fluoro-          3,11,20        -tricéto        -17a-hydroxy-21-bromo-        A4-pregnène.          Rendement    :     5,78        g        (soit        95        %        de        la        théorie).     



  Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.  La     structure    de ce composé est     confirmée    par trans  formation de ce produit en     dérivé        21-acétoxylé.     



  Par     action        d'acétate    de sodium en milieu de     dimé-          thylformamide,    on obtient un produit fondant à 2560 C,       [ ID    = +     213 < 1    (c = 0,5 0/0, chloroforme) qui est     l'acétate     de     4-fluorocortisone.     



  <I>Analyse<B>:</B></I>     C23H2606F    = 420,45       Calculé    :     C        65,69        %        H        6,95        %        F        4,52%          Trouvé    :     C        65,5        %        H        6,8        %        F        4,2        %          Spectre    U.V.

   (éthanol)     7,.,X.    246     m#t   <B>El</B>     'm    339.  



  Ce composé n'est pas     décrit    dans la littérature.  



  Le     4-fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A4-pregnène     employé     comme        matière        première    peut être     préparé    de  la manière suivante,:

    On     chauffe    au     reflux,    sous     agitation    et atmosphère  d'azote, 10 g de     3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A4-pre-          gnène        dans    70 ad de méthanol, .ajoute un mélange de  9     cm3    de     pyrrolidine    et 10     cm3    de méthanol et     poursuit     le     chauffage    pendant cinq     minutes.    On     refroidit    à<B>00</B> C,  abandonne pendant quelques minutes, puis essore le    
EMI0002.0001     
  
    3-pyrrolidyl-11,20-dicéto>-17a-hydroxy-A3,

  5 <SEP> pmgnadiène
<tb>  qu'on <SEP> cristallise <SEP> en <SEP> éther <SEP> de <SEP> pétrole. <SEP> Rendement <SEP> : <SEP> 11,1 <SEP> g
<tb>  (soit <SEP> 96,50/0),F <SEP> = <SEP> 238o <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> <B>-1430</B> <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5%,
<tb>  dioxane) <SEP> ; <SEP> 1e <SEP> produit <SEP> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> cristaux
<tb>  jaune <SEP> pâle, <SEP> solubles <SEP> dansle <SEP> chloroforme, <SEP> le <SEP> chlorure <SEP> de
<tb>  méthylène <SEP> et <SEP> le <SEP> dioxane, <SEP> peu <SEP> solubles <SEP> dans <SEP> le <SEP> benzène
<tb>  et <SEP> insolubles <SEP> dans <SEP> l'eau, <SEP> l'alcool, <SEP> l'éther <SEP> et <SEP> l'acétone.
<tb>  Taux <SEP>  azote: <SEP> 3,6 <SEP> 0/0, <SEP> la <SEP> théorie <SEP> étant <SEP> de <SEP> 3,52 <SEP> 0/0.
<tb>  



  Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature:
<tb>  On <SEP> introduit <SEP> 10g <SEP> de <SEP> 3-pyrrolidyl-11,20-dicéto-17a  hydroxy-A3,5-pregnadiène <SEP> dans <SEP> 100 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> méthanol,
<tb>  refroidit <SEP> à <SEP> - <SEP> 20  <SEP> C <SEP> et <SEP> fait <SEP> barboter <SEP> le <SEP> fluorure <SEP> de <SEP> per  chloryle <SEP> pendant <SEP> quinze <SEP> minutes. <SEP> On <SEP> chasse <SEP> l'excès <SEP> de
<tb>  fluorure <SEP> de <SEP> perchloryle <SEP> par <SEP> un <SEP> courant <SEP> d'azote, <SEP> ajoute
<tb>  de <SEP> l'eau <SEP> et <SEP> agite <SEP> pendant <SEP> une <SEP> heure. <SEP> On <SEP> essore <SEP> le
<tb>  4 <SEP> fluoro-3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-A5,pregnène <SEP> qu'on
<tb>  recristallise <SEP> clans <SEP> l'acétone <SEP> au <SEP> reflux.

   <SEP> Le <SEP> produit <SEP> obtenu
<tb>  se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> <B>de,</B> <SEP> cristaux <SEP> blancs, <SEP> F <SEP> = <SEP> 260 <SEP>  C,
<tb>  [a]D <SEP> = <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme). <SEP> Il <SEP> est <SEP> soluble
<tb>  en <SEP> chloroforme <SEP> et <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> méthylène, <SEP> peu <SEP> soluble
<tb>  en <SEP> -alcool, <SEP> éther, <SEP> acétone, <SEP> benzène <SEP> .et <SEP> méthanol <SEP> et <SEP> inso  luble <SEP> dans <SEP> l'eau.
<tb>  



  <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C21H2704F <SEP> = <SEP> 362,43
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,58 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,51 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,24%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 69,7 <SEP> 0/a <SEP> H <SEP> 7,5 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,49%
<tb>  Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas, <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>  On <SEP> dissout <SEP> 2 <SEP> g <SEP> de <SEP> 4-fluoro-3,11,20-tric6to-17a  hydroxy-A5-pregnène <SEP> dans <SEP> 20 <SEP> cm3 <SEP> de <SEP> diméthylforrn.

    amide, <SEP> ajoute <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> (acide <SEP> chlorhydrique <SEP> pur <SEP> et <SEP> ahan  donne <SEP> le <SEP> mélange <SEP> réactionnel <SEP> pendant <SEP> quinze <SEP> heures.
<tb>  Après <SEP> addition <SEP> d'eau, <SEP> on <SEP> essore <SEP> le <SEP> 4-fluoro-3,11,20  tricéto-17a-hydroxy <SEP> A4-pregnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 240 <SEP> et <SEP> 290o <SEP> C,
<tb>  [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 1660 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0,5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroforme).
<tb>  



  Le <SEP> produit <SEP> se <SEP> présente <SEP> sous <SEP> forme <SEP> de <SEP> cristaux <SEP> blancs
<tb>  solubles <SEP> en <SEP> chloroforme <SEP> et <SEP> chlorure <SEP> de <SEP> méthylène, <SEP> peu
<tb>  solubles <SEP> dans <SEP> l'alcool, <SEP> l'éther, <SEP> l'acétone <SEP> et <SEP> le <SEP> benzène
<tb>  et <SEP> insolubles <SEP> dans <SEP> l'eau <SEP> et <SEP> le <SEP> méthanol.
<tb>  



  Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.       Exemple 2  <I>Préparation du</I>     4-fluoro-3,11,20-tricéto-21-bromo-          16a-méthyl-A4-pregnène     On     introduit    1,99 g de     4-fluoro-3,11,20-trïcéto-16a-          méthyl-A4-pre@nène,    obtenu selon le brevet suisse       No    404654, dans 20     cm3    de     .méthanol        renfermant    quel  ques     gouttes,    de     chlorure    d'acétyle,

   puis on     ajoute    en       l'espace    de quinze     minutes    1,10 g de brome en     solution     dans 11     cm3    de     méthanol.    On     vérifie    l'absorption com  plète du brome au papier     iodo-amidonné    et l'on verse  
EMI0002.0021     
  
    ensuite <SEP> sur <SEP> un <SEP> mélange <SEP> d'eau <SEP> et <SEP> de <SEP> glace. <SEP> Après <SEP> addition
<tb>  d'éther <SEP> ordinaire <SEP> et <SEP> d'éther <SEP> isopropylique, <SEP> le <SEP> 4-fluoro  3,11,20-tricéto-21-bromo-16a-méthyl-A4-pregnène <SEP> cris  tallise. <SEP> On. <SEP> l'essore, <SEP> sèche <SEP> sous.

   <SEP> vide <SEP> et <SEP> obtient <SEP> <B>1,55g</B>
<tb>  de <SEP> produit <SEP> (soit <SEP> 64 <SEP> % <SEP> de <SEP> la <SEP> théorie) <SEP> fondant <SEP> à <SEP> 1730 <SEP> C.
<tb>  Ce <SEP> composé <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
<tb>  



  Le <SEP> produit <SEP> obtenu <SEP> fournit <SEP> par <SEP> acétoxylation <SEP> avec
<tb>  l'acétate <SEP> de <SEP> soude <SEP> en <SEP> milieu <SEP> de <SEP> @diméthylformiamide <SEP> le
<tb>  4-fluoro-3,11,20;tsicéto-21-acétoxy-16a-méthyl <SEP> A4-pre  gnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 215- <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2050 <SEP> (c <SEP> = <SEP> l0/0, <SEP> chloro  forme).
<tb>  



  Spectre <SEP> U.V. <SEP> 246 <SEP> ml, <SEP> s <SEP> =14.250.
<tb>  <B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C24H3105F <SEP> = <SEP> 418,5
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,87 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,46 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4,54%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 68,7 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,2 <SEP> % <SEP> F <SEP> 4,7 <SEP> %
<tb>  Ce <SEP> produit <SEP> peut <SEP> être <SEP> ensuite <SEP> transformé <SEP> par <SEP> saponi  fication <SEP> à <SEP> l'aide <SEP> de <SEP> bicarbonate <SEP> de <SEP> soude <SEP> en <SEP> milieu
<tb>  méthanolique <SEP> en <SEP> 4-fluono-3,11,20-tricéto-21-hydroxy  16a-méthyl-A4-pregnène, <SEP> F <SEP> = <SEP> 2050C, <SEP> [a]D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2070
<tb>  (c <SEP> = <SEP> 10/0, <SEP> chloroforme).
<tb>  



  <I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> _ <SEP> C22H2904F <SEP> = <SEP> 376,5
<tb>  Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,19 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,76 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,05%
<tb>  Trouvé <SEP> : <SEP> C <SEP> 70,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 7,6 <SEP> % <SEP> F <SEP> 5,0 <SEP> %
<tb>  Ce <SEP> composé, <SEP> ainsi <SEP> que <SEP> l'acétate <SEP> susmentionné, <SEP> ne
<tb>  sont <SEP> pas <SEP> décrits. <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.



  Process for the preparation of 21-brominated steroids In the main patent, a process for the preparation of 21-brominated steroids has been described, in particular by selective bromination, in position 21, of the 20-keto steroids, of the pregnane series, with saturated A core.



       Said process consists in reacting the bromine on a solution or a suspension in methanol of a 5a- or 5 (3-pregnan-20-one, substituted or not in the rings A, B, C, D, the solution. or a methanol suspension being previously added with an enolizing agent, and then isolating the 21-brominated ketosteroid by precipitation in water.



  The present invention relates to the application of the process for the preparation of 21-brominated steroids, subject of the main patent, to the bromination of another category of 20-keto-steroids.



  The process according to the present invention relates to the preparation of 21-brominated steroids by the action of bromine in the presence of methanol and a. enolization agent on the corresponding steroids is characterized in that a 4-fluoro-3-keto-A4-steroid is used as starting material and that the 21-brominated steroid is isolated

  got.



  This gives easy access to a new series of intermediates for the preparation of certain 21-acetoxylated steroids, namely 4-fluoro-3-keto-21-bromo-A4-steroids.



       It is remarkable that, under these conditions, there is no fixation of bromine either in position 6, or in position 2 and that the bromination is carried out selectively in 21.



       The invention relates in particular, but without limitation, to two embodiments of the new process in which the starting products being 4-fluoro-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-A4-pregnene and 4-fluoro-3,11,20-tricéto-16a-methyl-A4-pregnene, the corresponding 21-brominated derivatives are obtained,

      products readily convertible into 21-acetoxylated derivatives. The following examples of the implementation of these embodiments of the method of the invention will make it easier to understand the latter. Example 1 <I> Preparation of </I> 4-fluoro-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-21-bromo-A4-pregnene 5 g of 4-fluoro-3,11 are introduced,

  20-triceto-17a- hydroxy-A4-pregnene in 75 cm3 of methanol, add 0.5 cm3 of acetyl chloride and heat with stirring to 37 C.

   7 em3 of a 14.2% solution of bromine in methanol are added and heating continued for half an hour.

   Poured into a mixture of water and ice, stirred for one hour at 00 ° C. and the 4-fluoro- 3,11,20 -tricéto -17a-hydroxy-21-bromo-A4-pregnene are filtered off. Yield: 5.78 g (ie 95% of theory).



  This compound is not described in the literature. The structure of this compound is confirmed by transformation of this product into a 21-acetoxylated derivative.



  By the action of sodium acetate in a dimethylformamide medium, a product is obtained which melts at 2560 C, [ID = + 213 <1 (c = 0.5 0/0, chloroform) which is 4- acetate. fluorocortisone.



  <I>Analysis<B>:</B> </I> C23H2606F = 420.45 Calculated: C 65.69% H 6.95% F 4.52% Found: C 65.5% H 6.8% F 4.2% UV spectrum

   (ethanol) 7,., X. 246 m # t <B> El </B> 'm 339.



  This compound is not described in the literature.



  The 4-fluoro-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-A4-pregnene used as raw material can be prepared as follows:

    Was heated to reflux, with stirring and a nitrogen atmosphere, 10 g of 3,11,20-triketo-17a-hydroxy-A4-pre-gnene in 70 ad of methanol. A mixture of 9 cm3 of pyrrolidine and 10 is added. cm3 of methanol and continue heating for five minutes. Cool to <B> 00 </B> C, leave for a few minutes, then wring the
EMI0002.0001
  
    3-pyrrolidyl-11,20-diketo> -17a-hydroxy-A3,

  5 <SEP> pmgnadiene
<tb> that <SEP> crystallizes <SEP> into <SEP> ether <SEP> of <SEP> petroleum. <SEP> Efficiency <SEP>: <SEP> 11.1 <SEP> g
<tb> (or <SEP> 96.50 / 0), F <SEP> = <SEP> 238o <SEP> C, <SEP> [] D <SEP> = <SEP> <B> -1430 </ B > <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.5%,
<tb> dioxane) <SEP>; <SEP> 1st <SEP> product <SEP> is <SEP> presents <SEP> in <SEP> form <SEP> of <SEP> crystals
<tb> pale yellow <SEP>, <SEP> soluble <SEP> in <SEP> chloroform, <SEP> in <SEP> chloride <SEP>
<tb> methylene <SEP> and <SEP> the <SEP> dioxane, <SEP> little <SEP> soluble <SEP> in <SEP> the <SEP> benzene
<tb> and <SEP> insoluble in <SEP> in water, <SEP> alcohol, <SEP> ether <SEP> and <SEP> acetone.
<tb> Nitrogen <SEP> rate: <SEP> 3.6 <SEP> 0/0, <SEP> the <SEP> theory <SEP> being <SEP> of <SEP> 3.52 <SEP> 0/0 .
<tb>



  This <SEP> product <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature:
<tb> On <SEP> introduced <SEP> 10g <SEP> of <SEP> 3-pyrrolidyl-11,20-diketo-17a hydroxy-A3,5-pregnadiene <SEP> in <SEP> 100 <SEP> cm3 < SEP> of <SEP> methanol,
<tb> cools <SEP> to <SEP> - <SEP> 20 <SEP> C <SEP> and <SEP> causes <SEP> to bubble <SEP> the <SEP> fluoride <SEP> of <SEP> per chloryle < SEP> for <SEP> fifteen <SEP> minutes. <SEP> On <SEP> flushes <SEP> the excess <SEP> of
<tb> fluoride <SEP> of <SEP> perchloryl <SEP> by <SEP> a current <SEP> <SEP> of nitrogen, <SEP> adds
<tb> of <SEP> the water <SEP> and <SEP> agitates <SEP> for <SEP> one <SEP> hour. <SEP> On <SEP> spin <SEP> the
<tb> 4 <SEP> fluoro-3,11,20-triketo-17a-hydroxy-A5, pregnene <SEP> that
<tb> recrystallizes <SEP> in <SEP> acetone <SEP> at <SEP> reflux.

   <SEP> The <SEP> produces <SEP> obtained
<tb> se <SEP> presents <SEP> in <SEP> form <SEP> <B> of, </B> <SEP> white <SEP> crystals, <SEP> F <SEP> = <SEP> 260 < SEP> C,
<tb> [a] D <SEP> = <SEP> - <SEP> 210 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroform). <SEP> It <SEP> is <SEP> soluble
<tb> in <SEP> chloroform <SEP> and <SEP> <SEP> methylene <SEP> chloride, <SEP> slightly <SEP> soluble
<tb> in <SEP> -alcohol, <SEP> ether, <SEP> acetone, <SEP> benzene <SEP>. and <SEP> methanol <SEP> and <SEP> inso luble <SEP> in <SEP> l 'water.
<tb>



  <I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C21H2704F <SEP> = <SEP> 362.43
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 69.58 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.51 <SEP>% <SEP> F <SEP> 5.24%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 69.7 <SEP> 0 / a <SEP> H <SEP> 7.5 <SEP>% <SEP> F <SEP> 5.49%
<tb> This composite <SEP> <SEP> is not <SEP>, <SEP> describes <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.
<tb> On <SEP> dissolves <SEP> 2 <SEP> g <SEP> of <SEP> 4-fluoro-3,11,20-tric6to-17a hydroxy-A5-pregnene <SEP> in <SEP> 20 < SEP> cm3 <SEP> of <SEP> dimethylforrn.

    amide, <SEP> adds <SEP> 2 <SEP> cm3 <SEP> (pure hydrochloric acid <SEP> <SEP> <SEP> and <SEP> ahan gives <SEP> the <SEP> mixture <SEP> reactional <SEP > for <SEP> fifteen <SEP> hours.
<tb> After <SEP> addition <SEP> of water, <SEP> on <SEP> wring out <SEP> the <SEP> 4-fluoro-3,11,20 triketo-17a-hydroxy <SEP> A4-pregnene , <SEP> F <SEP> = <SEP> 240 <SEP> and <SEP> 290o <SEP> C,
<tb> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 1660 <SEP> (c <SEP> = <SEP> 0.5 <SEP> 0/0, <SEP> chloroform).
<tb>



  The <SEP> produces <SEP> is <SEP> presents <SEP> under <SEP> form <SEP> of <SEP> white <SEP> crystals
<tb> soluble <SEP> in <SEP> chloroform <SEP> and <SEP> <SEP> methylene <SEP> chloride, <SEP> little
<tb> soluble <SEP> in <SEP> alcohol, <SEP> ether, <SEP> acetone <SEP> and <SEP> <SEP> benzene
<tb> and <SEP> insoluble <SEP> in <SEP> water <SEP> and <SEP> in <SEP> methanol.
<tb>



  This composite <SEP> <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature. Example 2 <I> Preparation of </I> 4-fluoro-3,11,20-triketo-21-bromo-16a-methyl-A4-pregnene 1.99 g of 4-fluoro-3,11,20 are introduced. -triceto-16a-methyl-A4-pre @ nene, obtained according to Swiss patent No. 404654, in 20 cm3 of .methanol containing a few drops, of acetyl chloride,

   1.10 g of bromine dissolved in 11 cm3 of methanol are then added over fifteen minutes. The complete absorption of the bromine is checked with iodine-starched paper and poured
EMI0002.0021
  
    then <SEP> on <SEP> a <SEP> mixture <SEP> of water <SEP> and <SEP> of <SEP> ice. <SEP> After <SEP> addition
<tb> of ordinary <SEP> ether <SEP> and <SEP> of isopropyl <SEP> ether, <SEP> <SEP> 4-fluoro 3,11,20-triketo-21-bromo-16a-methyl -A4-pregnene <SEP> cris tallise. <SEP> On. <SEP> wrings it out, <SEP> dries <SEP> under.

   <SEP> empty <SEP> and <SEP> gets <SEP> <B> 1.55g </B>
<tb> of <SEP> produces <SEP> (i.e. <SEP> 64 <SEP>% <SEP> of <SEP> the <SEP> theory) <SEP> melting <SEP> to <SEP> 1730 <SEP> C .
<tb> This composite <SEP> <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.
<tb>



  The <SEP> product <SEP> obtained <SEP> provides <SEP> by <SEP> acetoxylation <SEP> with
<tb> the acetate <SEP> of <SEP> soda <SEP> in <SEP> medium <SEP> of <SEP> @ dimethylformiamide <SEP> on
<tb> 4-fluoro-3,11,20; tsiceto-21-acetoxy-16a-methyl <SEP> A4-pre genene, <SEP> F <SEP> = <SEP> 215- <SEP> C, <SEP > [] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2050 <SEP> (c <SEP> = <SEP> l0 / 0, <SEP> chloro form).
<tb>



  Spectrum <SEP> U.V. <SEP> 246 <SEP> ml, <SEP> s <SEP> = 14.250.
<tb> <B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B> </I> <SEP> C24H3105F <SEP> = <SEP> 418.5
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 68.87 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.46 <SEP>% <SEP> F <SEP> 4.54%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 68.7 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.2 <SEP>% <SEP> F <SEP> 4.7 <SEP>%
<tb> This <SEP> product <SEP> can <SEP> be <SEP> then <SEP> transformed <SEP> by <SEP> saponification <SEP> to <SEP> using <SEP> from <SEP> bicarbonate <SEP> of <SEP> soda <SEP> in <SEP> medium
<tb> methanolic <SEP> in <SEP> 4-fluono-3,11,20-triketo-21-hydroxy 16a-methyl-A4-pregnene, <SEP> F <SEP> = <SEP> 2050C, <SEP> [a] D <SEP> = <SEP> + <SEP> 2070
<tb> (c <SEP> = <SEP> 10/0, <SEP> chloroform).
<tb>



  <I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> _ <SEP> C22H2904F <SEP> = <SEP> 376.5
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 70.19 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.76 <SEP>% <SEP> F <SEP> 5.05%
<tb> Found <SEP>: <SEP> C <SEP> 70.1 <SEP>% <SEP> H <SEP> 7.6 <SEP>% <SEP> F <SEP> 5.0 <SEP>%
<tb> This compound <SEP>, <SEP> as well as <SEP> as <SEP> the aforementioned <SEP> acetate, <SEP> does
<tb> are <SEP> not <SEP> described. <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.

Claims (1)

REVENDICATION Procédé pour lla préparation de stéroïdes 21 bromés par l'action du brome en présence de méthanol et addi- tion préalable d'un agent d'énolisation sur les stéroïdes correspondants, CLAIM Process for the preparation of steroids 21 brominated by the action of bromine in the presence of methanol and prior addition of an enolizing agent on the corresponding steroids, caractérisé en ce qu'on emploie comme produit .de départ un 4-fluoro-3-céto-A4-stéroïde et qu'on isole le stéroïde 21-bromé obtenu. EMI0002.0041 SOUS-REVENDICATIONS EMI0002.0042 1. <SEP> Procédé <SEP> -suivant <SEP> la <SEP> revendication, <SEP> caractérisé <SEP> en <tb> ce <SEP> que <SEP> le <SEP> produit <SEP> de <SEP> départ <SEP> est <SEP> le <SEP> 4-fluoro-3,11,20 tricétoa-17a-hydaoxy-A4-pregnène <SEP> et <SEP> qu'on <SEP> obtient <SEP> le <tb> 4 <SEP> -fluoro <SEP> - <SEP> 3,11,20-tricéto-17a-hydroxy-21-bromo-A4-pre gnène. <tb> 2. characterized in that a 4-fluoro-3-keto-A4-steroid is used as the starting product and the 21-brominated steroid obtained is isolated. EMI0002.0041 SUB-CLAIMS EMI0002.0042 1. <SEP> Method <SEP> - following <SEP> the <SEP> claim, <SEP> characterized <SEP> in <tb> what <SEP> that <SEP> the <SEP> produces <SEP> from <SEP> starting <SEP> is <SEP> the <SEP> 4-fluoro-3,11,20 trikétoa-17a-hydaoxy- A4-pregnene <SEP> and <SEP> that <SEP> obtains <SEP> on <tb> 4 <SEP> -fluoro <SEP> - <SEP> 3,11,20-triketo-17a-hydroxy-21-bromo-A4-pre genene. <tb> 2. <SEP> Procédé <SEP> suivant <SEP> la <SEP> revendication., <SEP> caractérisé <SEP> en <tb> ce <SEP> que <SEP> le <SEP> produit <SEP> de <SEP> départ <SEP> est <SEP> le <SEP> 4-fluoro-3,11,20 tricéto-16a-méthyl.-@04-pregnène <SEP> et <SEP> qu'on <SEP> obtient <SEP> le <tb> 4-fluoro-3,11,20-tric6to-21-bromo-16a-néthyl-A4-pre gnène. <SEP> <SEP> method according to <SEP> the <SEP> claim., <SEP> characterized <SEP> in <tb> This <SEP> that <SEP> the <SEP> produces <SEP> from <SEP> starting <SEP> is <SEP> the <SEP> 4-fluoro-3,11,20 triketo-16a-methyl. - @ 04-pregnene <SEP> and <SEP> that <SEP> gets <SEP> on <tb> 4-fluoro-3,11,20-tric6to-21-bromo-16a-methyl-A4-pre genene.
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GB981817A (en) 1965-01-27
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DK104302C (en) 1966-05-02
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