DE1015801B

DE1015801B - Process for the bromination of the 3ª ‰, 17ª ‡ -dioxy-11, 20-diketo derivatives of pregnans and allopregnans

Info

Publication number: DE1015801B
Application number: DEG17701A
Authority: DE
Inventors: William Graham
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1954-08-03
Filing date: 1955-08-01
Publication date: 1957-09-19

Description

Verfahren zur Bromierung der 3 ß, 1'7 a-Dioxy-11_, 20-diketoderivate des Pregnans und Allopregnans Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Bromierung der 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des Pregnans oder Allopregnans in 21-Stellung. Die Herstellung von 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) durch Bromierung von 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) ist von Chemerda, Chamberlin, Wilson und Tishler in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd. 73, 1951, S. 4052, und von Rosenkranz, Pataki und Djerassi (a. a. O. S.4055) ganz allgemein beschrieben worden. Eine genauere Beschreibung einschließlich experimenteller Einzelheiten findet sich bei Pataki, Rosenkranz und Djerassi in Journ. Amer. Chem. Soc., Bd.74, 1952, S.5615, wonach eine 0,3"/oige Lösung von 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) in Chloroform mit Brom in Chloroform behandelt wird. Nach dem als zweckmäßig befundenen Waschen mit Natriumbicarbonatlösung und `'Wasser wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand mit Äther verrieben. Unter der Annahme, daß das gewonnene Produkt vollkommen rein ist, beträgt die Ausbeute 65 °/a der Theorie.Process for the bromination of the 3 ß, 1'7 a-Dioxy-11_, 20-diketo derivatives des Pregnans and Allopregnans The invention relates to a method for bromination the 3ß, 17a-dioxy-11, 20-diketo derivatives of pregnans or allopregnans in the 21-position. The preparation of 21-bromo-5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) by bromination von 5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) is from Chemerda, Chamberlin, Wilson and Tishler in Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 73, 1951, p. 4052, and von Rosenkranz, Pataki and Djerassi (op. Cit., P. 4055) have been described in a very general way. A more accurate one Description, including experimental details, can be found in Pataki, Rosenkranz and Djerassi in Journ. Amer. Chem. Soc., Vol. 74, 1952, p. 5615, after which a 0.3 "/ o solution of 5a-pregnanediol- (3ß, 17a) -dione- (11, 20) in chloroform with Bromine is treated in chloroform. After washing found appropriate with Sodium bicarbonate solution and '' water, the solvent is removed and the residue rubbed with ether. Assuming that the product obtained is perfectly pure is, the yield is 65 ° / a of theory.

Die Annahme hinsichtlich der Reinheit des bromierten Produktes ist jedoch unzutreffend, da die Verbindung bei der Behandlung mit Natriumjodid in Aceton und anschließend mit Kaliumbicarbonat in Essigsäure zur Erzielung von 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) vom F. = 235 bis 237° und [a] D =-I-66° (Aceton), wie festgestellt wurde, kein reines Produkt liefert; das Produkt ist vielmehr eine Mischung aus der gewünschten Acetoxyverbindung mit nicht bromierten Stoffen, woraus hervorgeht, daß die bromierte Verbindung aus dem gewünschten 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) und unverändertem Ausgangsmaterial bestand. Im allgemeinen führen die in der oben beschriebenen Weise durchgeführten Bromierungen zu Mischungen, und es ist deshalb erwünscht, ein Verfahren anzuwenden, das ein gleichmäßiges Produkt mit einem möglichst hohen Gehalt an der gewünschten Verbindung liefert. Eine weitere Schwierigkeit besteht darin, daß die Löslichkeit des Ausgangsmaterials (der 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des Pregnans und Allopregnans) in Chloroform so gering ist, daß die Bromierung bei Konzentrationen oberhalb 0,3"/,) mit Suspensionen des jeweiligen Ausgangsmaterials durchzuführen ist.The assumption regarding the purity of the brominated product is however inapplicable because the compound is treated with sodium iodide in acetone and then with potassium bicarbonate in acetic acid to obtain 5a-pregnantriol- (3ß, 17a, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) from m.p. = 235 to 237 ° and [a] D = -I-66 ° (acetone), has been found not to provide a pure product; rather, the product is one Mixture of the desired acetoxy compound with non-brominated substances, from which it can be seen that the brominated compound consists of the desired 21-bromo-5a-pregnanediol- (3ß, 17a) -dione- (11, 20) and unchanged starting material. In general lead the brominations carried out in the manner described above to form mixtures, and it is therefore desirable to use a process that produces a uniform product with the highest possible content of the desired compound. Another The difficulty is that the solubility of the starting material (the 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des pregnans and allopregnans) in chloroform as above it is minor that the bromination occurs at concentrations above 0.3 "/,) with suspensions of the respective starting material is to be carried out.

Es wurde gefunden, daß die Bromierung der 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketoderivate des Pregnans oder Allopregnans gut durchführbar ist, wenn zuerst eine Komplexverbindung zwischen dem Ausgangsmaterial und Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff gebildet und dann diese Komplexverbindung in üblicher Weise bromiert wird. Bei Anwendung dieses Verfahrens wird ein einheitlicheres Produkt erhalten, das höhere Mengenverhältnisse der gewünschten Verbindung enthält, als dies bei den bekannten Verfahren der Fall ist.It has been found that the bromination of the 3ß, 17a-dioxy-11, 20-diketo derivatives des Pregnans or Allopregnans is well feasible if a complex compound is used first formed between the starting material and hydrogen bromide or hydrogen chloride and then this complex compound is brominated in the usual manner. When applied this process gives a more uniform product, the higher the proportions contains the desired compound than is the case with the known methods is.

Nach dem Verfahren der vorliegenden Erfindung wird daher zunächst das Ausgangssteroid durch Umsetzung mit einer Lösung von Bromwasserstoff oder Chlorwasserstoff in einem inerten, praktisch unpolaren Lösungsmittel, das eine geringe Menge eines niedrigermolekularen aliphatischen Alkohols enthält, in eine Bromwasserstoff-oder Chlorwasserstoffkomplexv erbindung übergeführt und diese Komplexverbindung anschließend nach bekannten Methoden bromiert.According to the method of the present invention, therefore, first the starting steroid by reaction with a solution of hydrogen bromide or hydrogen chloride in an inert, practically non-polar solvent containing a small amount of a Contains lower molecular weight aliphatic alcohol, in a hydrogen bromide or Hydrogen chloride complex compound transferred and this complex compound then brominated according to known methods.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist besonders für die Allopregnanderivate von Bedeutung.The method according to the invention is particularly useful for allopregnan derivatives significant.

Nach einer bevorzugten Durchführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens wird 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) in 21-Stellung bromiert, indem man diese Verbindung mit einer Lösung von Brom- oder Chlorwasserstoff in einem inerten, praktisch unpolaren organischen Lösungsmittel, das eine geringe Menge eines niedrigermolekularen aliphatischen Alkohols enthält, umsetzt. Für diese Umsetzung geeignete inerte unpolare organische Lösungsmittel sind beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachloräthan und Tetrachlorkohlenstoff, und unpolare Kohlenwasserstoffe, wie Benzol und Petroläther. Bevorzugte Lösungsmittel sind Chloroform, Methylenchlorid und Tetrachloräthan. Beispiele für nicht geeignete Lösungsmittel sind ungesättigte Verbindungen, Äther und Acetonitril, da sie dazu neigen, selbst bromiert zu «erden und deshalb nicht inert sind. Derartige inerte, praktisch unpolare Lösungsmittel enthalten vorzugsweise von 0,5 bis 100/, (Gewicht/ Volumen), vorteilhaft 1,0 bis 3,0"/, (Gewicht; Volumen) des obengenannten niedrigermolekularen aliphatischen Alkohols, beispielsweise Äthanol. In diesem Zusammenhang sei erwähnt, - daß -handelsübliches Chloroform normalerweise mit einer geringen Menge Äthanol stabilisiert ist und daß dieses handelsübliche Material ohne Zugabe von weiterem Alkohol verwendbar ist. Die gebildete Halogenwasserstoffkomplexverbindung wird dann mit Brom behandelt. Bei Verwendung von reinem Ausgangsmaterial wird vorzugsweise praktisch nur die theoretische Menge Brom zugesetzt, während bei Verwendung von verunreinigtem Ausgangsmaterial die Anwendung eines geringen Überschusses über die theoretisch berechnete Menge bevorzugt ist. Das erhaltene Produkt kann z. B. durch Zugabe von Äther abgetrennt und der feste Niederschlag z. B. durch Filtrieren gewonnen werden. Man erhält eine Mischung aus unverändertem Ausgangsmaterial und dem gewünschten 21-Brom-5a-pregnan-diol-(3ß,17a)-dion-(11, 20).According to a preferred embodiment of the method according to the invention 5a-pregnanediol- (3ß, 17a) -dione- (11, 20) is brominated in the 21-position by this Connection with a solution of bromine or hydrogen chloride in an inert, practical non-polar organic solvent that has a small amount of a lower molecular weight contains aliphatic alcohol. Inert, non-polar ones suitable for this implementation organic solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as Chloroform, methylene chloride, tetrachloroethane and carbon tetrachloride, and non-polar Hydrocarbons such as benzene and petroleum ether. Preferred solvents are chloroform, Methylene chloride and tetrachloroethane. Examples of unsuitable solvents are unsaturated compounds, ethers and acetonitrile as they tend to by themselves brominated to earth and are therefore not inert. Such inert, practically non-polar solvents preferably contain from 0.5 to 100 /, (weight / Volume), advantageously 1.0 to 3.0 "/, (weight; volume) of the above-mentioned lower molecular weight aliphatic alcohol, for example ethanol. In this context it should be mentioned - That commercial chloroform usually with a small amount of ethanol is stabilized and that this commercially available material without the addition of further Alcohol is usable. The formed hydrogen halide complex compound is then treated with bromine. When using pure starting material is preferred practically only the theoretical amount of bromine added, while when using contaminated starting material the use of a small excess over the theoretically calculated amount is preferred. The product obtained can e.g. B. by Separated addition of ether and the solid precipitate z. B. obtained by filtration will. A mixture of unchanged starting material and the desired one is obtained 21-bromo-5a-pregnane-diol- (3β, 17a) -dione- (11, 20).

Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 10 und 35°, vorzugsweise bei Zimmertemperatur, durchgeführt werden.The reaction can take place at temperatures between 10 and 35 °, preferably at room temperature.

Die erfindungsgemäß erhaltenen 21-Bromverbindungen können auf beliebige Weise in die entsprechenden 21-Ester, insbesondere die 21-Acetate, übergeführt werden, beispielsweise durch Umsetzung der Bromverbindung mit dem Kaliumsalz der jeweiligen Säure, z. B. Kaliumacetat.The 21-bromine compounds obtained according to the invention can be applied to any Way into the corresponding 21-esters, in particular the 21-acetates, are converted, for example by reacting the bromine compound with the potassium salt of the respective Acid, e.g. B. potassium acetate.

Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern.The following examples are intended to explain the invention in more detail.

Beispiel 1 146 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 31 handelsüblichem Chloroform, das 40 g Bromwasserstoff enthält, suspendiert. Die Mischung wird 10 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und dann unter fortgesetztem Rühren bei Zimmertemperatur in gleichmäßiger Geschwindigkeit während 45 Minuten mit einer Lösung von 75 g Brom in 750 ml handelsüblichem Chloroform versetzt. Unter Rühren werden 31 Äther zugegeben. Die suspendierte feste Substanz wird abfiltriert, mit 0,51 Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 155 g rohes 21-Brom-5 a-pregnandiol-(3ß,1 7a)-dion-(11, 20) erhalten, das eine geringe Menge nicht umgesetztes 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) enthält und zur Überführung in das 21-Acetat geeignet ist.Example 1 146 g of 5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are used in 31 commercial chloroform, which contains 40 g of hydrogen bromide, suspended. the Mixture is stirred for 10 minutes at room temperature and then with continued Stir at room temperature at a steady rate for 45 minutes mixed with a solution of 75 g of bromine in 750 ml of commercial chloroform. Under 31 ether are added while stirring. The suspended solid substance is filtered off, washed with 0.51 ether and air-dried. This makes 155 g raw 21-bromo-5α-pregnanediol- (3β, 1 7a) -dione- (11, 20) obtained, which is a small amount contains unreacted 5a-pregnanediol- (3ß, 17a) -dione- (11, 20) and for the transfer into which 21-acetate is suitable.

Beispiel 2 500 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 7,51 Chloroform, das 1,4°/o Alkohol (Gewicht/Volumen) und 52,5 g Chlorwasserstoff enthält, suspendiert. Die iKischung wird 5 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt und unter fortgesetztem starkem Rühren mit einer Lösung von 230 g Brom in 2,51 Chloroform mit solcher Geschwindigkeit versetzt, daß ein geringer Überschuß an Brom in der Suspension aufrechterhalten wird. Die Gesamtdauer der Zugabe beträgt 50 Minuten. Nach Zugabe von 7,51 Äther unter Rühren wird die suspendierte feste Substanz abfiltriert, mit 21 Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 628 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) erhalten. Durch zweimaliges Waschen der vereinigten Mutterlaugen mit je 51 Wasser zur Entfernung der Halogenwasserstoffe und Eindampfen zur Trockne im Vakuum auf einem Dampfbad wird eine zweite Ausbeute erhalten. Der Rückstand wird mit 0,21 Aceton ausgelaugt und liefert nach Abfiltrieren der hinterbleibenden festen Substanz und Trocknen an der Luft 20 g der 21-Bromverbindung. Die vereinten Ausbeuten an Bromverbindung (648 g) werden in 12,5 1 Aceton mit 800 g wasserfreiem Kaliumacetat suspendiert. Die Mischung wird unter mechanischem Rühren 1 Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit 1 1 Aceton gewaschen. Das mit den Waschflüssigkeiten vereinigte Filtrat wird durch Destillation auf einem Dampfbad auf ein Volumen von etwa 800 ml eingeengt. Nach Zugabe von 121 Wasser und gründlichem Vermischen wird die Suspension abfiltriert und das feste Produkt nach gutem Waschen mit Wasser bei 80° getrocknet. Auf diese Weise werden 541 g rohes 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20) -monoacetat-(21) vom F. = 229 bis 232° gewonnen. Die Infrarotuntersuchung ergibt eine Reinheit von 940/,.Example 2 500 g of 5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are in 7.5 l of chloroform, the 1.4% alcohol (weight / volume) and 52.5 g of hydrogen chloride contains, suspended. The mixture is stirred for 5 minutes at room temperature and with continued vigorous stirring with a solution of 230 g of bromine in 2.5 l of chloroform at such a rate that a slight excess of bromine in the Suspension is maintained. The total duration of the addition is 50 minutes. After adding 7.5 l of ether with stirring, the suspended solid substance is filtered off, washed with 21 ether and air dried. In this way, 628 g of crude 21-bromo-5a-pregnanediol (3β, 17a) -dione- (11, 20). By washing the combined mother liquors twice with 51 water each to remove the hydrogen halides and evaporate to dryness a second crop is obtained in vacuo on a steam bath. The residue will Leached with 0.21 acetone and delivers after filtering off the remaining solid Substance and air drying 20 g of the 21-bromine compound. The combined yields of bromine compound (648 g) in 12.5 l of acetone with 800 g of anhydrous potassium acetate suspended. The mixture is brought to the boil for 1 hour with mechanical stirring Heated to reflux. The inorganic salts are filtered off and washed with 1 l of acetone washed. The filtrate combined with the washing liquids is distilled concentrated on a steam bath to a volume of about 800 ml. After adding 121 Water and thorough mixing, the suspension is filtered off and the solid Product dried after washing well with water at 80 °. Be that way 541 g of crude 5a-pregnantriol- (3ß, 17a, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) from F. = 229 to 232 ° gained. The infrared examination shows a purity of 940 / ,.

Durch Umkristallisieren aus 5,51 Methanol und Trocknen des kristallinen Produkts im Vakuum bei 120° werden 411 g gereinigtes 21-Acetat vom F. = 232 bis 235° erhalten. Die Infrarotanalyse ergibt einen Reinheitsgrad von 98 l)/, Die Mutterlaugen werden durch Destillation auf etwa 1 1 eingeengt, mit 50 ml Essigsäure und 20 g »Girardreagens P,r versetzt, und die Lösung wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Man bringt die Lösung bei 0° zum Kristallisieren, wäscht die gesammelte kristalline Substanz mit 100 ml Methanol und trocknet im Vakuum bei 120°. Dabei werden 66 g 21 .Acetat vom F. = 233 bis 235° erhalten. Die Infrarotanalyse ergibt einen Reinheitsgrad von 97 °;' o.By recrystallizing from 5.5 l of methanol and drying the crystalline Product in a vacuum at 120 °, 411 g of purified 21-acetate with a melting point of 232 to 235 ° obtained. The infrared analysis shows a degree of purity of 98 l) /, the mother liquors are concentrated by distillation to about 1 liter, with 50 ml of acetic acid and 20 g »Girard reagent P, r is added, and the solution is refluxed for 30 minutes heated. The solution is brought to crystallize at 0 ° and the collected is washed crystalline substance with 100 ml of methanol and dried in vacuo at 120 °. Included 66 g of 21 acetate are obtained with a melting point of 233 ° to 235 °. The infrared analysis gives a degree of purity of 97 °; O.

Beispiel 3 10 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150 ml Tetrachloräthan suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 6,2 ml 5 n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Unter fortgesetztem starkem Rühren werden während 17 Minuten 40,2 ml einer 1,42n-Bromlösung in Tetrachloräthan zugegeben. Die suspendierte feste Substanz wird abfiltriert, mit 100 ml Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 11,55 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) erhalten. Eine zweite Ausbeute von 1,65 g wird durch Waschen der Mutterlaugen mit Wasser, Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Ausziehen mit Aceton gewonnen.Example 3 10 g of 5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are in 150 ml of tetrachloroethane suspended and with stirring at room temperature with 6.2 ml 5 n-ethanolic hydrogen chloride added. With continued vigorous stirring 40.2 ml of a 1.42N bromine solution in tetrachloroethane are added over the course of 17 minutes. The suspended solid substance is filtered off, washed with 100 ml of ether and air dried. In this way, 11.55 g of crude 21-bromo-5a-pregnanediol (3β, 17a) -dione- (11, 20). A second crop of 1.65 g is obtained by washing the mother liquors with water, evaporation to dryness in vacuo and extraction with Acetone obtained.

Die vereinigten Ausbeuten der Bromverbindung (13,2g) werden durch Behandlung mit 15g wasserfreiem Kaliumacetat in 200 ml Aceton durch einstündiges Sieden unter Rückfluß in 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) übergeführt. Es werden 11,0 g rohes 21-Acetat vom F. = 224 bis 227° gewonnen, dessen Infrarotanalyse einen Reinheitsgrad von 96 °/o anzeigt. Durch Reinigung mittels "Girardreagens Pu werden 10,04 g gereinigtes 21-Acetat vom F. = 231 bis 235° und einem Reinheitsgrad von 98 °/o (Infrarotanalyse) erhalten. Beispiel 4 100 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 1,41 Methylenchlorid suspendiert und unter Rühren bei Zimmertemperatur mit 37,6 ml einer 8,5 n-äthanolischen Chlorwasserstofflösung versetzt. Unter fortgesetztem Rühren wird während 26 Minuten eine Lösung von 15,4 ml Brom in 500 ml Methylenchlorid zugegeben. Die feste Substanz wird abfiltriert, mit 500 ml Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 100,2 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) erhalten. Durch Vereinigung der Mutterlaugen mit dem Waschäther, Waschen mit Wasser, Eindampfen zur Trockne im Vakuum und Ausziehen mit Aceton wird eine zweite Ausbeute von 11,5 g gewonnen.The combined yields of the bromine compound (13.2g) are through Treatment with 15g of anhydrous potassium acetate in 200 ml of acetone for one hour Boiling under reflux in 5a-pregnanetriol- (3ß, 17a, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) convicted. There are 11.0 g of crude 21-acetate from the F. = 224 to 227 ° obtained, its Infrared analysis indicates a degree of purity of 96%. By cleaning with "Girard reagent Pu are 10.04 g of purified 21-acetate with a temperature of 231 to 235 ° and a purity of 98% (infrared analysis) obtained. Example 4 100 g of 5α-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are suspended in 1.41 methylene chloride and added with stirring 37.6 ml of an 8.5 N-ethanolic hydrogen chloride solution are added at room temperature. With continued stirring, a solution of 15.4 ml of bromine is obtained over a period of 26 minutes added in 500 ml of methylene chloride. The solid substance is filtered off, with 500 ml of ether washed and air dried. In this way 100.2 g of crude 21-bromo-5a-pregnanediol (3β, 17a) -dione- (11, 20). By combining the mother liquors with the washing ether, Washing with water, evaporation to dryness in vacuo and extraction with acetone will be recovered a second crop of 11.5 g.

Die vereinten Ausbeuten an Bromverbindung (111,7 g) werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, in 5 a-Pregnantriol-(3ß, 17u, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) übergeführt. Es werden 95,5 g rohes 21-Acetat vom F. = 220 bis 224° gewonnen. Die Reinigung mittels -Girardreagens P« liefert 69,4 g gereinigtes 21-Acetat vom F. = 237 bis 241' und einen Reinheitsgrad von 98 °/o (Infrarotanalyse).The combined yields of bromine compound (111.7 g) are as im Example 2 described in 5 a-Pregnantriol- (3ß, 17u, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) convicted. There are 95.5 g of crude 21-acetate with a mp = 220 to 224 ° won. Purification using -Girard reagent P «yields 69.4 g of purified 21-acetate from F. = 237 to 241 'and a degree of purity of 98% (infrared analysis).

Beispiel 5 10 g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150 ml Petroläther (Siedebereich 80 bis 100°), der vorher mit konzentrierter Schwefelsäure und Wasser gewaschen, getrocknet, destilliert und dann mit technischem, mit Methanol denaturiertem Alkohol gesättigt wurde, suspendiert. In die gut gerührte Suspension wird gasförmiger Chlorwasserstoff eingeleitet, bis nichts mehr absorbiert wird. 46,5 ml einer 1,24n-Lösung von Brom in gereinigtem Petroläther werden tropfenweise nach Maßgabe des Verschwindens der Bromfarbe zugegeben. Der überstehende Petroläther wird von der erhaltenen Schmiere abgegossen, die dann mit 50 ml Aceton und 50 ml Äther verrieben wird und eine rötliche feste Substanz liefert. Auf diese Weise werden 7,8 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) gewonnen.Example 5 10 g of 5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are in 150 ml petroleum ether (boiling range 80 to 100 °), previously with concentrated sulfuric acid and water washed, dried, distilled and then with technical, with methanol denatured alcohol was saturated, suspended. In the well-stirred suspension gaseous hydrogen chloride is passed in until nothing is absorbed anymore. 46.5 ml of a 1.24N solution of bromine in purified petroleum ether are added dropwise added in proportion to the disappearance of the bromine color. The protruding petroleum ether is poured off from the grease obtained, which is then mixed with 50 ml of acetone and 50 ml Ether is rubbed in and gives a reddish solid substance. Be that way Recovered 7.8 g of crude 21-bromo-5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20).

Durch Umsetzung mit trockenem Kaliumacetat in unter Rückfluß siedendem Aceton und anschließende Abtrennung und Reinigung kann die Bromverbindung in 3,4 g 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) vom F. = 231 bis 234° und einem Reinheitsgrad von 980/, (Infrarotanalyse) übergeführt werden. Beispiel 6 10g 5a-Pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) werden in 150 ml Benzol suspendiert und mit 6,2 ml 5 n-äthanolischem Chlorwasserstoff versetzt. Unter heftigem Rühren der Suspension werden 44,5 ml einer 1,29n-Lösung von Brom in Benzol tropfenweise in dem Maße zugegeben, wie die Bromfarbe verschwindet. Die suspendierte feste Substanz wird gesammelt, mit etwas Äther gewaschen und luftgetrocknet. Auf diese Weise werden 11,2 g rohes 21-Brom-5a-pregnandiol-(3ß, 17a)-dion-(11, 20) erhalten, das sich zur Überführung in 5 a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) eignet.By reacting with dry potassium acetate in refluxing acetone and then separating and purifying the bromine compound in 3.4 g of 5a-pregnanetriol- (3β, 17a, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) from F. . = 231 to 234 ° and a degree of purity of 980 /, (infrared analysis). Example 6 10 g of 5a-pregnanediol (3β, 17a) -dione- (11, 20) are suspended in 150 ml of benzene, and 6.2 ml of 5N-ethanolic hydrogen chloride are added. With vigorous stirring of the suspension, 44.5 ml of a 1.29N solution of bromine in benzene are added dropwise as the bromine color disappears. The suspended solid is collected, washed with a little ether and air-dried. In this way, 11.2 g of crude 21-bromo-5a-pregnanediol- (3β, 17a) -dione- (11, 20) are obtained, which is suitable for conversion into 5 a-pregnanetriol- (3β, 17a, 21) - dione- (11, 20) -monoacetate- (21) is suitable.

11,2 g Bromverbindung werden 1 Stunde mit 15 g trockenem Kaliumacetat in 200 ml Aceton zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die anorganischen Salze werden abfiltriert und mit etwas Aceton gewaschen. Die vereinigten Acetonfiltrate werden im Vakuum auf etwa 50 ml eingeengt. Nach Zugabe von 500 ml Wasser wird die gefällte feste Substanz gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 80° getrocknet. Auf diese Weise werden 8,8 g rohes 5a-Pregnantriol-(3ß, 17a, 21)-dion-(11, 20)-monoacetat-(21) vom F. = 221 bis 224° und einem Reinheitsgrad von 900/, (Infrarotanalyse) erhalten. Ein- gesetzte Zusatz zu der Chloro- Ausbeute Ausbeute Ausbeute Ver- 17-Oxy- verwendeten Bemerkungen such ver- Chloroformmenge form- zur Bromierung an 21-Brom- an rohem an reinem Nr. bindung (150 ml) Charge verbindung 21-Acetat 21-Acetat in g 2 10,0 - A weniger als 3 % Aufnahme - - - in 1 Stunde 11 10,0 - B weniger als 5 °/o Aufnahme - - - in 1 Stunde 19 10,0 - C weniger als 5 °/o Aufnahme - - - in 11/2 Stunden 1 10,0 2 % Äthanol A Ende der Aufnahme nach 12,19 g 10,45 g nicht 25 Minuten hergestellt 21 10,0 2 l/, Äthanol C Ende der Aufnahme nach 11,35 g 9,90 g nicht 20 Minuten hergestellt 18 10,0 0,4 % Äthanol C vollständige Aufnahme in 12,42 g 10,62 g nicht 1 Stunde hergestellt 3 10,0 2 Methanol A Ende der Aufnahme nach 11,71 g 10,25 g nicht 20 Minuten hergestellt 4 10,0 2 n-Propanol A Ende der Aufnahme nach 11,81 g 10,10 g nicht 45 Minuten hergestellt 8 10,0 2 % n-Butanol A Ende der Aufnahme nach 11,50 g 10,55 g 6,78 g 11/1 Stunden 14 10,0 2 % n-Butanol B Ende der Aufnahme nach 11,50 g 9,80 g nicht 15 Minuten hergestellt 10 10,0 2 % n-Amyl- B Ende der Aufnahme nach 10,31 g 9,0 g nicht alkohol 23 Minuten hergestellt 12 10,0 2 °/o iso-Amyl- B Ende der Aufnahme nach 11,48 g 9,7 g nicht alkohol 25 Minuten hergestellt 5 10,0 2 % iso-Propyl- A weniger als 20 °/o Aufnahme - - - alkohol in 11/2 Stunden 17 10,0 2 % iso-Propyl- C vollständige Aufnahme in 9,72 g 2,06 g 3,88 g alkohol 21/2 Stunden 17-0H 6,75 g 9 10,0 2°/o sec-Butanol A 65o/oige Aufnahme in - - - 6 Stunden 22 10,0 2 % sec-Butanol C vollständige Aufnahme in 9,90 g 0,40 g 4,23 g 11/2 Stunden 17-0 H 7,15 g 11.2 g of bromine compound are refluxed with 15 g of dry potassium acetate in 200 ml of acetone for 1 hour. The inorganic salts are filtered off and washed with a little acetone. The combined acetone filtrates are concentrated to about 50 ml in vacuo. After adding 500 ml of water, the precipitated solid substance is collected, washed with water and dried at 80 °. In this way, 8.8 g of crude 5a-pregnanetriol- (3β, 17a, 21) -dione- (11, 20) -monoacetate- (21) with a melting point of 221 to 224 ° and a degree of purity of 900 /, ( Infrared analysis). A- added to the chloro yield yield yield Ver 17-Oxy- used remarks Seek the amount of chloroform form- for bromination on 21-bromine- on crude on pure No binding (150 ml) Batch compound 21-Acetate 21-Acetate in g 2 10.0 - A less than 3% uptake - - - in 1 hour 11 10.0 - B less than 5% uptake - - - in 1 hour 19 10.0 - C less than 5 ° / o absorption - - - in 11/2 hours 1 10.0 2% ethanol A end of uptake after 12.19 g 10.45 g not 25 minutes made 21 10.0 2 l /, ethanol C end of intake after 11.35 g 9.90 g not 20 minutes made 18 10.0 0.4% ethanol C complete absorption in 12.42 g 10.62 g not 1 hour made 3 10.0 2 methanol A end of uptake after 11.71 g 10.25 g not 20 minutes made 4 10.0 2 n-propanol A end of uptake after 11.81 g 10.10 g not 45 minutes made 8 10.0 2% n-butanol A End of uptake after 11.50 g 10.55 g 6.78 g 11/1 hours 14 10.0 2% n-butanol B end of intake after 11.50 g 9.80 g no 15 minutes made 10 10.0 2% n-amyl-B end of uptake after 10.31 g 9.0 g no alcohol produced 23 minutes 12 10.0 2% iso-amyl-B end of uptake after 11.48 g 9.7 g no alcohol made 25 minutes 5 10.0 2% iso-propyl-A less than 20% uptake - - - alcohol in 11/2 hours 17 10.0 2 % iso-propyl-C complete absorption in 9.72 g 2.06 g 3.88 g alcohol 21/2 hours 17-0H 6.75 g 9 10.0 2% sec-butanol A 65% absorption in - - - 6 hours 22 10.0 2% sec-butanol C complete absorption in 9.90 g 0.40 g 4.23 g 11/2 hours 17-0h 7.15 g

Claims

PATENT CLAIMS: 1. Process for the bromination of 3ß, 17a-Dioxy-11, 20-diketo derivatives of pregnans and allopregnans in the 21-position, characterized in that that the starting steroid by reaction with a solution of bromine or hydrogen chloride in an inert, practically non-polar solvent containing a small amount of a contains lower molecular weight aliphatic alcohol, into a bromine or hydrogen chloride complex compound transferred and that this complex compound is then brominated in a known manner will.

2. The method according to claim 1, characterized in that as practically non-polar organic solvent a halogenated hydrocarbon, especially chloroform, Methylene chloride, tetrachloroethane, carbon tetrachloride, benzene or petroleum ether is used.

3. The method according to claim 1 and 2, characterized in that the inert, practically non-polar organic solvent used 0.5 to 100 /, (weight / volume), preferably 1.0 to 3.00 /, (weight / volume), of a lower molecular weight aliphatic alcohol.

4. The method according to claim 1 to 3, characterized in that the lower molecular weight aliphatic alcohol Ethanol is used.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that that the reaction is carried out at a temperature between 10 and 35 °.