DE1117116B

DE1117116B - Process for the manufacture of unsaturated steroids of the Pregnan range

Info

Publication number: DE1117116B
Application number: DEA32363A
Authority: DE
Inventors: Robert Eugene Schaub; Martin Joseph Weiss
Original assignee: American Cyanamid Co
Current assignee: Wyeth Holdings LLC
Priority date: 1958-07-09
Filing date: 1959-06-30
Publication date: 1961-11-16

Description

Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden der Pregnanreihe Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von ungesättigten Steroiden der Pregnanreihe der allgemeinen Formel in der R Halogen, eine Hydroxyl-oder niedere Alkanoyloxygruppe oder den Rest in dem Alk einen niederen Alkylrest darstellt, und A-B die gesättigte zweiwertige Gruppe in der Y Halogen oder die Gruppe mit niederem Alkylrest ist, oder die ungesättigte zweiwertige Gruppe - C H = C H - bedeutet.Process for the production of unsaturated steroids of the Pregnan series The invention relates to a process for the production of unsaturated steroids of the Pregnan series of the general formula in which R is halogen, a hydroxyl or lower alkanoyloxy group or the remainder in which Alk represents a lower alkyl radical and AB represents the saturated divalent group in which Y is halogen or the group with lower alkyl radical, or the unsaturated divalent group - CH = CH - means.

Das Verfahren der Erfindung besteht im wesentlichen darin, daß man a) ein 4,9(11),16-Pregnatrien-3,20-dion der allgemeinen Formel nach an sich bekannten Methoden mit einem niederen Alkylester der Oxalsäure kondensiert, b) das erhaltene 2,21-Bis-alkoxyoxalyl-4,9(11), 16-pregnatrien-3,20-dion in ebenfalls bekannter Weise mit Halogen zu dem entsprechenden 21-Halogenderivat und gegebenenfalls auch dem 2-Halogenderivat umsetzt und dann die folgenden Stufen in an sich bekannter Weise in beliebiger Reihenfolge durchführt, c) gegebenenfalls Überführung der in der Stufe b) gebildeten 2,21-Dihalogen- oder 21-Hal6gen-2-alkoxyoxalylsteroidverbindung in die entsprechende 21-Alkanoyloxyverbindung mit niederem Alkylrest, die gegebenenfalls zu der entsprechenden 21-Hydroxylverbindung verseift wird, d) falls in der Stufe c) die 2-Alkoxyoxalyl-21-alkanoyloxysteroidverbindung erhalten wird, gegebenenfalls Umsetzung der letzteren mit Halogen, und e) gegebenenfalls Überführung der in einer der Stufen a) bis d) gebildeten 2-Halogensteroidverbindung in das entsprechende 1,4,9(11),16-Pregnatetraen durch Halogenwasserstoffabspaltung vorzugsweise in Gegenwart einer Base.The process of the invention essentially consists in that a) a 4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione of the general formula condensed by methods known per se with a lower alkyl ester of oxalic acid, b) the 2,21-bis-alkoxyoxalyl-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione obtained in a likewise known manner with halogen to give the corresponding 21-halogen derivative and optionally also the 2-halogen derivative and then carrying out the following stages in a manner known per se in any order, c) optionally conversion of the 2,21-dihalogen- or 21-halogen-2- alkoxyoxalylsteroid compound into the corresponding 21-alkanoyloxy compound with a lower alkyl radical, which is optionally saponified to give the corresponding 21-hydroxyl compound, d) if the 2-alkoxyoxalyl-21-alkanoyloxysteroid compound is obtained in step c), optionally reaction of the latter with halogen, and e ) if necessary, conversion of the 2-halosteroid compound formed in one of the steps a) to d) into the corresponding 1,4,9 (11), 16-pregnatetraene by splitting off hydrogen halide vorz sometimes in the presence of a base.

Die neuen Verbindungen sind im allgemeinen in den üblichen organischen Lösungsmitteln löslich und in Wasser praktisch unlöslich.The new compounds are generally in the usual organic Solvents soluble and practically insoluble in water.

Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren geht man von dem 4,9(11),16-Pregnatrien-3,20-dion (1) aus, das in der Literatur beschrieben ist. Diese Verbindung wird in Gegenwart von Natriummethylat mit Oxalsäureäthylester zu dem Natriumsalz des 2,21-Bisäthoxyoxalyl-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dions umgesetzt. Letzteres bildet mit Jod die in dem folgenden Schema mit III bezeichneteVerbindung oder mit Brom die in dem Schema mit V bezeichnete Verbindung. In beiden Fällen gelangt man bei der Durchführung des in dem folgenden Schema dargestellten Verfahrens zu der gleichen Verbkdung VII. In dem vorstehenden Schema bedeutet R' einen niederen Alkanoylrest. Die Verbindung der Formel VII läßt sich in einfacher Weise in das in der USA.-Patentschrift 2789118 beschriebene 9a-Fluor-1,4-pregnadien-Ilß,l6x,17x, 21-tetrol-3,20-dion bzw. indie entsprechenden 16,21-Diacylate der allgemeinen Formel überführen. Aus der Zeitschrift für Angewandte Chemie, Bd. 60, 1948, S. 247 ff., sowie aus den Chemischen Berichten, Bd. 88, 1955, S. 878 ff., ist bereits ein Verfahren zur 21-Acetoxylierung von Steroiden und aus dem Journal of the American Chemical Society, Bd.77, 1955, S. 4438 ff., ein Verfahren zur Herstellung von 1-Dehydrocorticoiden bekannt.The process according to the invention is based on 4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (1), which is described in the literature. This compound is reacted with ethyl oxalate in the presence of sodium methylate to give the sodium salt of 2,21-bisethoxyoxalyl-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione. The latter forms with iodine the compound designated III in the following scheme or with bromine the compound designated V in the scheme. In both cases, when carrying out the method shown in the following scheme, the same connection VII is obtained. In the above scheme, R 'denotes a lower alkanoyl radical. The compound of the formula VII can be easily converted into the 9a-fluoro-1,4-pregnadiene-ILß, 16x, 17x, 21-tetrol-3,20-dione or the corresponding 16 described in US Pat. No. 2,789,118 , 21-diacylates of the general formula convict. From the Zeitschrift für Angewandte Chemie, Vol. 60, 1948, p. 247 et seq., And from the Chemical Reports, Vol. 88, 1955, p. 878 et seq., There is already a method for 21-acetoxylation of steroids and from the Journal of the American Chemical Society, Vol. 77, 1955, pp. 4438 ff., A process for the preparation of 1-dehydrocorticoids is known.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 a) Eine Lösung von 144 ml (2,2 Mol) lnormalem methanolischem Natriummethylat in 450m1 wasserfreiem Reagenzbenzol wird durch azeotrope Destillation vom Methanol befreit, wobei die Temperatur des Destillats von 58 bis 80°C ansteigt. Man versetzt den hinterbleibenden Schlamm mit 48 ml (6 Mol) Oxalsäureäthylester und fügt die gebildete Lösung unter Rühren zu einer Lösung von 20 g 4,9(11),16-Pregnatrien-3,20-dion (I) in 400 ml wasserfreiem Reagenzbenzol zu. Nach einigen Minuten wird die Lösung trüb und scheidet eine amorphe Festsubstanz aus. Das Gemisch wird unter Ausschluß von Feuchtigkeit 2 Stunden gerührt, mit 600 ml Äther versetzt und eine weitere Stunde gerührt. Die gebildete feste gelbe Substanz wird abfiltriert, und man erhält 39,2 g des Natriumsalzes des 2,21-Bis-äthoxyoxalyl-4,9(I 1),16-pregnatrien-3,20-dions.The following examples explain the process according to the invention. Example 1 a) A solution of 144 ml (2.2 mol) of normal methanolic sodium methylate in 450m1 anhydrous reagent benzene is converted from methanol by azeotropic distillation freed, the temperature of the distillate from 58 to 80 ° C increases. One relocates the remaining sludge with 48 ml (6 mol) of ethyl oxalate and adds the formed solution with stirring to a solution of 20 g of 4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (I) in 400 ml of anhydrous reagent benzene. After a few minutes the solution will cloudy and excretes an amorphous solid substance. The mixture is in exclusion Stirred from moisture for 2 hours, mixed with 600 ml of ether and a further hour touched. The solid yellow substance formed is filtered off and 39.2 is obtained g of the sodium salt of 2,21-bis-ethoxyoxalyl-4,9 (I 1), 16-pregnatriene-3,20-dione.

Eine filtrierte Lösung dieser 39,2 g Natriumsalz in 400 ml Wasser wird mit 100 ml 5°/jger wäßriger Salzsäure angesäuert. Die gefällte amorphe Festsubstanz wird gesammelt und gut mit Äther gewaschen. Man erhält 29,9 g 2,21-Bis-äthoxyoxalyl-4,9(I1),16-pregnatrien-3,20-dion (II). Ultraviolettspektrum: A"xOH = 242 m #t (16 900) und 315 my (e = 13 300); AmäX-,alH = 249 m#L (a = 20 200) und 339 m#t (a = 22 200); @mäx-HC` = 243 m@ (e = 20000) und 315 mp. (a = 10400).A filtered solution of this 39.2 g of sodium salt in 400 ml of water is acidified with 100 ml of 5% aqueous hydrochloric acid. The precipitated amorphous solid is collected and washed well with ether. 29.9 g of 2,21-bis-ethoxyoxalyl-4,9 (I1), 16-pregnatriene-3,20-dione (II) are obtained. Ultraviolet spectrum: A "xOH = 242 m #t (16 900) and 315 my (e = 13 300); AmäX-, alH = 249 m # L (a = 20 200) and 339 m # t (a = 22 200) ; @ mäx-HC` = 243 m @ (e = 20000) and 315 mp. (a = 10400).

b) Zu einer Lösung von 32,3 g 2,21-Bis-äthoxyoxalyl-4,9(I1),16-pregnatrien-3,20-dion (II) und 30 g wasserfreiem Kaliumacetat in 1300 ml Reagenzmethanol von 0°C gibt man tropfenweise unter Rühren innerhalb von 25 Minuten 64 ml einer Lösung von Brom in Tetrachlorkohlenstoff mit einem Gehalt von 20,3 g Brom. Nach 6stündigem Stehenlassen bei 0°C werden 400 g Phenol und dann 60 ml lnormales methanolisches Natriummethylat zugesetzt. Man erhitzt 10 Minuten zum Sieden unter Rückfluß und engt dann unter vermindertem Druck auf die Hälfte des Volumens ein. Nach Verdünnen mit 1500 ml Wasser scheidet sich eine schmierige Substanz aus, die dreimal mit je 300 ml Chloroform extrahiert wird. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man- erhält 31 g einer glasartigen Masse, die in 200 ml Reagenzbenzol gelöst und an einer Säule mit 500 g Kieselsäuregel adsorbiert werden. Das Produkt wird mit 2500 ml 5 °/o Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Aceton-Petroläther kristallisiert. Man erhält 11,1 g (33°/0) 2,21-Dibrom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (V) als Acetonsolvat vom F. = 93 bis 95'C (Gasentwicklung). Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther liefert weiße Kristalle des 2,21-Dibrom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dions vom F. = 99 bis 101'C (Gasentwicklung) und [a] ö5 = +140' (20/, in CHC13); Ultraviolettspektrum: .1mHYoH = 242 (a = 24 400).b) To a solution of 32.3 g of 2,21-bis-ethoxyoxalyl-4,9 (I1), 16-pregnatriene-3,20-dione (II) and 30 g of anhydrous potassium acetate in 1300 ml of reagent methanol at 0 ° C 64 ml of a solution of bromine in carbon tetrachloride containing 20.3 g of bromine are added dropwise with stirring over the course of 25 minutes. After standing for 6 hours at 0 ° C., 400 g of phenol and then 60 ml of normal methanolic sodium methylate are added. The mixture is refluxed for 10 minutes and then concentrated to half the volume under reduced pressure. After dilution with 1500 ml of water, a greasy substance separates out, which is extracted three times with 300 ml of chloroform each time. The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. 31 g of a glass-like mass are obtained, which are dissolved in 200 ml of reagent benzene and adsorbed on a column with 500 g of silica gel. The product is eluted with 2500 ml of benzene containing 5% ether and crystallized from acetone-petroleum ether. 11.1 g (33 ° / 0) 2,21-dibromo-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (V) are obtained as acetone solvate with a melting point of 93 to 95 ° C (evolution of gas ). Recrystallization from acetone-petroleum ether gives white crystals of 2,21-dibromo-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione with a temperature of 99 to 101 ° C. (evolution of gas) and [a] δ5 = + 140 '(20 /, in CHCl3); Ultraviolet spectrum: .1mHYoH = 242 (a = 24,400).

c) Zu einer im Eisbad auf 0°C abgekühlten Lösung von 4,62 g des Bis-Natriumsalzes des 2,21-Bis-äthoxyoxalyl-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dions (II) in 50 ml absolutem Methanol gibt man tropfenweise 8,45 ml einer Brom-tetrachlorkohlenstofflösung mit einem Bromgehalt von 2,68 g. Das Rühren wird noch 6 Stunden bei 0 bis 5°C fortgesetzt. Nach 24stündigem Stehenlassen bei 5°C gibt man 100 ml Phenol und dann 7,95 ml 2normales methanolisches Natriummethylat zu. Die Lösung wird 10 Minuten auf einem Dampfbad zum Sieden unter Rückfluß erhitzt und dann mit 3 Volumina Wasser verdünnt und dreimal mit je 100 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 4,5 g einer glasartigen Masse, die in 25 ml Reagenzbenzol gelöst und an einer 130 g Kieselsäuregel enthaltenden Säule adsorbiert werden. Das Produkt wird mit 11 5 °/o Äther enthaltendem Benzol eluiert und liefert 1,795 g 2,21-Dibrom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (V) als glasartige Masse. Durch Kristallisation aus Aceton-Petroläther erhält man 1,07 g (2511/0) 2,21-Dibrom-4,9(lI),16-pregnatrien-3,20-dion vom F. = 99 bis 102°C (Gasentwicklung).c) To a solution of 4.62 g of the bis-sodium salt cooled to 0 ° C. in an ice bath des 2,21-bis-ethoxyoxalyl-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (II) in 50 ml of absolute 8.45 ml of a carbon bromide tetrachloride solution are added dropwise to methanol a bromine content of 2.68 g. Stirring is continued for a further 6 hours at 0 to 5 ° C. After standing for 24 hours at 5 ° C., 100 ml of phenol and then 7.95 ml of 2 normal are added methanolic sodium methylate. The solution is on a steam bath for 10 minutes heated to boiling under reflux and then diluted with 3 volumes of water and repeated three times extracted with 100 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are washed with water washed, dried over magnesium sulfate and under reduced pressure to dryness evaporated. 4.5 g of a vitreous mass are obtained, which are dissolved in 25 ml of reagent benzene dissolved and adsorbed on a column containing 130 g of silica gel. That The product is eluted with benzene containing 11 5% ether and yields 1.795 g 2,21-dibromo-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (V) as a glassy mass. By crystallization from acetone-petroleum ether 1.07 g (2511/0) 2,21-dibromo-4,9 (lI), 16-pregnatriene-3,20-dione are obtained from the F. = 99 to 102 ° C (gas evolution).

d) Eine Lösung von 14,65 g 2,21-Dibrom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (V) in 1100 ml Reagenzaceton wird 72 Stunden bei Zimmertemperatur mit einem in einem Mörser bereiteten Gemisch von 73,5 g Kaliumbicarbonat und 44 ml Eisessig gerührt. Das Gemisch wird mit 31 Wasser verdünnt und dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Es hinterbleiben 14 g einer glasartigen Masse, die in 50 ml Benzol gelöst und an 400 g Kieselsäuregel in einer Säule adsorbiert werden. Die Elution mit 3 1 3 °/o Äther enthaltendem Benzol liefert 4,3 g einer kristallinen Substanz vom F.= 92 bis 95° C (Gasentwicklung), die durch ihr Infrarotspektrum und ihrem Mischschmelzpunkt als 2,21-Dibrom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (V) identifiziert wird. Das Produkt wird dann mit 31100/, Äther enthaltendem Benzol eluiert und aus Äther kristallisiert. Man erhält 6,4 g (51 bzw. 730/" bezogen auf nicht zurückgewonnenes Ausgangsmaterial) 21-Acetoxy-2-brom-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (VI, R' = Acetyl) vom F. = 168 bis 172°C (Zersetzung). Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther erhält man weiße Kristalle vom F. = 174 bis 175°C (Zersetzung) und [x]"5 = -E-188° (1°/o in Chloroform). Ultraviolettspektrum: Amax = 240 m#t (a 24 500). e) Ein Gemisch aus 2 g 21-Acetoxy-2-brom-4,9(11), 16-pregnatrien-3,20-dion (VI, R' = Acetyl) und 10 ml y-Collidin wird in einem Ölbad 21/2 Stunden bei 155'C gerührt, wobei während des Erwärmens vollständige Lösung eintritt. Das abgekühlte Gemisch wird mit 1001n1 Äther verdünnt und von 1,06 g Collidinhydro-. bromid abfiltriert. Das Filtrat wird mit 8°/oiger Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 950 mg (58 °/o) einer glasartigen Masse. Die Kristallisation aus Äther liefert 757 mg (46°/0) 21-Acetoxy-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3,20-dion (VII, R' = Acetyl), vom F. = 164 bis 167°C. Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 60 bis 70°C) erhält man weiße Kristalle vom F. = 171 bis 173°C und [oc]ä5 = -f-114° (10/, in Chloroform). Ultraviolettspektrum: A7nax=238 (24000). Beispiel 2 a) Zu einer Lösung von 564 mg 2,21-Bis-äthoxyoxalyl-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (II) und 2 g wasserfreiem Natriumacetat in 30m1 Reagenzmethanol, die in einem Acetontrockeneisbad auf -15°C . abgekühlt wird, gibt man tropfenweise unter Rühren eine Lösung von 280 mg Jod in 9,33 ml absolutem Methanol. Das Rühren wird noch 3 Stunden fortgesetzt. Die Titration einer Probe mit 0,01 n-Natriumthiosulfat und Stärke als Indikator ergibt, daß die Lösung nur eine vernachlässigbare Menge an freiem Jod enthält. Nach Zugabe von 2,26 ml l normalem methanolischem Natriummethylat wird noch 1 Stunde bei 0°C gerührt und dann die Lösung mit verdünnter Essigsäure neutralisiert. Auf tropfenweise Zugabe von 135 ml Wasser fällt eine amorphe feste Substanz aus, die abfiltriert und gründlich mit Wasser gewaschen wird. Man erhält 526mg(88°/o)2-Äthoxyoxalyl-21 jod-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (I11). Ultraviolettspektrum: = 242 m#t (a = 17 700); 'Amäx-NaOH = 228 m#t (8 = 21600) und Am"., = 340 m#t (E = 7800); @n;ax-xcl = 248 rn#t (a = 17 700).d) A solution of 14.65 g of 2,21-dibromo-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (V) in 1100 ml of reagent acetone is 72 hours at room temperature with a mixture prepared in a mortar stirred by 73.5 g of potassium bicarbonate and 44 ml of glacial acetic acid. The mixture is diluted with 31 water and extracted three times with 50 ml of methylene chloride each time. The combined extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness under reduced pressure. 14 g of a glass-like mass remain, which are dissolved in 50 ml of benzene and adsorbed on 400 g of silica gel in a column. Elution with 3 1 3 ° / o ether containing benzene yielded 4.3 g of a crystalline substance, mp = 92 ° to 95 ° C (evolution of gas) that, by its infrared spectrum and its mixed melting point than 2,21-dibromo-4,9 (11), 16-pregnatrien-3,20-dione (V) is identified. The product is then eluted with 3 1100 /, ether containing benzene and crystallized from ether. 6.4 g (51 or 730 / "based on the starting material not recovered) of 21-acetoxy-2-bromo-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (VI, R '= acetyl ) with a mp = 168 to 172 ° C (decomposition). Recrystallization from acetone-petroleum ether gives white crystals with a mp = 174 to 175 ° C (decomposition) and [x] "5 = -E-188 ° (1 ° / o in chloroform). Ultraviolet spectrum: Amax = 240 m # t (a 24 500). e) A mixture of 2 g of 21-acetoxy-2-bromo-4,9 (11), 16-pregnatrien-3,20-dione (VI, R '= acetyl) and 10 ml of y-collidine is in an oil bath 21 / Stirred for 2 hours at 155.degree. C., complete dissolution occurring during the heating. The cooled mixture is diluted with 1001n1 ether and 1.06 g of Collidinhydro-. bromide filtered off. The filtrate is washed with 8% sulfuric acid and then with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under reduced pressure. 950 mg (58%) of a vitreous mass are obtained. Crystallization from ether gives 757 mg (46 ° / 0) of 21-acetoxy-1,4,9 (11), 16-pregnatetraen-3,20-dione (VII, R '= acetyl), from m.p. = 164 to 167 ° C. Recrystallization from acetone-petroleum ether (boiling range 60 to 70 ° C.) gives white crystals with a melting point of 171 to 173 ° C. and [oc] - 5 = -f-114 ° (10 /, in chloroform). Ultraviolet spectrum: A7nax = 238 (24000). Example 2 a) To a solution of 564 mg of 2,21-bis-ethoxyoxalyl-4,9 (11), 16-pregnatrien-3,20-dione (II) and 2 g of anhydrous sodium acetate in 30 ml of reagent methanol, which is in an acetone-dry ice bath to -15 ° C. is cooled, a solution of 280 mg of iodine in 9.33 ml of absolute methanol is added dropwise with stirring. Stirring is continued for a further 3 hours. The titration of a sample with 0.01 N sodium thiosulphate and starch as an indicator shows that the solution contains only a negligible amount of free iodine. After adding 2.26 ml of normal methanolic sodium methylate, the mixture is stirred for a further 1 hour at 0 ° C. and then the solution is neutralized with dilute acetic acid. When 135 ml of water are added dropwise, an amorphous solid substance precipitates, which is filtered off and washed thoroughly with water. 526 mg (88%) of 2-ethoxyoxalyl-21 iodine-4,9 (11), 16-pregnatrien-3,20-dione (I11) are obtained. Ultraviolet spectrum: = 242 m # t (a = 17,700); 'Amax-NaOH = 228 m # t (8 = 21600) and Am "., = 340 m # t (E = 7800); @n; ax-xcl = 248 rn # t (a = 17 700).

b) Eine Lösung von 1 g des Jodketons, 2-Äthoxyoxalyl-21 jod-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (III), in 40 ml Reagenzaceton wird mit einem in einem Mörser bereiteten Gemisch von 4,5 g Kaliumbicarbonat und 2,7 ml Eisessig 16 Stunden zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Durch Verdünnen mit Wasser und Filtrieren erhält man 600 mg (73 °/o) des Produkts in Form einer amorphen Festsubstanz. Dieses Produkt liefert eine positive Hydroxyketonprobe mit Tetrazoliumblau und eine rote Ferrichloridprobe. Es ist ein Gemisch aus dem 2-Äthoxyoxalyl-21-hydroxy-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion und seinem 21-Acetoxyderivat (VI). Ultraviolettspektrum: Rmx@ox = 241 m#t (a = 15500) -NaOH und 2,21' x = 322mt(a= 8000); 2012x = 242mp. (a = 19 500) lind 1max-NaOx = 245 m#t (a =-11500); ) 1 n-HCI = n-H Qax 243 m#t (a = 16 000) und Z,1#'ax = 318 m#t (a = 7100).b) A solution of 1 g of iodine ketone, 2-Äthoxyoxalyl-21 iod-4,9 (11), 16-pregnatrien-3,20-dione (III), in 40 ml of reagent acetone is prepared in a mortar mixture of 4.5 g of potassium bicarbonate and 2.7 ml of glacial acetic acid were heated under reflux for 16 hours. By diluting with water and filtering, 600 mg (73%) of the product are obtained in the form of an amorphous solid substance. This product produces a positive hydroxyketone test with tetrazolium blue and a red ferric chloride test. It is a mixture of 2-ethoxyoxalyl-21-hydroxy-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione and its 21-acetoxy derivative (VI). Ultraviolet spectrum: Rmx @ ox = 241 m # t (a = 15500) -NaOH and 2.21 ' x = 322mt (a = 8000); 2012x = 242mp. (a = 19,500) and 1max NaOx = 245 m # t (a = -11500); ) 1 n-HCI = nH Qax 243 m # t (a = 16 000) and Z, 1 # 'ax = 318 m # t (a = 7100).

c) Zu einer in einem Eisbad auf 0°C abgekühlten Mischung aus 490 mg 2-Äthoxyoxalyl-21-acetoxy-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion (IV), 348 mg Kaliumacetat und 30 ml absolutem Methanol gibt man tropfenweise unter Rühren 2,68 ml Reagenzmethanol mit einem Gehalt von 167 mg Brom innerhalb eines Zeitraums von 40 Minuten zu. Nach weiterem 30minutigem Rühren versetzt man mit 2,1 ml lnormalem methanolischem Natriummethylat und erhitzt die Lösung 5 Minuten zum Sieden unter Rückfluß. Man verdünnt mit Wasser, säuert mit verdünnter Essigsäure an und engt die Lösung zur Entfernung des Metbanols unter vermindertem Druck ein. Dann extrahiert man mit je 15 ml Chloroform. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 352 mg (760/,) 2-Brom-21-hydroxy-4,9(11),16-pregnatrien-3,20-dion als glasartige Masse. Die Verbindung liefert eine positive Tetrazoliumblauprobe. Ultraviolettspektrum: = 240 m#t (a = 14 800).c) To a mixture of 490 mg cooled to 0 ° C. in an ice bath 2-ethoxyoxalyl-21-acetoxy-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione (IV), 348 mg potassium acetate and 30 ml of absolute methanol are added dropwise with stirring 2.68 ml of reagent methanol with a content of 167 mg bromine within a period of 40 minutes. To A further 30 minutes of stirring are mixed with 2.1 ml of normal methanolic sodium methylate and reflux the solution for 5 minutes. One dilutes with water, acidify with dilute acetic acid and concentrate the solution to remove the methanol under reduced pressure. It is then extracted with 15 ml of chloroform each time. The United Extracts are washed with water, dried over magnesium sulfate and taken under evaporated to dryness under reduced pressure. 352 mg (760%) of 2-bromo-21-hydroxy-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione are obtained as a vitreous mass. The compound produces a positive sample of tetrazolium blue. Ultraviolet spectrum: = 240 m # t (a = 14 800).

d) Eine Lösung von 310 mg der Bromverbindung 2-Brom-21 -hydroxy-4,9(11)-16-pregnatrien-3,20-dion in 5 ml y-Collidin wird 30 Minuten zum Sieden unter Rückfluß erhitzt, wobei sie sich ziemlich dunkel färbt. Nach Abkühlen auf Zimmertemperatur wird diese Lösung, die das 1,4,9(11),16-Pregnatetraen-21-ol-3,20-dion (VII, R' = H) enthält, mit 0,33 ml Essigsäureanhydrid versetzt und 18 Stunden in einem verschlossenen Kolben stehengelassen. Durch Verdünnen mit 30 ml Äther und Filtrieren erhält man 98 mg einer dunklen Festsubstanz (Collidinhydrobromid). Das Filtrat wird zweimal mit 3°/jger Schwefelsäure und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Man erhält 162 mg (61 °/o) einer dunklen glasartigen Masse. Dieses Produkt liefert eine positive Tetrazoliumblauprobe und eine negative Ferrichloridprobe. Die glasartige Masse enthält 21-Acetoxy-1,4,9(11),16-pregnatetraen-3;20-dion (VII, R' = Acetyl). Durch Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Siedebereich 60 bis 70.°C) erhält man weiße Kristalle, mit den im Beispiel 1 e) angegebenen Kennzahlen.d) A solution of 310 mg of the bromine compound 2-bromo-21-hydroxy-4,9 (11) -16-pregnatriene-3,20-dione in 5 ml of y-collidine is heated to boiling under reflux for 30 minutes, during which it turns quite dark in color. After cooling to room temperature, this solution is which contains the 1,4,9 (11), 16-pregnatetraen-21-ol-3,20-dione (VII, R '= H), with 0.33 ml of acetic anhydride are added and the mixture is left to stand in a sealed flask for 18 hours. By diluting with 30 ml of ether and filtering, 98 mg of a dark solid substance is obtained (Collidine hydrobromide). The filtrate is twice with 3% sulfuric acid and then washed with water, dried over magnesium sulfate and under reduced pressure evaporated to dryness. 162 mg (61%) of a dark glass-like mass are obtained. This product will provide a positive sample of tetrazolium blue and a negative sample of ferric chloride. The glassy mass contains 21-acetoxy-1,4,9 (11), 16-pregnatetraen-3; 20-dione (VII, R '= acetyl). By recrystallizing from acetone petroleum ether (boiling range 60 to 70.degree. C.) white crystals are obtained with the characteristic numbers given in example 1 e).

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of unsaturated steroids of the Pregnan range of the general formula in which R is halogen, a hydroxyl or lower alkanoyloxy group, or the remainder in which Alk represents a lower alkyl radical and AB represents the saturated divalent group in which Y is halogen or the group with a lower alkyl radical, or the unsaturated divalent group - CH = CH -, characterized in that a) a 4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione of the general formula condensed by methods known per se with a lower alkyl ester of oxalic acid, b) the 2,21-bis-alkoxyoxalyl-4,9 (11), 16-pregnatriene-3,20-dione obtained in a likewise known manner with halogen to give the corresponding 21-halogen derivative and optionally also the 2-halogen derivative and then carrying out the following steps in a manner known per se in any order, c) if appropriate, conversion of the 2,21-dihalogeno- or 21-halogen-2- alkoxyoxalylsteroid compound into the corresponding 21-alkanoyloxy compound with a lower alkyl radical, which is optionally saponified to give the corresponding 21-hydroxyl compound, d) if the 2-alkoxyoxalyl-21-alkanoyloxysteroid compound is obtained in step c), optionally reaction of the latter with halogen, and e ) optionally converting the 2-halosteroid compound formed in one of stages a) to d) into the corresponding 1,4,9 (l I), 16-pregnatetraene by splitting off hydrogen halide preferably in the presence of a base.