Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten
Ketosteroiden Im Hauptpatent 1 117 112 und seinen beiden ersten Zusätzen 1 147 224
und 1 150 073 sind Verfahren zur Herstellung von in x-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten
Ketosteroiden beschrieben, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß man die als Ausgangsstoffe
dienenden Ketosteroide mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem
Ammoniak umsetzt.Process for the preparation of monoalkyl-substituted in a-position to the keto group
Keto steroids In the main patent 1 117 112 and its first two additions 1 147 224
and 1,150,073 are processes for the preparation of monoalkyl-substituted substances in the x-position to the keto group
Ketosteroids described, which are characterized in that they are used as starting materials
serving ketosteroids with alkyl halides in the presence of sodium in liquid
Ammonia converts.
Es wurde nun gefunden, daß man bei diesem Verfahren an Stelle von
Natrium auch andere Alkalimetalle, insbesondere Lithium und Kalium verwenden kann.
Hierbei hat sich gezeigt, daß die Verwendung von Lithium nur wenig geringere Ausbeuten
als Natrium, Kalium dagegen sogar noch bessere Ausbeuten liefert. Beispiel l In
etwa 200 bis 250 ccm flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einer Spur Ferrisalz
1,76 g Kalium portionsweise eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird
eine Lösung von 4,35 g Androstan-17ß-ol-3-on in 150 ccm Tetrahydrofuran zugetropft
und hierauf 2 Stunden durchgerührt. Anschließend gibt man eine Lösung von 3,75 ccm
Methyljodid in 15 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt noch weitere 2 Stunden gut durch.
Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene
Reaktionsprodukt in Äther- aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung
wird eingedampft. Zur Abtrennung des Methylierungsproduktes (Ausbeute 50 bis 60
°/o) von nicht umgesetztem Ausgangsmaterial und einer geringen Menge methoxylhaltiger
Verunreinigungen wird an Aluminiumoxyd chromatographiert. Die weitere Reinigung
erfolgt über das Acetat, aus dem nach alkalischer Hydrolyse und Umkristallisieren
aus Hexan reines 2 x-Methylandrostan-17ß-ol-3-on vom Schmelzpunkt 153 bis 154,5°
und [x]D = 30° (Alkohol) erhalten wird. Beispiel 2 In 225 ccm flüssigem Ammoniak
werden nach Zugabe von einigen Ferrisalzkristallen 1,76 g Kalium unter Rühren zugegeben.
Nach Verschwinden der Blaufärbung läßt man eine Lösung von 5,62 g Testan-17ß-ol-3-on-tetrahydropyranyläther
in 150 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 15 Stunden gibt man 3,75 ccm Methyljodid
in 15 ccm Tetrahydrofuran zu und läßt noch 5 Stunden durchrühren. Hierauf gibt man
auf Eis, säuert mit Essigsäure an und nimmt das ausgeschiedene Produkt in Äther
auf. Die Ätherlösung wird neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand
wird in 60 ccm Methanol aufgenommen und mit einer Lösung von 6 g Oxalsäure in Wasser
45 Minuten zum Sieden erhitzt. Hierauf wird in Eiswasser gefällt und das ausgeschiedene
Produkt in Äther aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wird eingedampft
und der Rückstand acetyliert (Pyridin -I- Acetanhydrid, 15 bis 20 Stunden bei Raumtemperatur).
Das Rohacetat wird an Silicagel chromatographiert. Man isoliert etwa 33
% Methylierungsprodukt, aus dem man analysenreines 4-Methyl-testan-17ß-ol-3-on-acetat
vom F. 134 bis 135'C erhält. Die Substanz ist mit dem im Zusatzpatent 1 150 073
beschriebenen Produkt identisch (Mischschmelzpunkt). Beis piel3 In 200 bis 250 ccm
flüssigem Ammoniak gibt man nach Zusatz einiger Ferrisalzkristalle 1,76 g Kalium.
Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 6 g d b, 18-Pregnadien-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther
in 150 ccm Tetrahydrofuran unter Rühren zugegeben. Nach 3i/2 Stunden gibt man zu
dem Reaktionsgemisch eine Lösung von 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Tetrahydrofuran
zu. Nach weiteren 3 Stunden wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das
ausgeschiedene Methylierungsprodukt abfiltriert und neutral gewaschen. Nach üblicher
Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe erhält man 21-Methyl-db#18-pregnadien-3ß-ol-20-on
in praktisch quantitativer Ausbeute als Rohprodukt vom F. 169 bis 171'C.
Zur Reinigung wird acetyliert (in Pyridin mit Acetanhydrid, 15 Stunden bei Raumtemperatur
)
und das erhaltene Rohacetat fraktioniert über A1203 filtriert. Das analysenreine
Acetat schmilzt nach Umkristallisieren aus Hexan bei 156 bis 157°C. Beispiel 4 6
g Dehydropregnenolon-tetrahydropyranyläther wurden analog Beispie13 mit Lithium
in flüssigem Ammoniak umgesetzt, wobei jedoch die Reaktionszeiten auf 15 bzw. 5
Stunden erhöht wurden. Das rohe Umsetzungsprodukt wird wie oben acetyliert und das
erhaltene Rohacetat an der vierzigfachen Menge A1203 chromatographiert. Man erhält
3-Acetoxy-21-methyl-A5,1s-pregnadien-20-on. Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt
die analysenreine Verbindung bei 158 bis 158,5°C. Die Identität mit dem nach
Beispiel 3 erhaltenen Acetat wird durch Mischschmelzpunkt bewiesen. Beispiel s In
etwa 225 ccm flüssiges Ammoniak gibt man nach Zusatz einer Spur Ferrisalz 1,76 g
Kalium. Nach Entfärben läßt man eine Lösung von 6 g 16-Dehydro-45-pregnen-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther
in 150 ccm Äther (absolut) unter Rühren zutropfen. Nach 15 Stunden wird eine Lösung
von 3,75 ccm Methyljodid in 15 ccm Äther zugegeben und weiter 5 Stunden durchgerührt.
Dann wird mit Eis zersetzt, mit Essigsäure angesäuert und mit Stickstoff oder einem
anderen inerten Gas der als Lösungsmittel verwendete Diäthyläther abgeblasen. Das
kristalline ausgeschiedene Reaktionsprodukt wird abfiltriert und neutral gewaschen.
Nach üblicher Tetrahydropyranylätherspaltung wird das Reaktionsprodukt acetyliert
und an A1203 chromatographiert. Man erhält 2I-Methyl-I6-dehydropregnenoion-acetat.
Nach Umkristallisieren aus Hexan schmilzt das analysenreine Acetat bei 158 bis 159'C.
Der Mischschmelzpunkt mit dem nach Beispiel 3 erhaltenen Acetat zeigt keine Depression,
an Stelle von Äther können auch Lösungsmittelgemische, wie z. B. Äther-Dioxan, verwendet
werden. Beispiel 6 Zu 150m1 flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einiger Ferrisalzkristalle
1,17g Kalium unter Rühren zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine
Lösung von 3,6 g dl#4-Pregnadien-Ilß,17x,21-triol-3,20-dion-17,21-acetonid in 100m1
Tetrahydrofuran zugetropft. Nach 4 Stunden wird eine Lösung von 2,5 ml Methyljodid
in 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und noch weitere 3 Stunden durchgeführt. Hierauf
wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert und das ausgeschiedene Reaktionsprodukt
in Äther aufgenommen. Die gewaschene und getrocknete Ätherlösung wurde eingedampft
und zwecks Acetonidspaltung mit verdünnter Essigsäure erwärmt. Das hierbei erhaltene
21-Methyl-pregnadien-triolon wird unter üblichen Bedingungen acetyliert (Acetanhydrid,
Pyridin, 6 Stunden Raumtemperatur). Man erhält 21-Methyl-d1#4-pregnadien-l1ß,17a,21-triol-3,20-dion-21-acetat
vom Schmelzpunkt 217 bis 222°C, Ausbeute, bezogen auf die freie OH-Verbindung,
85"J,. Die analysenreine Verbindung schmilzt bei 218 bis 221'C, [a]D
= 11 I ° (Chloroform). Mischschmelzpunkt und IR-Spektrenvergleich
beweisen die Identität mit autentischem Material. Absorption im ultravioletten Licht:
E242 = 14 810. Beispiel ? Zu 600 ml flüssigem Ammoniak werden nach Zugabe einiger
Ferrisalzkristalle 4,6 g Kalium portionsweise zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung
werden zu dieser Lösung unter Rühren 16,6 g 16a-Methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther
(hergestellt wie im Beispiel 6 des Zusatzpatents I 147 224 beschrieben, in 400 ml
Tetrahydrofuran zugetropft. Nach etwa 15 Stunden gibt man eine Lösung von 10 ml
Methyljodid in 40 ml Tetrahydrofuran zu und rührt danach noch weitere 5 Stunden.
Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert,
das ausgeschiedene Reaktionsprodukt abfiltriert, neutral gewaschen und der bekannten
Tetrahydropyranylätherhydrolyse unterworfen. Das dabei anfallende und isolierte
16x,21-Dimethyl-45-pregnen-3ß-ol-3-on wird mit Acetanhydrid in Pyridin etwa 18 Stunden
bei Raumtemperatur acetyliert. Nach Isolierung des gebildeten Rohacetats in üblicher
Weise wird es in Methylenchlorid gelöst. Die über Kohle filtrierte Lösung wird anschließend
bis zur Trockne eingedampft, wobei man in etwa 95°/oiger Ausbeute 16a,21-Dimethyl-45-pregnen-3ßol-20-on-acetat
vom Schmelzpunkt 172,5 bis 174°C erhält, das nach Umkristallisieren aus Hexan
bei 176,5 bis 177,5°C schmilzt. Beispiel 8 30 mmol 16a-Methyl-A5-pregnen-3ß,21-diol-20-on-3-acetat-21-tetrahydropyranyläther
(hergestellt aus der entsprechenden 21-OH-Verbindung mit Dihydropyran, F.105 bis
106,5°C) werden analog Beispiel? mit Methyljodid umgesetzt und aufgearbeitet. Das
erhaltene, nicht kristallin ausgeschiedene rohe 21-Methylierungsprodukt wird in
Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral gewaschen und getrocknet.It has now been found that in this process, instead of sodium, other alkali metals, in particular lithium and potassium, can also be used. It has been shown here that the use of lithium gives only slightly lower yields than sodium, while potassium gives even better yields. Example 1 1.76 g of potassium are added in portions to about 200 to 250 cc of liquid ammonia after a trace of ferric salt has been added. After the blue color has disappeared, a solution of 4.35 g of androstan-17β-ol-3-one in 150 cc of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is then stirred for 2 hours. A solution of 3.75 cc of methyl iodide in 15 cc of tetrahydrofuran is then added and the mixture is stirred thoroughly for a further 2 hours. It is then poured onto ice, acidified with acetic acid and the precipitated reaction product is taken up in ether. The washed and dried ethereal solution is evaporated. To separate the methylation product (yield 50 to 60%) from unconverted starting material and a small amount of methoxyl-containing impurities, it is chromatographed on aluminum oxide. Further purification takes place via the acetate, from which, after alkaline hydrolysis and recrystallization from hexane, pure 2 × methylandrostan-17β-ol-3-one with a melting point of 153 to 154.5 ° and [x] D = 30 ° (alcohol) is obtained will. Example 2 In 225 cc of liquid ammonia, after a few ferric salt crystals have been added, 1.76 g of potassium are added with stirring. After the blue color has disappeared, a solution of 5.62 g of testan-17β-ol-3-one tetrahydropyranyl ether in 150 cc of tetrahydrofuran is added dropwise. After 15 hours, 3.75 cc of methyl iodide in 15 cc of tetrahydrofuran are added and the mixture is stirred for a further 5 hours. It is then poured onto ice, acidified with acetic acid and the product which has separated out is taken up in ether. The ether solution is washed neutral, dried and evaporated. The residue is taken up in 60 cc of methanol and heated to the boil for 45 minutes with a solution of 6 g of oxalic acid in water. It is then precipitated in ice water and the product that has separated out is taken up in ether. The washed and dried ether solution is evaporated and the residue is acetylated (pyridine-I-acetic anhydride, 15 to 20 hours at room temperature). The crude acetate is chromatographed on silica gel. About 33 % of the methylation product is isolated, from which analytically pure 4-methyl-testan-17β-ol-3-one acetate with a melting point of 134 to 135 ° C. is obtained. The substance is identical to the product described in the additional patent 1 150 073 (mixed melting point). Example3 In 200 to 250 ccm of liquid ammonia, after adding a few ferric salt crystals, 1.76 g of potassium are added. After the blue color has disappeared, a solution of 6 gdb, 18-pregnadien-3β-ol-20-one tetrahydropyranyl ether in 150 cc of tetrahydrofuran is added with stirring. After 3½ hours, a solution of 3.75 cc of methyl iodide in 15 cc of tetrahydrofuran is added to the reaction mixture. After a further 3 hours, it is poured onto ice, acidified with acetic acid, and the methylation product which has separated out is filtered off and washed neutral. After the usual splitting off of the tetrahydropyranyl ether group, 21-methyl-db # 18-pregnadien-3ß-ol-20-one is obtained in practically quantitative yield as a crude product with a melting point of 169 to 171 ° C. For purification, it is acetylated (in pyridine with acetic anhydride, 15 hours at room temperature) and the crude acetate obtained is fractionated and filtered through A1203. The analytically pure acetate melts after recrystallization from hexane at 156 to 157 ° C. Example 4 6 g of dehydropregnenolone tetrahydropyranyl ether were reacted with lithium in liquid ammonia as in Example 13, but the reaction times were increased to 15 or 5 hours. The crude reaction product is acetylated as above and the crude acetate obtained is chromatographed on forty times the amount of A1203. 3-Acetoxy-21-methyl-A5,1s-pregnadien-20-one is obtained. After recrystallization from hexane, the analytically pure compound melts at 158 to 158.5 ° C. The identity with the acetate obtained according to Example 3 is proven by the mixed melting point. Example s In about 225 ccm of liquid ammonia, after adding a trace of ferric salt, 1.76 g of potassium are added. After decolorization, a solution of 6 g of 16-dehydro-45-pregnen-3ß-ol-20-one tetrahydropyranyl ether in 150 cc of ether (absolute) is added dropwise with stirring. After 15 hours, a solution of 3.75 cc of methyl iodide in 15 cc of ether is added and the mixture is stirred for a further 5 hours. It is then decomposed with ice, acidified with acetic acid and the diethyl ether used as solvent is blown off with nitrogen or another inert gas. The crystalline precipitated reaction product is filtered off and washed neutral. After the usual tetrahydropyranyl ether cleavage, the reaction product is acetylated and chromatographed on A1203. 2I-methyl-16-dehydropregnenoion acetate is obtained. After recrystallization from hexane, the analytically pure acetate melts at 158 to 159 ° C. The mixed melting point with the acetate obtained according to Example 3 shows no depression; instead of ether, solvent mixtures such as. B. ether dioxane can be used. EXAMPLE 6 After a few ferric salt crystals have been added, 1.17 g of potassium are added to 150 ml of liquid ammonia with stirring. After the blue color has disappeared, a solution of 3.6 g of dl # 4-pregnadiene-ILß, 17x, 21-triol-3,20-dione-17,21-acetonide in 100 ml of tetrahydrofuran is added dropwise. After 4 hours, a solution of 2.5 ml of methyl iodide in 10 ml of tetrahydrofuran is added and this is carried out for a further 3 hours. It is then poured onto ice, acidified with acetic acid and the precipitated reaction product is taken up in ether. The washed and dried ether solution was evaporated and heated with dilute acetic acid for the purpose of acetonide cleavage. The 21-methyl-pregnadiene-triolone obtained in this way is acetylated under customary conditions (acetic anhydride, pyridine, 6 hours room temperature). 21-methyl-d1 # 4-pregnadiene-l1ß, 17a, 21-triol-3,20-dione-21-acetate with a melting point of 217 to 222 ° C., yield, based on the free OH compound, is 85 "J The analytically pure compound melts at 218 to 221 ° C., [a] D = 11 I ° (chloroform). Mixed melting point and comparison of IR spectra prove identity with authentic material. Absorption in ultraviolet light: E242 = 14 810. Example? Zu 600 ml of liquid ammonia are added, after adding a few ferric salt crystals, 4.6 g of potassium in portions. After the blue color has disappeared, 16.6 g of 16a-methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-one tetrahydropyranyl ether ( prepared as described in Example 6 of additional patent I 147 224, added dropwise in 400 ml of tetrahydrofuran After about 15 hours, a solution of 10 ml of methyl iodide in 40 ml of tetrahydrofuran is added and the mixture is then stirred for a further 5 hours , acidified with acetic acid, the excreted react Ionic product filtered off, washed neutral and subjected to the known tetrahydropyranyl ether hydrolysis. The 16x, 21-dimethyl-45-pregnen-3ß-ol-3-one obtained and isolated is acetylated with acetic anhydride in pyridine for about 18 hours at room temperature. After the crude acetate formed has been isolated in the customary manner, it is dissolved in methylene chloride. The solution, filtered through charcoal, is then evaporated to dryness, 16a, 21-dimethyl-45-pregnen-3ßol-20-one acetate having a melting point of 172.5 to 174 ° C. in about 95% yield after recrystallization from hexane at 176.5 to 177.5 ° C melts. Example 8 30 mmol of 16α-methyl-A5-pregnen-3β, 21-diol-20-one-3-acetate-21-tetrahydropyranyl ether (prepared from the corresponding 21-OH compound with dihydropyran, melting point 105 to 106.5 ° C) be analogous to the example? reacted with methyl iodide and worked up. The crude 21-methylation product obtained, which does not precipitate in crystalline form, is taken up in ether, and the ether solution is washed neutral and dried.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der verbleibende ölige Rückstand,
der ein Gemisch der entsprechenden 3-Hydroxy- und 3-Acetoxyverbindung ist, zur Nachverseifung
in einem Gemisch von etwa 125 ml Methanol und 125 ml Methylenchlorid gelöst
und nach Zugabe von 35 ml einer etwa 5°/jgen methanolischen Kalilauge in Gegenwart
einer Stickstoffatmosphäre 30 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen
wird die Reaktionslösung schwach angesäuert, mit Methylenchlorid verdünnt und mit
Wasser neutral gewaschen. Nach Verdampfen des Lösungsmittels wird der so erhaltene
rohe 16a,21e-Dimethyl-d 5-pregnen-3ß,21-diol-20-on-21-tetrahydropyranyläther unter
üblichen Bedingungen nach der Methode von Oppenauer oxydiert und das danach isolierte
Rohprodukt der bekannten Tetrahydropyranylätherhydrolyse unterworfen. Das dabei
anfallende 16x,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion (F. der Analysenprobe
118 bis 119°C) wird mit Acetanhydrid in Pyridin in üblicher Weise bei Raumtemperatur
16 Stunden acetyliert. Nach Zersetzen des Acetylierungsgemisches mit Eiswasser wird
das schmierig ausgeschiedene Rohacetat in Äther aufgenommen, die Ätherlösung neutral
gewaschen, getrocknet und eingeengt, wobei man in etwa 40°/aiger Ausbeute 16.x,21e-Dimethyl-A4-pregnen-2
i -ol-3,20-dion-acetat erhält, das nach Umkristallisieren aus Methanol bei
161 bis 163°C schmilzt. Absorption im ultravioletten Licht: e241 = 16 950.After evaporation of the solvent, the remaining oily residue, which is a mixture of the corresponding 3-hydroxy and 3-acetoxy compounds, is dissolved in a mixture of about 125 ml of methanol and 125 ml of methylene chloride for re-saponification and, after the addition of 35 ml, of about 5 ° / jgen methanolic potassium hydroxide solution heated under reflux for 30 minutes in the presence of a nitrogen atmosphere. After cooling, the reaction solution is made weakly acidic, diluted with methylene chloride and washed neutral with water. After evaporation of the solvent, the crude 16a, 21e-dimethyl-d 5-pregnen-3ß, 21-diol-20-one-21-tetrahydropyranyl ether obtained in this way is oxidized under customary conditions by the Oppenauer method and the crude product isolated thereafter from the known tetrahydropyranyl ether hydrolysis subject. The resulting 16x, 21e-dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dione ( temperature of the analysis sample 118 to 119 ° C.) is acetylated with acetic anhydride in pyridine in the usual way at room temperature for 16 hours. After decomposition of the acetylation mixture with ice water, the greasy precipitated crude acetate is taken up in ether, the ether solution is washed neutral, dried and concentrated, whereby in about 40% yield 16.x, 21e-dimethyl-A4-pregnen-2 i -ol- 3,20-dione acetate is obtained which, after recrystallization from methanol, melts at 161 to 163 ° C. Absorption in ultraviolet light: e241 = 16 950.
Durch chromatographische Aufarbeitungder Mutterlaugen läßt sich die
Ausbeute noch merklich erhöhen.
Durch alkalische Verseifung erhält
man die 21-Hydroxyverbindung vom Schmelzpunkt 134 bis 135°C.By working up the mother liquors by chromatography, the
Increase the yield noticeably.
Obtained by alkaline saponification
the 21-hydroxy compound has a melting point of 134 to 135 ° C.
An Stelle der Reinigung über das 21-Acetat kann das nach der Tetrahydropyranylätherhydrolyse
erhaltene rohe 16x,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion auch durch Chromatographie
an Silicagel und Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt werden. Man erhält
so das reine 16cx,21e-Dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dion in etwa gleicher Ausbeute.Instead of purification via the 21-acetate, this can be done after tetrahydropyranyl ether hydrolysis
obtained crude 16x, 21e-dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dione also by chromatography
on silica gel and recrystallization from isopropyl ether. You get
so the pure 16cx, 21e-dimethyl-44-pregnen-21-ol-3,20-dione in about the same yield.