DE871759C

DE871759C - Process for the preparation of oxyketones of the Pregnan series

Info

Publication number: DE871759C
Application number: DEC4233A
Authority: DE
Inventors: Jules Dr Heer; Karl Dr Miescher
Original assignee: Ciba Geigy AG; Ciba AG
Current assignee: Novartis AG; BASF Schweiz AG
Priority date: 1950-05-26
Filing date: 1951-05-23
Publication date: 1953-03-26

Description

Verfahren zur Herstellung von Oxyketonen der Pregnanreihe Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues Verfahren zur Herstellung von gesättigten oder ungesättigten i7a, 2o-Oxyketonen der Pregnanreihe niit einer veresterten oder verätherten Oxygruppe in 2i-Stellung. Solche Oxyketone der Pregnanreihe besitzen eine sehr große Bedeutung; so sind z. B. Cortison, das 44-3, iz, 2o-Triketo-i7a, 2i-dioxypregnen, die »Substanz S(:, das 44-3, 2o-Diketo-i7a, 2i-dioxypregnen, 17, 2o-Oxyketone. Nach einem bekannten Verfahren werden diese durch Behandlung entsprechend substituierter 417, 1°-2o-Cyano-2i-acyloxy-pregnenverbindungen mit Osmiumtetroxyd und nachträgliche Zersetzung der erhaltenen Osmiumverbindungen mit Natriumsulfit erhalten. Dieses Verfahren ist wegen der Verwendung des Osmiumtetroxyds sehr kostspielig.Process for the preparation of oxyketones of the Pregnan series Subject The present invention is a new process for the preparation of saturated or unsaturated i7a, 2o-oxyketones of the pregnane series with an esterified or etherified oxy group in the 2i position. Have such oxyketones of the Pregnan series a very great importance; so are z. B. cortisone, das 44-3, iz, 2o-triketo-i7a, 2i-dioxypregnen, the »substance S (:, das 44-3, 2o-diketo-i7a, 2i-dioxypregnen, 17, 2o-oxyketones. According to a known method, these are appropriately treated by treatment substituted 417,1 ° -2o-cyano-2i-acyloxy-pregnenverbindungen with osmium tetroxide and subsequent decomposition of the osmium compounds obtained with sodium sulfite obtain. This process is very expensive because of the use of the osmium tetroxide.

Gemäß der Erfindung werden Oxyketone der Pregnanreihe auf einfache Weise erhalten, wenn man eine A17- 2o-2o-Cyan-pregnenverbindung, die in 2i-Stellung eine veresterte oder verätherte Oxygruppe enthält, mit Permanganat in organischem neutralem oder schwach alkalischem Medium behandelt. Aus den gebildeten Verbindungen wird gleichzeitig oder nachträglich Cyanwasserstoff abgespalten.According to the invention, oxyketones of the Pregnan series are simple Way, if you have an A17-2o-2o-cyan-pregnenverbindungen which is in the 2i-position contains an esterified or etherified oxy group, with permanganate in organic treated in a neutral or weakly alkaline medium. From the compounds formed hydrogen cyanide is split off simultaneously or subsequently.

Die Ausgangsstoffe können außer in 2i-Stellung z. B. auch in 5-, 6-, 7-, 12- und insbesondere in 3- und ii-Stellung. - substituiert sein, beispielsweise durch freie "öder furiktiönell abgewandelte OYo- oder Oxygruppen, wie durch Acyloxy-, Acetoxy-, Propionyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppen, durch Alkoxy-, wie Methoxy-, Äthoxy- oder .Tetrahydropyranyloxygruppen, acetalisierte oder enolisierte Oxogruppen, durch Epoxygruppen, beispielsweise in 3, 9-Stellung, oder Die veresterte oder verätherte Oxygruppe in 2i-Stellung ist z. B. eine Acyloxy-, wie Acetoxy-, Trimethylacetoxy-, Propionyloxy-, Succinyloxy-, Benzoyloxy-, Tosyloxygruppe oder ein Halogenatom bzw. eine Alkoxy-, wie -Methoxy-, Äthoxy- oder Propyloxygruppe. Die genannten Verbindungen können ferner z. B. auch in 4-, 5-, 9- und bzw. oder ii-Stellung Doppelbindungen aufweisen. Falls erforderlich, werden solche Doppelbindungen, z. B. in d4-3-Ketoverbindungen, in an sich bekannter Weise intermediär geschützt. Ein Schutz von A5-3-Acyloxyverbindungen ist . jedoch überraschenderweise nicht nötig. Dies stellt einen großen Vorteil gegenüber der oben geschilderten bekannten Oxydation mit Osmiumtetroxyd dar, bei welchem Verfahren man nur von im - Kern gesättigten Verbindungen ausgehen kann.The starting materials can except in the 2i-position z. B. also in 5-, 6-, 7-, 12- and especially in 3- and ii position. - be substituted, for example by free "or furiously modified OYo or oxy groups, such as by acyloxy, acetoxy, propionyloxy, benzoyloxy, tosyloxy groups Alkoxy, such as methoxy, ethoxy or tetrahydropyranyloxy groups, acetalized or enolized oxo groups, by epoxy groups, for example in the 3, 9-position, or The esterified or etherified oxy group in the 2i-position is z. B. an acyloxy, such as acetoxy, trimethylacetoxy, propionyloxy, succinyloxy, benzoyloxy, tosyloxy groups or a halogen atom or an alkoxy, such as methoxy, ethoxy or propyloxy group. The compounds mentioned can also be, for. B. also in 4-, 5-, 9- and or or ii-position have double bonds. If necessary, such double bonds are z. B. in d4-3-keto compounds, intermediately protected in a manner known per se. A protection from A5-3 acyloxy compounds is. but surprisingly not necessary. This represents a great advantage over the known oxidation described above with osmium tetroxide, in which process one can only use those which are saturated in the nucleus Connections can go out.

Die Behandlung mit Permanganat, insbesondere mit Kaliumpermanganat, erfolgt vorteilhaft in wäßrig organischem Medium, wie wäßrigem Aceton, Isopropylalkohol oder Isobutylalkohol. Sie läßt sich jedoch auch in wasserfreiem organischem Medium durchführen. Man kann in schwach alkalischer Lösung, z. B. in Gegenwart von Pyridiii, oder aber in neutralem Medium arbeiten.Treatment with permanganate, especially potassium permanganate, takes place advantageously in an aqueous organic medium, such as aqueous acetone or isopropyl alcohol or isobutyl alcohol. However, it can also be used in an anhydrous organic medium carry out. You can in weakly alkaline solution, for. B. in the presence of Pyridiii, or work in a neutral medium.

Die Abspaltung von Cyanwasserstoff erfolgt gewöhnlich schon im Verlauf der Behandlung mit Permanganat oder bei der nachfolgenden üblichen Aufarbeitung.The elimination of hydrogen cyanide usually takes place in the course of the process the treatment with permanganate or in the subsequent usual work-up.

Die Erfindung wird in den nachstehenden Beispielen näher beschrieben. Zwischen Gewichtsteil und Volumteil besteht die gleiche. Beziehung wie zwischen Gramm und Kubikzentimeter. Beispiel i Eine Lösung von 21 Gewichtsteilen d5, 17.20_3 -21-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien (hergestellt durch Behandlung des d5-3, 2i-Diacetoxy-2o-keto-pregnens mit Blausäure und nachfolgende Abspaltung von Wasser, mittels Phosphoroxychlorid und Pyridin), in 2oVolumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird unter Rühren mit r, 2 Gewichtsteilen feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich Braunstein aus, und die Reaktionslösung muß gekühlt werden, um ein zu starkes Ansteigen der Temperatur zu verhindern. Nach Beendigung der Reaktion verdünnt man mit 2o Volumteilen verdünnter Schwefelsäure, zerstört den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf.The invention is described in more detail in the examples below. The same exists between part by weight and part by volume. Relationship like between Grams and cubic centimeters. Example i A solution of 21 parts by weight d5, 17.20_3 -21-diacetoxy-2o-cyano-pregnadiene (produced by treating d5-3, 2i-diacetoxy-2o-keto-pregnad with hydrocyanic acid and subsequent elimination of water by means of phosphorus oxychloride and pyridine), add 2o parts by volume of acetone and 5 parts by volume of water while stirring mixed with r, 2 parts by weight of finely powdered potassium permanganate. After short Time, brownstone precipitates, and the reaction solution must be cooled to to prevent the temperature from rising too high. After the reaction has ended if one dilutes with 20 parts by volume of dilute sulfuric acid, the manganese dioxide is destroyed by means of hydrogen peroxide and absorbs the reaction product in ether.

Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Sodalösung, Salzsäure und Wasser dampft man sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol um. Man erhält d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-2o-keto-pregnen vom F.=195' und der Formel Beispiel 2 Eine Lösung von 2,i9 Gewichtsteilen d5' 17. 20-3 21-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien in io Volumteilen Isopropylalkohol und io Volumteilen Wasser wird mit 1,2 Gewichtsteilen feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt und unter Kühlung 1/2 Stunde gerührt.After washing the ethereal solution with dilute soda solution, hydrochloric acid and water, it is evaporated and the residue is recrystallized from methanol. This gives d5-3,2i-diacetoxy-17a-oxy-2o-keto-pregnen of F. = 195 'and the formula Example 2 A solution of 2.19 parts by weight of d5 '17. 20-3 21-diacetoxy-2o-cyano-pregnadiene in 10 parts by volume of isopropyl alcohol and 10 parts by volume of water is mixed with 1.2 parts by weight of finely powdered potassium permanganate and stirred for 1/2 hour while cooling .

Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel i und liefert, ebenfalls in sehr guter Ausbeute, das d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-2o-keto-pregnen vom F, = i95°. Beispiel 3 Zu einer gut gekühlten Lösung von :z,i Gewichtsteilen d5° 17, 20-3, 2i-Diacetoxy-2o-cyan-pregnadien in 30 Volumteilen wasserfreiem Aceton gibt man 1,3 Gewichtsteile Kaliumpermanganat und rührt 3o Minuten. Die Aufarbeitung erfolgt gemäß Beispiel i und ergibt ebenfalls das d5-3, 2i-Diacetoxy-i7a-oxy-ao-ketopregnen vom F. = i95°. Beispiel 4 6,15 Gewichtsteile d 17, =0-2i-Oxy-3-keto-5, 6-dibromo -2o -cyan-2i - (ß- carbomethoxy)-propionyloxypregnen werden in ein Gemisch von ioo Volumteilen reinem Aceton, io Volumteilen Wasser, o,i Volumteilen Pyridin und 2,4 Gewichtsteilen feingepulvertem Kaliumpermanganat gegeben. Die Mischung wird unter Kühlung 2o bis 30 Minuten gerührt, wobei sich reichlich Braunstein abscheidet. Hierauf fügt man dem Reaktionsgemisch -Äther und Wasser zu, entfernt den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und verdünnter Schwefelsäure und dampft die Ätherlösung vorsichtig im Vakuum ein. Der ölige Rückstand wird dann sofort in 150 Volumteilen Aceton gelöst, mit io Gewichtsteilen-Nattiumjodid versetzt und '-/,Stunde gerührt. Unter reichlicher Ausscheidung von Jod färbt sich die Reaktionslösung dunkelbraun. Schließlich gießt man sie in viel Wasser, . nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf und entfernt das Jod durch Ausschütteln mit Natriumthiosulfatlösung. Nach dem Waschen wird die Ätherlösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in ioo Volumteilen einer 50/0igen methylalkoholischwäßrigen Kaliumbicarbonatlösung gelöst. Nach -i2stündigem Stehen bei Zimmertemperatur säuert man die Reäktionslösung mit Essigsäure an, engt sie im Vakuum ein und fällt das rohe d4-17a, 2i-Dioxy-3, 2o-diketo-pregnen mittels Wasser aus. Acety--lierung mittels Acetanhydrid in Pyridin führt zum d4-i7a-oxy-3, 2o-dilreto-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 236 bis 238°.The work-up is carried out as in Example i and gives, likewise in very good yield, the d5-3,2i-diacetoxy-17a-oxy-2o-keto-pregnen from F. = 195 °. EXAMPLE 3 1.3 parts by weight of potassium permanganate are added to a well-cooled solution of: z, i parts by weight d5 ° 17, 20-3, 2i-diacetoxy-2o-cyano-pregnadiene in 30 parts by volume of anhydrous acetone, and the mixture is stirred for 30 minutes. The work-up is carried out according to Example i and also gives the d5-3,2i-diacetoxy-17a-oxy-ao-ketopregnene with a temperature of i95 °. Example 4 6.15 parts by weight of d 17, = 0-2i-oxy-3-keto-5, 6-dibromo -2o -cyan-2i - (β-carbomethoxy) -propionyloxypregnen are added to a mixture of 100 parts by volume of pure acetone, io Parts by volume of water, 0.1 parts by volume of pyridine and 2.4 parts by weight of finely powdered potassium permanganate. The mixture is stirred with cooling for 20 to 30 minutes, during which time a copious amount of manganese dioxide is deposited. Then add ether and water to the reaction mixture, remove the manganese dioxide using hydrogen peroxide and dilute sulfuric acid and carefully evaporate the ether solution in vacuo. The oily residue is then immediately dissolved in 150 parts by volume of acetone, 10 parts by weight of sodium iodide are added and the mixture is stirred for 1/2 hour. The reaction solution turns dark brown with copious excretion of iodine. Finally you pour it in a lot of water. absorbs the reaction product in ether and removes the iodine by shaking it out with sodium thiosulphate solution. After washing, the ether solution is evaporated to dryness and the residue is dissolved in 100 parts by volume of a 50/0 methyl alcoholic aqueous potassium bicarbonate solution. After standing for 12 hours at room temperature, the reaction solution is acidified with acetic acid, concentrated in vacuo and the crude d4-17a, 2i-dioxy-3, 2o-diketo-pregnene is precipitated using water. Acetylation using acetic anhydride in pyridine leads to d4-i7a-oxy-3, 2o-dilreto-2i-acetoxy-pregnen with a m.p. = 236 to 238 °.

Zur Herstellung des Ausgangsmaterials behandelt man 3,4Gewichtsteile d5# s# 17. 20-3 2i-Dioxy-2o-cyanopregnadien in 2o Volumteilen Pyridin mit i Gewichtsteil Bernsteinsäureanhydrid und verestert das entstandene ?i-Succinat mittels ätherischer Diazomethanlösung. 4.,5 Gewichtsteile des erhaltenen Carbomethoxy)-propionats werden in 2o Volumteilen Eisessig mit io Volumteilen z6°/oiger Brom-Eisessig-Lösung und hierauf mit einem Gemisch von 0,7 Gewichtsteilen Chromsäureanhydrid in 5 Volumteilen Eisessig und i Volumteil Wasser versetzt. Nach io- bis iastündigem Stehen fällt man das A17, 2 Keto-5, 6-dibromo-2o-cyano-2i (ß-carbomethoxy)-propionyloxy-pregnen mit Wasser aus. Beispiel 5 o,8 Gewichtsteile 44: 17, so-3-Keto-2i-acetOxy-2ocyan-pregnadien, erhalten durch Monoacetylierung des js: 17. =°-3ß, 2i-Dioxy-2o-cyan-pregnadiens und Oxydation des erhaltenen 2i-Monoacetats nach Oppenauer, werden in einer Mischung von 5 Volumteilen Aceton, 0,5 Volumteilen Pyridin und 0,5 Volumteilen Wasser mit o,2 Gewichtsteilen Kaliumpermanganat versetzt und unter Kühlung 2o Minuten gerührt. Hernach zerstört man den entstandenen Braunstein mit Wasserstoffsuperoxyd und verdünnter Schwefelsäure und nimmt das Oxydationsprodukt in Äther auf. Nach dem Waschen mit verdünnter Sodalösung und Wasser wird die getrocknete Ätherlösung eingedampft und der Rückstand chromatographisch und durch Umlösen aus Methanol gereinigt. Man erhält dabei Substanz S-acetat in Form kleiner Nadeln vom F. = 236 bis 238°. Beispiel 6 Eine Lösung von i5 Gewichtsteilen d r7-3, ii-Diketo-2i-acetoxy-2o-cyan-pregnen in 2o Volumteilen Aceton und 5 Volumteilen Wasser wird unter Rühren mit i Gewichtsteil feinpulverisiertem Kaliumpermanganat versetzt. Nach kurzer Zeit scheidet sich Braunstein aus, und die Reaktionslösung muß gekühlt werden, um ein zu starkes Ansteigen der Temperatur zu verhindern. Nach Beendigung der Reaktion verdünnt man mit 15 Volumteilen verdünnter Schwefelsäure, zerstört den Braunstein mittels Wasserstoffsuperoxyd und nimmt das Reaktionsprodukt in Äther auf.To prepare the starting material, 3.4 parts by weight of d5 # s # 17. 20-3 2i-dioxy-2o-cyanopregnadiene in 2o parts by volume of pyridine is treated with 1 part by weight of succinic anhydride and the resulting α-succinate is esterified using an ethereal diazomethane solution. 4., 5 parts by weight of the carbomethoxy) propionate obtained are added in 20 parts by volume of glacial acetic acid with 10 parts by volume of z6% bromine-glacial acetic acid solution and then with a mixture of 0.7 parts by weight of chromic anhydride in 5 parts by volume of glacial acetic acid and 1 part by volume of water. After standing for 10 to 15 hours, the A17,2 keto-5,6-dibromo-2o-cyano-2i (β-carbomethoxy) propionyloxy-pregnene is precipitated with water. Example 5 o, 8 parts by weight 44:17, so-3-keto-2i-acetOxy-2ocyan-pregnadiene, obtained by monoacetylation of the js: 17. = -3β, 2i-dioxy-2o-cyano-pregnadiene and oxidation of the obtained 2i-monoacetate according to Oppenauer, 0.2 parts by weight of potassium permanganate are added in a mixture of 5 parts by volume of acetone, 0.5 parts by volume of pyridine and 0.5 parts by volume of water and the mixture is stirred for 20 minutes while cooling. Then the manganese dioxide produced is destroyed with hydrogen peroxide and dilute sulfuric acid, and the oxidation product is taken up in ether. After washing with dilute soda solution and water, the dried ether solution is evaporated and the residue is purified by chromatography and by dissolving from methanol. Substance S-acetate is obtained in the form of small needles with a F. = 236 to 238 °. EXAMPLE 6 A solution of 15 parts by weight of d r7-3, ii-diketo-2i-acetoxy-2o-cyano-pregnen in 20 parts by volume of acetone and 5 parts by volume of water is admixed with 1 part by weight of finely powdered potassium permanganate while stirring. After a short time, manganese dioxide precipitates and the reaction solution must be cooled to prevent the temperature from rising too sharply. After the reaction has ended, it is diluted with 15 parts by volume of dilute sulfuric acid, the manganese dioxide is destroyed by means of hydrogen peroxide and the reaction product is taken up in ether.

Nach dem Waschen der ätherischen Lösung mit verdünnter Sodalösung, Salzsäure und Wasser dampft man sie ein und kristallisiert den Rückstand aus Methanol urn. Man erhält das 3, 1i, zo-Triketoi7a-oxy-2i-acetoxy-pregnan vom F. = 221 bis 223-, welches durch Bromierung und anschließende Abspaltung von Bromwasserstoff in das d4-3, ii, 2o-Triketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. = 235 bis 238° übergeführt werden kann.After washing the essential solution with dilute soda solution, Hydrochloric acid and water are evaporated and the residue is crystallized from methanol urn. The 3, 1i, zo-triketoi7a-oxy-2i-acetoxy-pregnane from F. = 221 to 223-, which is produced by bromination and subsequent elimination of hydrogen bromide converted into the d4-3, ii, 2o-triketo-i7a-oxy-2i-acetoxy-pregnen from m.p. = 235 to 238 ° can be.

In gleicher Weise gewinnt man aus 417, 2°-3-Ketoiiß-oxy-2i-acetoxy-2o-cyan-pregnen vom F. = 171 bis i72° das. 3, 2o-Diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxypregnan vom F. -- 216 bis 2i8°, welches durch Bromierung und nachfolgende Abspaltung von Bromwasserstoff in das d'-3, 2o-Diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxy-pregnen vom F. -= 22o bis 222° verwandelt werden kann.In the same way, 2 ° -3-ketoi-oxy-2i-acetoxy-2o-cyano-pregnen is obtained from 417 from F. = 171 to i72 ° das. 3, 2o-Diketo-Iß, i7a-dioxy-2i-acetoxypregnan from F. - 216 to 28 °, which is caused by bromination and subsequent elimination of hydrogen bromide in the d'-3, 2o-diketo-iiß, i7a-dioxy-2i-acetoxy-pregnen from F. - = 22o to 222 ° can be transformed.

Claims

PATEN TAVSPRÜCHF: i. A process for the preparation of oxyketones of the Pregnan series, characterized in that one A'7 '2 ° -2o-cyano-pregnenverbindurrg, the --ff-position an esterified or etherified oxy group and especially in the 3- and II-position one Contains free or functionally modified oxy or oxo groups, treated with permanganate in an organic, neutral or weakly alkaline medium and simultaneously or subsequently splitting off hydrogen cyanide from the compound formed. Process according to claim i, characterized in that a 45: 17 = ° -3, @ i-diacyloxy-2o-cyano-pregnen is used as the starting material. 3. The method according to claim i and ; , characterized in that the treatment with potassium permanganate is carried out in a neutral aqueous-organic medium, advantageously in aqueous acetone.