DE1186056B

DE1186056B - Process for the production of 19-nor-steroids

Info

Publication number: DE1186056B
Application number: DEV23549A
Authority: DE
Inventors: Alberto Ercoli; Dr Rinaldo Gardi
Original assignee: Francesco Vismara SpA
Current assignee: Francesco Vismara SpA
Priority date: 1962-05-12
Filing date: 1963-01-23
Publication date: 1965-01-28

Description

Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroiden Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidverbindungen; insbesondere bezieht sich die Erfindung auf die direkte Umwandlung von 10-Cyansteroiden in 19-Norsteroide.Process for the preparation of 19-nor-steroids The present invention relates to a process for the preparation of 19-norsteroid compounds; in particular the invention relates to the direct conversion of 10-cyanosteroids to 19-norsteroids.

Nach neuen Methoden (USA. - Patentschrift 3 033 862) können 19-Nor-steroide durch Oxydation von 6,19-Epoxyverbindungen zu 6,19-Lactonen von 10-Carboxy-6-hydroxysteroiden, Abspaltung des Lactonringes, Dehydratisierung und nachfolgende DecarboxyIierung hergestellt werden.According to new methods (USA. Patent 3,033,862) 19-nor-steroids by oxidation of 6,19-epoxy compounds to 6,19-lactones of 10-carboxy-6-hydroxysteroids, Splitting off of the lactone ring, dehydration and subsequent decarboxylation getting produced.

Es ist ferner bekannt, daß 19-Nor-steroidverbindungen aus 19-Hydroxyverbindungen entweder, doch mit niedrigen Ausbeuten, durch Abspaltung von Formaldehyd (Experientia, Bd. 11, 1955, S. 99) oder, mit verbesserten Ausbeuten, durch Oxydation zu 10-Carboxyverbindungen und nachfolgende Decarboxylierung (Yakugaku Zasshi, Bd. 80, 1960, S. 1675) hergestellt werden können.It is also known that 19-nor-steroid compounds are derived from 19-hydroxy compounds either, but with low yields, by splitting off formaldehyde (Experientia, Vol. 11, 1955, p. 99) or, with improved yields, by oxidation to 10-carboxy compounds and subsequent decarboxylation (Yakugaku Zasshi, Vol. 80, 1960, p. 1675) can be.

In Gazzetta Chimica Italiana, Bd.91, 1961, S. 1420, ist ein Verfahren zur Herstellung von 19-Nor-steroidverbindungen beschrieben, das darin besteht, daß man eine 10-Carboxyverbindung durch Verseifung des entsprechenden 10-Cyansteroids herstellt und dann das so erhaltene Carboxysteroid decarboxyliert.In Gazzetta Chimica Italiana, Vol. 91, 1961, p. 1420, there is a method for the preparation of 19-nor-steroid compounds described, which consists in that a 10-carboxy compound by saponification of the corresponding 10-cyansteroid and then decarboxylates the carboxysteroid thus obtained.

Es wurde nun gefunden, daß 19-Nor-steroidverbindungen mit ausgezeichneten Ausbeuten aus 10-Cyansteroiden durch direkte Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe hergestellt werden können, so daß die Herstellung von 10-Carboxyverbindungen vermieden wird.It has now been found that 19-norsteroid compounds with excellent Yields from 10-cyano steroids by direct cleavage of the 10-position cyano group can be made so that the production of 10-carboxy compounds is avoided will.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine 10-Cyansteroidverbindung, worin die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen vorübergehend als Ketalgruppen geschützt sind, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol oder mit einem Alkaliamid behandelt.The inventive method is characterized in that one a 10-cyan steroid compound in which the optionally present keto groups are temporarily protected as ketal groups, with an alkali metal and a Alcohol or treated with an alkali amide.

Um die »Denitrilierung«, nämlich die Reaktion zur Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe, mit einem Alkalimetall und einem Alkohol auszuführen, wird die Ausgangs-10-cyanverbindung in einer Mischung des gewählten, wasserfreien Alkohols, wie Methanol, Äthanol, Isopropanol oder tert. Butanol, mit einem wasserfreien, inerten Lösungsmittel, wie . Toluol oder Xylol, gelöst, und die so erhaltene Lösung wird zu einer Suspension des Alkalimetalls, z. B. Lithium, Natrium oder Kalium, in einem inerten, wasserfreien Lösungsmittel vorsichtig hinzugegeben. Man kann auch so vorgehen, daß man die Ausgangs- ; 10-cyanverbindung im geeigneten Alkohol löst und das Alkalimetall in Stücken oder in Suspension in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol, Tetrahydrofuran, einsetzt. Die Reaktion wird bei der Siedetemperatur des gewählten Lösungsmittels durchgeführt, indem man das Reaktionsgemisch durch Regelung der Zusatzgeschwindigkeit der Reaktionsteilnehmer, ohne weiteres äußeres Erhitzen, sieden läßt.About the "denitrilization", namely the reaction to split off the 10-position Cyano group, carried out with an alkali metal and an alcohol, becomes the starting 10-cyano compound in a mixture of the selected, anhydrous alcohol, such as methanol, ethanol, isopropanol or tert. Butanol, with an anhydrous, inert solvent such as. toluene or xylene, dissolved, and the resulting solution becomes a suspension of the alkali metal, z. B. lithium, sodium or potassium, in an inert, anhydrous solvent added carefully. One can also proceed in such a way that the initial; 10-cyano compound dissolves in the appropriate alcohol and the alkali metal in pieces or in suspension in a suitable solvent such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, is used. The reaction is carried out at the boiling point of the selected solvent, by controlling the reaction mixture by regulating the rate of addition of the reactants, without further external heating, let it boil.

Um die Denitrilierung mit einem Alkaliamid auszuführen, arbeitet man wie oben beschrieben, nämlich indem man die in einer Mischung von Alkohol und einem inerten Lösungsmittel gelöste Ausgangs-10-cyanverbindung zu einer Suspension des gewählten Alkaliamids, z. B. Lithiumamid, Natriumamid oder Kaliumamid, in einem inerten Lösungsmittel hinzufügt. Es ist jedoch bevorzugt, die Denitrilierung durchzuführen, indem man das Alkaliamid in demselben Reaktionsgemisch frisch herstellt, nämlich durch Einführung des Alkalimetälls in eine Lösung der 10-Cyanverbindung in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Uberschusses von flüssigem Ammoniak und gegebenenfalls in Gegenwart eines Alkohols. Als inerte Lösungsmittel können Kohlenwasserstoffe, wie Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äther, z. B. Dioxan oder Tetrahydrofuran, verwendet werden. Zweckmäßig arbeitet man unter Alkoholausschluß, wenn im Steroidmolekül eine Äthinylgruppe vorliegt.In order to carry out denitrilation with an alkali amide, one works as described above, namely by putting in a mixture of alcohol and a inert solvent dissolved starting 10-cyano compound to a suspension of the chosen alkali amide, e.g. B. lithium amide, sodium amide or potassium amide, in one adds inert solvent. However, it is preferred to carry out the denitrilation by freshly preparing the alkali amide in the same reaction mixture, namely by introducing the alkali metal into a solution of the 10-cyano compound in one inert solvent in the presence of an excess of liquid ammonia and optionally in the presence of an alcohol. Hydrocarbons, such as benzene, toluene or xylene, or ethers, e.g. B. dioxane or tetrahydrofuran is used will. It is advisable to work with the exclusion of alcohol if there is an ethynyl group in the steroid molecule is present.

Die am Ende der Denitrilierung erhaltenen 19-Norverbindungen werden nach bekannten Methoden isoliert, z. B. durch Verdünnung des Reaktionsgemisches zuerst mit Alkohol und dann mit Wasser, Ausziehen mit einem geeigneten Lösungsmittel, Eindampfen und Umkristallisieren. Die Ausbeuten an 19-Nor-verbindungen sind ganz befriedigend.The 19-nor compounds obtained at the end of the denitrilation are isolated by known methods, e.g. B. by diluting the reaction mixture first with alcohol and then with water, stripping with a suitable solvent, Evaporation and recrystallization. The yields of 19-nor compounds are whole satisfactory.

Die Denitrilierungsreaktion zur Synthese von 19-Nor-steroiden ist in breitem Umfang durchführbar und kann auf jedes beliebige Steroid der Androstan-, Pregnan- oder Cholestanreihe angewandt werden, wobei die gegebenenfalls vorhandenen Ketogruppen vorübergehend als Ketalgruppen geschützt sind. Im allgemeinen können gesättigte oder insbesondere in der 5(6)-Stellung ungesättigte 10-Cyanverbindungen verwendet werden, die in 3-Stellung, in 17-Stellung oder in 20-Stellung eine freie oder veresterte Hydroxygruppe oder eine ketalisierte Ketogruppe tragen. Andere im Molekül gegebenenfalls vorhandene Substituenten beeinflussen das Verfahren nicht. Bei der Denitrilierungsreaktion verhalten sich die 10-Cyanhydroxy- und 10-Cyan-acyloxysteroide in ganz gleicher Weise, indem sie als Endprodukte stets Hydroxyverbindungen liefern. Im Laufe des Verfahrens werden die gegebenenfalls vorhandenen Acyloxygruppen zu freien Hydroxygruppen völlig hydrolysiert. Im Gegensatz hierzu sind die ketalisierten Ketogruppen keiner Hydrolyse unterworfen, und daher werden sie am Ende des Verfahrens unverändert gewonnen.The denitrilation reaction for the synthesis of 19-nor-steroids is broadly feasible and can be applied to any steroid of the androstane, Pregnan or cholestan series are used, with any existing Keto groups are temporarily protected as ketal groups. In general, can saturated or in particular in the 5 (6) position unsaturated 10-cyano compounds are used, which in the 3-position, in the 17-position or in the 20-position a free or carry an esterified hydroxyl group or a ketalized keto group. Others in Substituents which may be present in the molecule do not influence the process. The 10-cyanohydroxy and 10-cyano-acyloxysteroids behave in the denitrilation reaction in exactly the same way, in that they always provide hydroxyl compounds as end products. In the course of the process, any acyloxy groups that may be present increase completely hydrolyzed free hydroxyl groups. In contrast, the ketalized Keto groups do not undergo hydrolysis and therefore they will be at the end of the process won unchanged.

Wenn man die Denitrilierung auf gesättigte 10-Cyansteroide anwendet, erhält man die entsprechenden, gesättigten 19-Nor-steroide, während, wenn in der Ausgangsverbindung eine Doppelbindung, beispielsweise in 5(6)-Stellung, vorliegt, die Abspaltung der 10-ständigen Cyangruppe ganz oder teilweise eine Wanderung der genannten Doppelbindung aus der 5(6)- in die 5(10)-Stellung bewirkt, so daß man eine 45(i°»-19-Nor-steroidverbindung oder eine Mischung von d5(6)- und A5(1°)-19-Norverbindungen erhält. Die einzelnen, in der Mischung vorhandenen Verbindungen können abgetrennt und isoliert werden, oder diese Mischung der beiden Verbindungen kann auch als Zwischenprodukt, z. B. zur Herstellung von Epoxyden, Dihydroxyverbindungen, Halogenhydrinen,Halogenverbindungen oder von .14-3-Ketonen, mit Vorteil direkt verwendet werden.If one applies denitrilation to saturated 10-cyanosteroids, you get the corresponding, saturated 19-nor-steroids, while if in the The starting compound has a double bond, for example in the 5 (6) position, the cleavage of the 10-position cyano group in whole or in part a migration of the mentioned double bond from the 5 (6) - into the 5 (10) position, so that one a 45 (i ° »-19 norsteroid compound or a mixture of d5 (6) and A5 (1 °) -19 nor-compounds receives. The individual compounds present in the mixture can be separated off and be isolated, or this mixture of the two compounds can also be used as an intermediate, z. B. for the production of epoxies, dihydroxy compounds, halohydrins, halogen compounds or of .14-3-ketones, can be used directly with advantage.

Die als Ausgangsstoffe verwendeten 10-Cyanverbindungen können durch Dehydratisierung von 3-Acyloxy-19-oximino-6-hydrosteroiden leicht hergestellt werden. Die so erhaltenen 3-Acyloxy-10-cyan-_>>(6)-steroidverbindungen können direkt denitriliert werden, wobei man ungesättigte 3-Hydroxy-19-norverbindungen erhält, oder sie können zuerst zu gesättigten 5a- oder 5/3-Steroiden hydriert und dann zu den entsprechenden, gesättigten 3-Hydroxy-19-norverbindungen denitriliert werden, oder sie können ferner, nach eventueller Hydrierung der Doppelbindung, hydrolysiert und dann nach einer der bekannten Reaktionen für die Oxydation der Hydroxymethylen- zu Carbonylgruppen oxydiert und die so erhaltenen Ketosteroide anschließend ketalisiert und dann zu den entsprechenden Ketalen der 3-Keto-19-nor-steroide denitriliert werden. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt.The 10-cyano compounds used as starting materials can by Dehydration of 3-acyloxy-19-oximino-6-hydrosteroids can be easily made. The 3-acyloxy-10-cyano-_ >> (6) -steroid compounds obtained in this way can be denitrilated directly are obtained, unsaturated 3-hydroxy-19-norverbindungen, or they can first hydrogenated to saturated 5a- or 5/3 steroids and then to the corresponding, saturated 3-hydroxy-19-nor compounds are denitrilated, or they can also, after any hydrogenation of the double bond, hydrolyzed and then after a the known reactions for the oxidation of hydroxymethylene to carbonyl groups oxidized and the ketosteroids thus obtained are then ketalized and then closed the corresponding ketals of the 3-keto-19-nor-steroids are denitrilated. For the Production of the starting materials is protected in the context of the present invention not desired.

Nacii einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung werden als Ausgangsstoffe Verbindungen der allgemeinen Formeln verwendet: worin in der 5(6)-Stellung eine Doppelbindung vorliegen kann, X eine der folgenden Gruppen Y eine der folgenden Gruppen Ac einen 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthaltenden Acylrest, C8Hi7 die Cholesterolseitenkette und Z eine ketalisierte Ketogruppe darstellt. Die Ketalgruppe ist vorzugsweise von einem niedrigen Alkohol oder aus einem niedrigen Glykol hergeleitet.According to a preferred embodiment of the present invention, compounds of the general formulas are used as starting materials: in which a double bond can be present in the 5 (6) position, X is one of the following groups Y one of the following groups Ac is an acyl radical containing 1 to 4 carbon atoms, C8Hi7 is the cholesterol side chain and Z is a ketalized keto group. The ketal group is preferably derived from a lower alcohol or from a lower glycol.

Die Verbindungen der Formel l können durch Behandeln von 3-Acyloxy-, 3,17-Diacyloxy- oder 3,20-Diacyloxy-19-oximino-6-hydroxysteroiden mit Phosphoroxychlorid, wie in Gazzetta Chimica Italiana, Bd. 91, 1961, S. 1420, beschrieben, und durch eventuelle, nachfolgende Hydrierung des erhaltenen Produktes in Gegenwart eines Katalysators hergestellt werden.The compounds of formula I can be obtained by treating 3-acyloxy, 3,17-diacyloxy- or 3,20-diacyloxy-19-oximino-6-hydroxysteroids with phosphorus oxychloride, as described in Gazzetta Chimica Italiana, Vol. 91, 1961, p. 1420, and by possible subsequent hydrogenation of the product obtained in the presence of a Catalyst are produced.

Die Verbindungen der Formel 11. die neue Produkte darstellen, werden durch Ketalisierung der entsprechenden 3-Keto-10-cyansteroide oder 3,17-oder 3,20-Diketo-10-cyansteroide leicht hergestellt, die ihrerseits erhalten werden können, indem man die entsprechenden Verbindungen der Formel l in alkalischem Medium hydrolysiert und dann nach einer der üblichen Methoden der Steroidchemie, z. B. mit Chromsäureanhydrid oder mit Cyclohexanon nach der bekannten Methode von O p p e n -a u e r , die erhaltene Hydroxyverbindungen oxydiert. Im Fall von '5(6)-ungesättigten 3-Hydroxy- 10-cyanverbindungen führt die Oxydation mitChromsäureanhydrid zur Bildung von 45(6)-3-Ketoverbindungen, während man durch Oppenauer-Oxydation die 44-3-Ketone erhält. Jedoch liefern sowohl die 45(6)-3-Ketöne sowie auch die 14-3-Ketone dasselbe 5(6)-ungesättigte Ketal. Solche Ketalisierung wird nach den üblichen Methoden durchgeführt, z. B. indem man die 10-Cyan-3-ketosteroide mit einem Glykol oder mit einem Orthoameisensäurealkylester in Gegenwart eines sauren Katalysators. wie p-Toluolsulfonsäure, umsetzt.The compounds of formula 11, which represent new products, are easily prepared by ketalization of the corresponding 3-keto-10-cyano steroids or 3,17- or 3,20-diketo-10-cyano steroids, which in turn can be obtained by using the corresponding compounds of formula I hydrolyzed in an alkaline medium and then by one of the customary methods of steroid chemistry, eg. B. with chromic anhydride or with cyclohexanone according to the known method of O ppen -auer, which oxidizes the hydroxy compounds obtained. In the case of '5 (6) -unsaturated 3-hydroxy- 10-cyano compounds, oxidation with chromic anhydride leads to the formation of 45 (6) -3-keto compounds, while Oppenauer oxidation gives 44-3-ketones. However, both the 45 (6) -3-ketones and the 14-3-ketones provide the same 5 (6) -unsaturated ketal. Such ketalization is carried out according to the usual methods, e.g. B. by treating the 10-cyano-3-keto steroids with a glycol or with an alkyl orthoformate in the presence of an acidic catalyst. such as p-toluenesulfonic acid.

Durch Denitrilierung der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II unter den oben beschriebenen Bedingungen erhält man bevorzugt 19-Nor-steroidverbindungen. In diesem Fall auch wandert die gegebenenfalls in 5(6)-Stellung der Ausgangsstoffe vorhandene Doppelbindung ganz oder teilweise in die 5(I0)-Stellung, wobei man eine A5(1(»-Verbindung oder eine Mischung von .45(6)_ und 5(10)-Verbindungen erhält. Insbesondere bei der Denitrilierung von A5(6)-ungesättigten Verbindungen der Formel II erhält man Verbindungen, die mit denjenigen identisch sind, die durch Ketalisierung der entsprechenden .l4-3-Keto-19-nor-steroide erhalten werden und bekanntlich meistens aus Mischungen von 45(6)- und -"15(I0)-Verbindungen bestehen (Journal of The American Chemical Society. Bd. g1, 1959, S.3120).By denitrilating the compounds of the general formulas I and II under the conditions described above, 19-norsteroid compounds are preferably obtained. In this case, the 5 (6) position of the starting materials also migrates existing double bond wholly or partially in the 5 (I0) position, whereby one A5 (1 (»compound or a mixture of 45 (6) _ and 5 (10) compounds. In particular in the denitration of A5 (6) -unsaturated compounds of the formula II one obtains compounds which are identical to those obtained by ketalization the corresponding .14-3-keto-19-nor-steroids are obtained and, as is known, mostly consist of mixtures of 45 (6) and - "15 (I0) compounds (Journal of The American Chemical Society. Vol. G1, 1959, p.3120).

Die Reaktionsprodukte bei der Denitrilierung von ungesättigten Verbindungen der Formel II sind wertvolle Zwischenverbindungen zur Herstellung von physiologisch wirksamen Steroiden. Sie können durch einfache, saure Hydrolyse zu A4-3-Ketonen umgewandelt werden oder können für weitere Umwandlungen, z. B. zur Herstellung von Epoxyden, Mono- oder Dihalogenverbindungen, Mono- oder Dihydroxyverbindungen oder Halogenhydrinen, verwendet werden.The reaction products in the denitration of unsaturated compounds of formula II are valuable intermediate compounds for the preparation of physiologically effective steroids. They can be converted to A4-3 ketones by simple, acidic hydrolysis be converted or can be used for further conversions, e.g. B. for the production of Epoxides, mono- or dihalogen compounds, mono- or dihydroxy compounds or Halohydrins can be used.

Die folgenden Beispiele erläutern das erfindungsgemäße Verfahren. Beispiel 1 Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 100 cm3 siedendem, wasserfreiem Toluol gibt man unter gutem Rühren 1,25 g 3f,17ß-Diacetoxy-10ß-cyan-19-nor-J5(6)-androsten. das in einer Mischung von 15 cm3 Äthanol und 15 cm3 Toluol gelöst ist, indem man die Zugabe so reguliert, daß das Sieden des Reaktionsgemisches aufrechterhalten wird; mit der gleichen Geschwindigkeit fügt man noch 40 cm3 wasserfreies Äthanol hinzu. Die abgekühlte Mischung wird zuerst mit 50 cm3 950%oigem Äthanol und dann mit Wasser gründlich verdünnt. Man trennt den Toluolanteil ab und zieht die Lauge zweimal mit Äther aus. Die vereinigten organischen Auszüge werden neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1,05 g eines kristallinischen Produktes erhält, das aus einer Mischung von .15(6)-19-Nor-androsten-3,17=diol und A5(10,_ 19-Nor-androsten-3.17-diol besteht. Nach Umkristallisieren aus Aceton schmilzt das Produkt bei 148 bis 151C; (Chloroform, c = 0,50,0). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460, 3220, 1135, 1074, 1052, 1028 und 956 cm-1. Beispiel 2 Eine Lösung von 1,59 g 10l-Cyan-19-nor-45(6)-androsten-3ß,17f-diol in 30 cm3 Tetrahydrofuran und 30 cm3 absolutem Äthanol wird in 300 cm3 flüssigem Ammoniak eingetropft. Zu der Mischung werden 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu einer beständigen, blauen Färbung vorsichtig zugesetzt; dann setzt man das Rühren fort, bis die Färbung verschwunden ist. Man gibt noch 50 cm3 Äthanol hinzu und läßt das Ammoniak am Wasserbad unter schwachem Erwärmen verdampfen, bis das Volumen der Mischung auf etwa 100 cm3 vermindert ist. Man gibt 200 cm3 Äther hinzu und kocht unter Rückfluß bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks. Man verdünnt mit Wasser, trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und dann eingedampft wird. Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand ergibt 1,22 g eines Produktes, das bei 148 bis 150°C schmilzt und mit der im Beispiel l hergestellten Mischung von Diolen identisch ist.The following examples explain the process according to the invention. EXAMPLE 1 1.25 g of 3f, 17β-diacetoxy-10β-cyan-19-nor-J5 (6) -androsten are added to a suspension of 10 g of sodium in 100 cm3 of boiling, anhydrous toluene, with thorough stirring. which is dissolved in a mixture of 15 cm3 of ethanol and 15 cm3 of toluene, by regulating the addition so that the boiling of the reaction mixture is maintained; 40 cm3 of anhydrous ethanol are added at the same rate. The cooled mixture is first diluted thoroughly with 50 cm3 of 950% ethanol and then with water. The toluene content is separated off and the lye is extracted twice with ether. The combined organic extracts are washed neutral, then dried and evaporated, whereupon 1.05 g of a crystalline product is obtained, which is obtained from a mixture of .15 (6) -19-nor-androstene-3.17 = diol and A5 (10 , _ 19-nor-androsten-3.17-diol. After recrystallization from acetone, the product melts at 148 to 151C; (chloroform, c = 0.50.0) Infrared absorption maxima at 3460, 3220, 1135, 1074, 1052, 1028 and 956 cm-1. Example 2 A solution of 1.59 g of 10l-cyano-19-nor-45 (6) -androsten-3ß, 17f-diol in 30 cm3 of tetrahydrofuran and 30 cm3 of absolute ethanol is added dropwise to 300 cm3 of liquid ammonia. 3.85 g of lithium are carefully added to the mixture in small pieces until it becomes a steady blue color; then continue stirring until the color has disappeared. Another 50 cm3 of ethanol are added and the ammonia is allowed to evaporate on a water bath with gentle heating until the volume of the mixture is reduced to about 100 cm3. 200 cm3 of ether are added and the mixture is refluxed until the ammonia has been completely removed. It is diluted with water and the organic layer is separated, washed with water, dried over sodium sulphate and then evaporated. The residue recrystallized from acetone gives 1.22 g of a product which melts at 148 ° to 150 ° C. and is identical to the mixture of diols prepared in Example I.

Beispiel 3 In eine Lösung von 2,1g 1013-Cyan-J5-19-norandrosten-3/3.17ß-diol in 100 cm3 Aceton tropft man unter Rühren und Stickstoffatmosphäre 5 cm3 Chromsäurelösung bei Raumtemperatur ein, die aus 26,72 g Chromsäureanhydrid und 23 cm-3 konzentrierter Schwefelsäure hergestellt und mit Wasser auf 100 cm3 aufgefüllt worden ist. Das Reaktionsgemisch wird in Wasser gegossen und mit Äther ausgezogen. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser gewaschen, auf Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert 1,35 g 10ß-Cyan-A5-19-nor-androsten-3,17-dion; F. 152 bis 156°C; (Chloroform, c = 0,50-0).Example 3 In a solution of 2.1 g of 1013-Cyan-J5-19-norandrosten-3 / 3.17ß-diol in 100 cm3 of acetone, 5 cm3 of chromic acid solution, which is composed of 26.72 g of chromic anhydride and 23 cm-3 of concentrated sulfuric acid and made up to 100 cm3 with water. The reaction mixture is poured into water and extracted with ether. The combined ether extracts are washed with water, dried over sodium sulfate and evaporated. The residue recrystallized from methanol gives 1.35 g of 10β-cyano-A5-19-nor-androsten-3,17-dione; M.p. 152 to 156 ° C; (Chloroform, c = 0.50-0).

Zu einer Lösung von 840 mg der so erhaltenen Verbindung in 75 cm3 Benzol gibt man 3 cm3 Äthylenglykol und 50 mg p-Toluolsulfonsäure hinzu. Man destilliert 10 cm3 Flüssigkeit, kocht dann über Nacht unter Rückfluß, indem man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von einigen Tropfen Pyridin wird die Mischung im Vakuum eingeengt, worauf man einen Rückstand erhält, der, nach Umkristallisieren aus Methanol, 785 mg 1013-Cyan-:95-19-nor-androsten-3,17-dion-3,17-bis-äthylen-ketal ergibt; F. 211 bis 212'C. (Dioxan, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 2240, 1175, 1106, 1033 und 954 cm-1.3 cm3 of ethylene glycol and 50 mg of p-toluenesulfonic acid are added to a solution of 840 mg of the compound thus obtained in 75 cm3 of benzene. 10 cm3 of liquid are distilled, then refluxed overnight, removing the water that forms during the reaction. After adding a few drops of pyridine, the mixture is concentrated in vacuo, whereupon a residue is obtained which, after recrystallization from methanol, 785 mg of 1013-cyano-: 95-19-nor-androstene-3,17-dione-3.17 -bis-ethylene-ketal yields; F. 211 to 212'C. (Dioxane, c = 0.5%). Particular infrared absorption maxima at 2240, 1175, 1106, 1033 and 954 cm-1.

Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 150 cm3 siedendem, wasserfreiem ToluoL gibt man unter Rühren eine Lösung von 1,1 g des oben erhaltenen Diketals in einer Mischung von 15 cm3 wasserfreiem Äthanol und 15 cm3 wasserfreiem Toluol hinzu, indem mpn die Zugabe so reguliert, daß das Sieden des Reaktionsgemisches ohne weiteres, äußeres Erhitzen aufrechterhalten wird. Dann tropft man noch 43 cm3 wasserfreies Toluol hinzu, kühlt die Mischung ab und verdünnt sie zuerst mit 95%igem Äthanol und dann gründlich mit Wasser. Der Toluolanteil wird abgetrennt und die Lauge mehrmals mit Äther ausgezogen. Die organischen Auszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g gummiartiges Produkt erhält, das aus dem 3,17-Diäthylenketal des 19-Nor-A4-androsten-3.17-dions besteht; (Dioxan, c = 0,50;o). Keine Absorption bei 240 m i.. Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 1170, 1103, 1057 und 1042 cm-'. Beispiel 4 0,2 g Palladiumoxyd auf Calciumcarbonat (1% Pd) werden in einer Mischung von 10 cm3 Tetrahydrofuran und 3 cm3 Methanol suspendiert und mit Wasserstoff' hydriert. Dazu gibt man eine Lösung von 1 g 3,17-Diacetoxy-lOß-cyan-19-nor-45-androsten in 10 cm3 Tetrahydrofuran hinzu, und das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur (etwa +25°C) hydriert. Der Katalysator wird abfiltriert und die Mischung im Vakuum eingeengt. Der Rückstand, der aus rohem 3ß,17ß-Diacetoxy-lOß-cyan-19-nor-5a-androstan besteht, wird ohne weitere Reinigung in 50 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst. Man bringt die Mischung zum Sieden, dann, ohne weiteres, äußeres Erhitzen, setzt man 6 g Kalium in kleinen Stücken zu, indem man die Zugabe so reguliert, daß das Sieden des Reaktionsgemisches aufrechterhalten wird. Man kühlt ab und verdünnt mit 50 cm3 95%igem Äthanol und dann gründlich mit Wasser. Man zieht wiederholt mit Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser neutral, trocknet und dampft ein. Der aus Methanol umkristallisierte Rückstand liefert das 19-Nor- 5a-androstan-3ß,17ß-diol, F. 168 bis 170°C; [a]ö = +37° (Chloroform, c = 0,50;ä). Beispiel s Einer Lösung von 4 g lOß-Cyan-19-nor-45(6)-pregnen-3,20-dion in 400 cm3 Benzol setzt man 20 em3 Äthylenglykol und 200 mg p-Toluolsulfonsäure zu. Man destilliert 10 cm3 Flüssigkeit ab, kocht dann über Nacht unter Rückfiuß, indem man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zusatz von etwas Pyridin dampft man im Vakuum ein. Der aus Methylenchlorid-Methanol umkristallisierte Rückstand liefert 3,95g lOß-Cyan-19-nor-45-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-äthylenketal, F. 209 bis 210°C, (Dioxan, c = 0,5%).To a suspension of 10 g of sodium in 150 cm3 of boiling, anhydrous toluene, a solution of 1.1 g of the diketal obtained above in a mixture of 15 cm3 of anhydrous ethanol and 15 cm3 of anhydrous toluene is added while stirring, by regulating the addition that the boiling of the reaction mixture is maintained without further external heating. Then 43 cm3 of anhydrous toluene are added dropwise, the mixture is cooled and diluted first with 95% ethanol and then thoroughly with water. The toluene content is separated off and the lye is extracted several times with ether. The organic extracts are washed neutral with water, then dried and evaporated, whereupon 1 g of gummy product is obtained which consists of the 3,17-diethylene ketal of 19-nor-A4-androstene-3.17-dione; (Dioxane, c = 0.50; o). No absorption at 240 m i .. Particular infrared absorption maxima at 1170, 1103, 1057 and 1042 cm- '. Example 4 0.2 g of palladium oxide on calcium carbonate (1% Pd) are suspended in a mixture of 10 cm3 of tetrahydrofuran and 3 cm3 of methanol and hydrogenated with hydrogen. A solution of 1 g of 3,17-diacetoxy-10β-cyano-19-nor-45-androstene in 10 cm3 of tetrahydrofuran is added, and the reaction mixture is hydrogenated at room temperature (about + 25 ° C.). The catalyst is filtered off and the mixture is concentrated in vacuo. The residue, which consists of crude 3ß, 17ß-diacetoxy-lOß-cyano-19-nor-5a-androstane, is dissolved in 50 cm3 of anhydrous isopropyl alcohol without further purification. The mixture is brought to the boil, then, without further external heating, 6 g of potassium are added in small pieces, regulating the addition so that the boiling of the reaction mixture is maintained. It is cooled and diluted with 50 cm3 of 95% ethanol and then thoroughly with water. It is repeatedly extracted with ether, the combined ether extracts are washed neutral with water, dried and evaporated. The residue recrystallized from methanol gives the 19-normal 5a-androstan-3ß, 17ß-diol, F. 168-170 ° C; [a] ö = + 37 ° (chloroform, c = 0.50; ä). EXAMPLE s A solution of 4 g of 10-cyano-19-nor-45 (6) -pregnen-3,20-dione in 400 cm3 of benzene is admixed with 20 cubic meters of ethylene glycol and 200 mg of p-toluenesulphonic acid. 10 cm3 of liquid are distilled off, then refluxed overnight, removing the water that forms during the reaction. After adding a little pyridine, it is evaporated in vacuo. The residue recrystallized from methylene chloride-methanol gives 3.95 g of 10-cyano-19-nor-45-pregnen-3,20-dione-3,20-bis-ethylene ketal, mp 209 to 210 ° C, (Dioxane, c = 0.5%).

Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 150 cm3 siedendem, wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren eine Lösung des oben erhaltenen Diketals in einer Mischung von 15 cm3 wasserfreiem Äthanol und 15 cm3 wasserfreiem Toluol und fügt danach noch 40 em3 wasserfreies Äthanol hinzu. Die wie im Beispiel 3 aufgearbeitete Mischung ergibt 0,725 g 19-A5(10)-pregnen-3,20-dion-3,20-bis-äthylen-ketal, F. 140 bis 141 'C, (Dioxan, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 1220, 1169, 1112, 1057 und 948 cm-'.To a suspension of 10 g of sodium in 150 cm3 of boiling, anhydrous toluene, a solution of the diketal obtained above in a mixture of 15 cm3 of anhydrous ethanol and 15 cm3 of anhydrous toluene is added with stirring, and then another 40 em3 of anhydrous ethanol is added. The mixture worked up as in Example 3 gives 0.725 g of 19-A5 (10) -pregnen-3,20-dione-3,20-bis-ethylene-ketal, mp 140 to 141 ° C, (Dioxane, c = 0.5%). Particular infrared absorption maxima at 1220, 1169, 1112, 1057 and 948 cm- '.

Aus der so erhaltenen Verbindung kann man durch Hydrolyse mit Mineralsäuren das 19-Nor-progesteron herstellen. F. 144 bis 145°C, (Chloroform, c = 0,5%), während man durch Hydrolyse mit organischen Säuren, insbesondere mit Essigsäure, das 19-Nor-45(10»-pregnen-3,20-dion erhält, F. 101 bis 102°C, (Chloroform, c = 0,5%). Beispiel 6 1,25 g lOß-Cyan-19-nor-45(6)-pregnen-3B,20ß-diol werden in 50 cm3 Isopropylalkohol gelöst. Die so erhaltene Lösung wird zum Sieden gebracht und mit 5 g Natriumamid in kleinen Stücken vorsichtig behandelt. Nach 20 Minuten wird die Mischung abgekühlt und mit 95%igem Äthanol und dann mit Wasser verdünnt. Man zieht mit Äther aus, wäscht die Ätherauszüge mit Wasser, trocknet und dampft das Lösungsmittel ein. Der aus Aceton umkristallisierte Rückstand liefert 0,965 g eines Produktes, das aus einer Mischung von 19-Nor-45(6)-pregnen-3B,20ß-diol und 19-Nor-45(1o>-pregnen-3ß,20ß-diol besteht. Eine solche Mischung kristallisiert sehr gut und schmilzt bei 160 bis 162°C; (Chloroform, c = 0,5%). Besondere Infrarotabsorptionsmaxima bei 3460, 3400, 1150, 1119, 1038, 1016 und 966 cm-l.The compound obtained in this way can be used to produce 19-nor-progesterone by hydrolysis with mineral acids. F. 144 to 145 ° C, (Chloroform, c = 0.5%), while hydrolysis with organic acids, in particular with acetic acid, gives 19-nor-45 (10 »-pregnen-3,20-dione, mp 101 to 102 ° C, (Chloroform, c = 0.5%). Example 6 1.25 g of 10β-Cyan-19-nor-45 (6) -pregnen-3B, 20β-diol are dissolved in 50 cm 3 of isopropyl alcohol. The solution thus obtained is brought to the boil and carefully treated with 5 g of sodium amide in small pieces. After 20 minutes the mixture is cooled and diluted with 95% ethanol and then with water. It is extracted with ether, the ether extracts are washed with water, dried and the solvent is evaporated. The residue recrystallized from acetone gives 0.965 g of a product which consists of a mixture of 19-nor-45 (6) -pregnen-3B, 20β-diol and 19-nor-45 (1o> -pregnen-3β, 20β-diol Such a mixture crystallizes very well and melts at 160 to 162 ° C .; (Chloroform, c = 0.5%). Particular infrared absorption maxima at 3460, 3400, 1150, 1119, 1038, 1016 and 966 cm-l.

Dasselbe Produkt wird aus dem 3ß,20ß-DiacetoxylOß-cyan-19-nor-45(6)-pregnen unter den oben beschriebenen Bedingungen hergestellt. Beispiel ? 1 g 3ß,17ß-Diacetoxy-17a-methyl-lOß-cyan-19-nor-45(6)-androsten wird in Gegenwart von Palladium auf Calciumcarbonat hydriert, wie im Beispiel 4 beschrieben. Das nach Entfernung des Katalysators und Eindampfen des Lösungsmittels erhaltene Produkt wird in 50 cm3 wasserfreiem Isopropylalkohol gelöst, die erhaltene Lösung zum Sieden gebracht, mit 10 g Natrium in kleinen Stücken behandelt und dann abgekühlt. Man verdünnt mit 50 cm3 95%igem Äthanol und dann gründlich mit Wasser, zieht mit Äther aus, wäscht die vereinigten Ätherauszüge mit Wasser neutral, trocknet und dampft ein, worauf man einen Rückstand erhält, der nach Reinigung das 17a-Methyl-19-nor-5a-androstan-3ß,17ß-diol ergibt; F. 174 bis 176°C, (Chloroform, c = 0,50/0).The same product is prepared from the 3ß, 20ß-diacetoxylOß-cyano-19-nor-45 (6) -pregnen under the conditions described above. Example ? 1 g of 3β, 17β-diacetoxy-17α-methyl-lOβ-cyano-19-nor-45 (6) -androsten is hydrogenated in the presence of palladium on calcium carbonate, as described in Example 4. The product obtained after removal of the catalyst and evaporation of the solvent is dissolved in 50 cm3 of anhydrous isopropyl alcohol, the solution obtained is brought to the boil, treated with 10 g of sodium in small pieces and then cooled. It is diluted with 50 cm3 of 95% ethanol and then thoroughly with water, extracted with ether, the combined ether extracts are washed neutral with water, dried and evaporated, whereupon a residue is obtained which, after purification, the 17a-methyl-19-nor Gives -5α-androstane-3β, 17β-diol; F. 174 to 176 ° C, (Chloroform, c = 0.50 / 0).

Auf gleiche Weise erhält man das 17a-Athyl-19-nor-5a-androstan-3ß,17ß-diol, F. 181 bis 183°C; (Chloroform, c = 0,5%). Beispiel 8 Zu einer Lösung von 2 g lOß-Cyan-19-nor-d4-androsten-17ß-ol-3-on in 20 cm3 Benzol gibt man 10 cm3 Äthylenglykol und 100 mg p-Toluolsulfonsäure. Man kocht über Nacht unter Rückfluß, indem man das während der Reaktion sich bildende Wasser entfernt. Nach Zugabe von einigen Tropfen Pyridin engt man das Reaktionsgemisch zur Trockne ein und löst den aus lOß-Cyan-19-nor-44-androsten-17ß-ol-3-on-3-äthylenketal bestehenden Rückstand in 30 em3 Tetrahydröfuran und 30 cm3 absolutem Äthanol. Die so erhaltene Lösung wird in 300 cm3 flüssiges Ammoniak tropfen gelassen und in die so erhaltene Mischung werden unter Rühren 3,85 g Lithium in kleinen Stücken bis zu blauer, beständiger Färbung allmählich eingetragen. Danach setzt man das Rühren fort, bis die blaue Färbung verschwunden ist. Nach Zugabe von weiteren 50 cm3 Äthanol läßt man die Mischung bis auf 100 cm3 auf dem Wasserbad eindampfen. Man nimmt mit 200 cm3 Äther auf und kocht unter Rückfluß bis zur vollständigen Entfernung des Ammoniaks. Man verdünnt mit Wasser und trennt die organische Schicht ab, die mit Wasser gewaschen" getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand liefert 1,2 g 19-Nor-testosteron-3-äthylenketal ; F. 133 bis 136'C; (Chloroform, c = 0,5%). Auf gleiche Weise erhält man, doch unter Alkoholausschluß, das 17a-Äthinyl-19-nor-testosteron-3-äthylenketal; F. 163 bis 165°C; (Chloroform, c = 0,5%).In the same way, 17α-ethyl-19-nor-5α-androstane-3β, 17β-diol, mp 181 to 183 ° C; (Chloroform, c = 0.5%). Example 8 10 cm3 of ethylene glycol and 100 mg of p-toluenesulphonic acid are added to a solution of 2 g of 10-cyano-19-nor-d4-androsten-17β-ol-3-one in 20 cm3 of benzene. The mixture is refluxed overnight, removing the water that forms during the reaction. After adding a few drops of pyridine, the reaction mixture is concentrated to dryness and the residue consisting of 10 3 -cyan-19-nor-44-androsten-17ß-ol-3-one-3-ethyl ketal is dissolved in 30 cubic meters of tetrahydrofuran and 30 cm3 of absolute Ethanol. The solution obtained in this way is allowed to drip into 300 cm3 of liquid ammonia and, while stirring, 3.85 g of lithium are gradually added to the mixture obtained in this way in small pieces until they become blue, stable color. Then continue stirring until the blue color has disappeared. After adding a further 50 cm3 of ethanol, the mixture is allowed to evaporate to 100 cm3 on a water bath. It is taken up with 200 cm3 of ether and refluxed until the ammonia has been completely removed. It is diluted with water and the organic layer is separated off, washed with water, dried and evaporated. The residue yields 1.2 g of 19-nor-testosterone-3-ethylene ketal; mp 133 to 136 ° C .; (Chloroform, c = 0.5%). The 17a-ethynyl-19-nor-testosterone-3-ethylene ketal is obtained in the same way, but with the exclusion of alcohol; M.p. 163 to 165 ° C; (Chloroform, c = 0.5%).

Die so erhaltenen Ketale können in die entsprechenden 44-3-Ketone durch saure Hydrolyse leicht umgewandelt werden. Beispiel 9 Durch Behandeln von 1,2g lOß-Cyan-19-nor-5a-androstan-3,17-dion-3,17-bis-äthylenketal mit Natrium und Äthanol in Toluol nach den Angaben des Beispiels 1 erhält man 1 g 19-Nor-5a-androstan-3,17-dion-3,17-bis-äthylenketal.The ketals obtained in this way can be converted into the corresponding 44-3 ketones easily converted by acid hydrolysis. Example 9 By Treating 1.2 g of 10-cyano-19-nor-5a-androstane-3,17-dione-3,17-bis-ethylene ketal with sodium and ethanol in toluene as described in Example 1, 1 is obtained g of 19-nor-5a-androstane-3,17-dione-3,17-bis-ethylene ketal.

Beispiel 10 Zu einer Suspension von 10 g Natrium in 150 cm3 siedendem, wasserfreiem Toluol gibt man unter Rühren eine Lösung von lOß-Cyan-19-nor-45(6)-cholesten-3-on-3-äthylenketal, das durch Oxydation des 3ß-Hydroxy- l0ß-cyan-19-nor-45(6)-cholestens mit Chromsäureanhydrid und nachfolgende Ketalisierung wie im Beispiel 3 hergestellt worden ist, in einer Mischung von 15 cm-' wasserfreiem Äthanol und 15 cm3 wasserfreiem Toluol hinzu, indem man die Zugabe so reguliert, daB das Sieden des Reaktionsgemisches aufrechterhalten wird. Man gibt noch 40 em3 wasserfreies Äthanol hinzu, kühlt die Mischung ab und verdünnt sie zuerst mit 95%igem Äthanol und dann mit Wasser. Die Toluolschicht wird abgetrennt und die Lauge mit Äther wiederholt ausgezogen. Die vereinigten Ätherauszüge werden mit Wasser neutral gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, worauf man 1 g Rückstand erhält, der aus dem 3-Äthylenketal des 19-Nor-44-cholesten-3-ons besteht. Das so erhaltene rohe Produkt wird mit metanolischem Chlorwasserstoff aufgenommen und die so erhaltene Lösung eingedampft, worauf man das 19-Nor-44-cholesten-3-on erhält; [a]w, _ +42,2° (Chloroform, c = 10;o). Example 10 To a suspension of 10 g of sodium in 150 cm3 of boiling, anhydrous toluene is added with stirring a solution of loss-cyano-19-nor-45 (6) -cholesten-3-one-3-äthylenketal obtained by oxidation of 3ß-Hydroxy- l0ß-cyano-19-nor-45 (6) -cholesten with chromic anhydride and subsequent ketalization as in Example 3 has been prepared in a mixture of 15 cm- 'anhydrous ethanol and 15 cm3 anhydrous toluene by adding the addition is regulated so that the boiling of the reaction mixture is maintained. Another 40 em3 anhydrous ethanol is added, the mixture is cooled and diluted first with 95% ethanol and then with water. The toluene layer is separated off and the lye is repeatedly extracted with ether. The combined ether extracts are washed neutral with water, then dried and evaporated, whereupon 1 g of residue is obtained, which consists of the 3-ethylene ketal of 19-nor-44-cholesten-3-one. The crude product thus obtained is taken up with methanolic hydrogen chloride and the solution thus obtained is evaporated, whereupon 19-nor-44-cholesten-3-one is obtained; [a] w, _ + 42.2 ° (chloroform, c = 10; o).

Claims

Claims: 1. Process for the production of 19-norsteroids, characterized in that a corresponding 10-cyansteroid, in which the optionally existing keto groups are temporarily protected as ketal groups with a Alkali metal and an alcohol or treated with an alkali amide.

2. Procedure according to claim 1, characterized in that the alkali metal used is sodium and the Alcohol used ethanol.

3. The method according to claim 1, characterized in that that lithium amide is used as the alkali amide.

4. The method according to claim 1, characterized characterized that the alkali amide is a mixture of an alkali metal and liquid Ammonia in an inert diluent, if appropriate in the presence of an alcohol used.

5. The method according to claim 1 to 4, characterized in that 10-cyano-19-nor-steroid compounds of the general formula are used in the X one of the following groups Ac represents an acyl group containing 1 to 4 carbon atoms and C8H17 represents the cholesterol side chain, used as starting materials and a mixture of the corresponding 45 (6) - and 45 (10) -19-nor-3,17- or 3,20-dihydroxysteroid compounds as end products isolated.

6. The method according to claim 1 to 4, characterized in that 10-cyano-19-nor-steroid compounds of the general formula wherein Y is one of the following groups Z represents a ketalized keto group and C8H17 represents the cholesterol side chain, used as starting materials and a mixture of the corresponding 45 (6) - and 45 (1o) -norsteroid compounds isolated as end products.