Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Acetalen von Pregnen-21-aldehyden der Formel
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bzw. von vonzll-Derivaten davon, in welcher Formel R1 eine Hy- droxygruppe zusammen mit einem Wasserstoffatom oder eine Oxogruppe, und X eine der Gruppen
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bedeutet, wobei R2 für einen unsubstituierten oder substituierten niederaliphatischen oder arylniederaliphatischen Kohlenwasserstoffrest und R3 für eine niedere Alkylengruppe stehen.
Die genannten niederaliphatischen oder araliphatischen Kohlenwasserstoffreste können gesättigt oder ungesättigt sein, sind also z. B. Alkylgruppen, insbesondere solche mit 1-4 C-Atomen, die auch z. B. durch Hydroxygruppen oder Halogenatome, z. B. Chlor, substituiert sein können, wie die Methyl-, Äthyl-, Isopropyl- oder Butylgruppe oder die o -Hy- droxyäthylgruppe, ferner Alkenylgruppen oder Alkinylgruppen, vorzugsweise mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen, wie die Allylgruppe. Ein nieder-araliphatischer Kohlenwasserstoffrest ist insbesondere ein Phenyl-niederalkylrest, z. B. der Benzylrest. Eine niedere Alkylengruppe ist vorzugsweise die Äthylen- oder Propylengruppe.
Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Aldehyd-acetale besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften.
So weisen sie insbesondere eine sehr ausgeprägte antiinflammatorische Wirkung auf, wie sich im Tierversuch, z. B. an der Ratte, sowohl bei lokaler wie systemischer Applikation in Dosen von 10-30 bzw. von 0,3-3 mg/kg zeigt. Die neuen Acetale sind deshalb als antiinflammatorische Mittel geeignet.
Ausserdem zeigen sie besonders nach systemischer Applikation eine starke thymolytische Wirkung. Sie sind aber zudem auch Zwischenprodukte zur Herstellung anderer nützlicher Stoffe, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der genannten neuen Acetale ist dadurch gekennzeichnet, dass man die den Verbindungen der Formel I oder den i1 t-De- rivaten davon entsprechenden 21-Aldehyde oder ihre Hydrate mit einem Alkohol der Formel R2-OH oder HO-R3-OH, worin R2 bzw. R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen, acetalisiert. Wenn erwünscht, kann man in erhaltenen Verbindungen der obigen Formel I durch Dehydrierung in 1,2-Stellung eine Doppelbindung einführen oder erhaltene S 1 -Derivate von Verbindungen der obigen Formel I selektiv in 1,2-Stellung absättigen, und/oder in einem erhaltenen 11-Hydroxysteroid diese 11-Hydroxygruppe zur Oxogruppe dehydrieren.
Die erfindungsgemässe Acetalisierung der genannten 21 Aldehyde kann in an sich bekannter Weise ausgeführt werden, z. B. durch Kochen des Aldehyds oder seines Hydrates mit dem betreffenden Alkohol, vorzugsweise in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie einer Mineralsäure oder einer Lewissäure.
Als Umsetzungsmittel werden insbesondere niederaliphatische Alkanole mit 1-4 C-Atomen wie Methanol, Äthanol, Propanol, Isopropanol, die Butanole oder ungesättigte Alkanole mit vorzugsweise 34 C-Atomen, wie Allylalkohol oder substituierte Alkohole, wie Halogenhydrine, z. B. Äthylenchlorhydrin, oder aber zweiwertige Alkohole, wie Äthylenglykol oder Propylenglykol, verwendet. Von den in Betracht kommenden niederaliphatischen Alkoholen sind besonders niedere Phenylalkanole, z. B. Benzylalkohol, hervorzuheben.
Die Einführung einer 1,2-Doppelbindung kann mikrobiologisch oder mit chemischen Mitteln ausgeführt werden.
In ersterem Falle verwendet man insbesondere Mikroorganismen der Art Corynebacterium simplex oder Septomyxa affinis, im Falle der chemischen Dehydrierung dehydrierend wirkende Chinone, wie Dichlordicyanobenzochinon z. B. in Kohlenwasserstoffen wie Toluol oder Dioxan, oder Selendioxyd in tertiären Alkoholen, insbesondere in tertiärem Amylalkohol.
Zur selektiven Ab sättigung einer in einer Verbindung der Formel I vorhandenen 1,2-Doppelbindung kann man ebenfalls in an sich bekannter Weise vorgehen, indem man sich z. B. der selektiven Hydrierung in homogener Phase mit Tris triphenylphosphin-Rhodiumchlorid-Katalysator bedient.
Die Dehydrierung einer ll-Hydroxygruppe kann in ebenfalls an sich bekannter Weise, z. B. mit Verbindungen des sechswertigen Chroms, z. B. Chromtrioxyd in Pyridin, durchgeführt werden.
Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können in an sich bekannter Weise hergestellt werden.
Von den Verfahrensprodukten sind besonders die 21,21 Dimethylacetale und die 21,21-Diäthylacetale des a 1ç4-l6a- Methyl-6a ,9a -difluoro-1 lss -hydroxy-3 ,20,21 -trioxo-pregna diens und des d desStf4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-3,11,20,21- tetraoxo-pregnadiens zu nennen, sowie ihre in 1,2-Stellung gesättigten Derivate.
Die erfindungsgemäss hergestellten Endstoffe dienen insbesondere zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten zur Anwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welche die genannten neuen oben beschriebenen pharmakologisch wirksamen Stoffe als aktive Substanzen zusammen mit einem pharmazeutischen Trägermaterial enthalten. Als Träger verwendet man organische oder anorganische Stoffe, die für die enterale, z. B. orale, parenterale oder topicale Gabe geeignet sind. Für die Bildung derselben kommen solche Stoffe in Frage, die mit den neuen Verbindungen nicht reagieren. Die pharmazeutischen Präparate können in fester Form oder in flüssiger oder halbflüssiger Form Suspensionen, Emulsionen usw. Salben oder Cremen vorliegen.
Gegebenenfalls enthalten diese pharmazeutischen Präparate Hilfsstoff, wie Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netz- oder Emulgiermittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Druckes oder Puffer. Sie können auch noch andere therapeutisch wertvolle Stoffe enthalten. Die neuen Verfahrensprodukte können auch als Ausgangsprodukte für die Herstellung anderer wertvoller Verbindungen dienen.
Die genannten Verfahrensendstoffe können auch als Futterzusatzmittel verwendet werden.
In den folgenden Beispielen sind die Temperaturen in Celsiusgraden angegeben.
Beispiel 1 3 g a tX4-16a-Methyl-6a,9a-difluor-1 lss -hydroxy-3 ,20,21- trioxo-pregnadien werden mit 50 ml einer 1 %igen Lösung von Chlorwasserstoff in Methanol übergossen. Das Re aktionsgemisch wird 3 Stunden am Rückfluss unter Durchlei ten von Stickstoff und unter Rühren gekocht, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung wird dann im Vakuum einge engt. Den trockenen Rückstand nimmt man in Methylenchlo rid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II).
Die Methylenchlorid-Eluate hinterlassen beim Eindampfen rohes d tç4-16a-Methyl-6a,9a -difluor-1 Ifi -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3 ,20-dioxo-pregnadien. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Methylenchlorid Isopropyläther-Gemisch wird die reine Verbindung vom Schmelzpunkt 186-188 C erhalten.
Beispiel 2
2 g des nach Beispiel 1 erhaltenend # 1,4-16α-Methyl-6α,9α- difluor-11ss -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3,20 -dioxo-pregnadien werden in 7 ml Pyridin gelöst. Die Lösung kühlt man auf 0 ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 7 ml Wasser und 14 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 stehen. Dann wird Eis zugegeben und der Chromsäureüberschuss durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung zersetzt. Das nun grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an-und extrahiert es 3mal mit Essigester.
Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Den erhaltenen Rückstand 1,72 g nimmt man in Methylenchlorid auf und filtriert die Lösung über 30 g Aluminiumoxyd (Aktivität II). Der Rückstand der eingedampften Methylenchlorid Eluate wird dann aus einem Methylenchlorid-Isopropyläther Gemisch umkristallisiert, wobei 1,70 gdl'4-16a-Methyl-6a, 9a-difluor-21,21-dimethoxy-3,11 -20-trioxo-pregnadien vom F. 184-185 erhalten werden.
Beispiel 3
Man hydriert eine Lösung von 1,5 g des nach Beispiel 1 erhaltenen X 1,4-16a -Methyl-6a ,9a -difluor-1 1,1 -hydroxy-2 1, 21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadien in 150 ml Benzol bei 200 in Gegenwart von 350 mg Tris-triphenylphosphin-Rhodiumchlorid, bis nach etwa 20 Stunden die Wasserstoffaufnahme vollständig aufgehört hat. Die Lösung wird dann an 45 g Aluminiumoxyd als Elutionsmittel mit Benzol chromatographiert. Dabei erhält man etwas Triphenylphosphin. Man eluiert dann mit Methylenchlorid und erhält in diesen Eluaten das rohe d 4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-21,21 - dimethoxy-3,20-dioxo-pregnen. Beim Umkristallisieren des Rohproduktes aus einem Aceton-Isopropyläther-Gemisch erhält man 850 mg der reinen Verbindung.
Sie zeigt einen doppelten Schmelzpunkt, indem sie zuerst bei 146" schmilzt, dann zu Prismen erstarrt, die bei 167 schmelzen. Im IR Spektrum ist die charakteristische Bande einesS4-3-Ketons in der Gegend von 6 cm vorhanden.
Beispiel 4
600 mg des nach Beispiel 3 erhaltenenS4-16a-Methyl- 6α,9α -difluor-11ss -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3,20-dioxo-pre- gnens werden in 2 ml Pyridin gelöst. Man kühlt die Lösung auf 0 ab, versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 600 mg Chromtrioxyd in 2 ml Wasser und 4 ml Pyridin und lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20 " stehen. Dann wird Eis zugegeben. Den Chromsäureüberschuss zersetzt man durch halbstündiges Rühren des kalten Gemisches mit einer Natriumbisulfitlösung. Das grün gewordene Gemisch säuert man mit Salzsäure an und extrahiert es 3mal mit Essigester. Die Essigesterlösungen werden nacheinander mit Wasser, verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, get-ocknet und eingedampft.
Den Rückstand kristallisiert man aus einem Methylencklorid-Isopropyl- äther-Gemisch, wobei man 524 mg des reinen4-16a-Me--.
thyl-6a ,9a -difluor-21 ,21 -climethoxy-3,11,20--trioxo-pregnen vom F. 178-180 erhält.
Beispiel 5 2 g 1,4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3,20,21 - trioxo-pregnadien (als Hydrat) werden mit 40 ml einer 1 %- igen Lösung von Chlorwasserstoff in n-Butanol übergossen.
Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 70" gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Diese Lösung wird im Vakuum eingedampft. Den Rückstand löst man in Essigester auf, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Man kristallisiert den Rückstand aus Methylenchlorid Isopropyläther-Gemisch um und erhält das d -1 6a -Me- thyl-6a ,9a -difluor-1 1ss -hydroxy-21,21 -di-n-butoxy-3 ,20 -dioxo-pregnadien vom F. 154-155".
Beispiel 6 2 g 4-16a -Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3 ,20, 21-trioxo-pregnadien werden mit 20 ml einer 1%igen Lösung von Chlorwasserstoff in Benzylalkohol übergossen. Das Reaktionsgemisch wird 3 Stunden bei 70" gerührt, wobei eine klare Lösung entsteht. Die Lösung verdünnt man mit Essigester, wäscht die Essigesterlösung mit verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und engt sie im Vakuum ein. Den Rückstand unterwirft man einer Vakuum-Wasserdampf-Destillation, wobei der überschüssige Benzylalkohol abgetrieben wird.
Den im Vakuum getrockneten Rückstand kristallisiert man dann aus einem-Methylenchlorid-Isopropyl äther-Gemisch um und erhält dasStç4-16a-Methyl-6a,9a-di- fluor-llss-hydroxy-21,21-dibenzyloxy-3,20-dioxo-pregnadien vom F. 162-164 .
Beispiel 7 S g a 1,4-16a-Methyl-6a,9a -difluor-1 lss -hydroxy-3,20,21 trioxo-pregnadien werden mit 50 ml Dioxan und 5 ml einer 1 %igen Chlorwasserstofflösung in Äthylenglykol übergossen.
Das Reaktionsgemisch rührt man 4 Stunden bei einer Bad Temperatur von 80 , wobei bald eine klare Lösung entsteht.
Man engt dann die Lösung im Vakuum ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Hierauf chromatographiert man die Lösung an 100 g Kieselgel und eluiert mit einer 2 %igen Lösung von tert.-Butanol in Methylenchlorid, wobei man das rohe a 9X4-16a -Methyl-6a ,9a -difluor-1 lss -hydroxy-2 1,21 äthylendioxy-3,20-dioxo-pregnadien als Rückstand der eingedampften Eluate erhält. Das Produkt wird aus Aceton-Isopropyläther-Gemisch umkristallisiert, wobei man das reine Acetal vom F. 217-226 erhält.
Beim weiteren Eluieren mit Lösungen von tert.-Butanol in Methylenchlorid mit steigendem prozentualen Gehalt an tert.-Butanol, erhält man weitere amorphe Anteile, die das d 1,41 6a -Methyl-6a ,9a -difluor-l lss -hydroxy-21,21 -bise -hy droxyäthoxy-3,20-dioxo-pregnadien enthalten. Im IR-Spektrum zeigen sie im Gegenteil zum Monoacetal eine stark assoziierte Hydroxylbande.
Beispiel 8
2 g des nach Beispiel 7 erhaltenenStfi4-16a-methyl-6a,9a- difluor-1 1ss -hydroxy-21,21 -äthylendioxy-3 ,20-dioxo- pregnadien werden in 14 mi Pyridin gelöst.
Man kühlt die Lösung auf 0 ab und versetzt sie mit einer ebenfalls auf 0 abgekühlten Lösung von 2 g Chromtrioxyd in 6 ml Wasser und 14 ml Pyridin. Man lässt das Reaktionsgemisch 20 Stunden bei 20" stehen, zersetzt dann den Chromsäure-Uberschuss durch Zugabe einer Natriumbisulfitlösung in Gegenwart von Eis und lässt 30 Minuten bei 0-" stehen. Hierauf wird das Reaktionsgemisch mit Essigester extrahiert. Die Essigesterlösungen wäscht min nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure, Wasser, einer verdünnter Kaliumbicarbonatlösung und Wasser, trocknet und dampft sie im Vakuum ein. Der erhaltene Rückstaríd-(l,9 g) chromatographiert man an 60 g Aluminiumoxyd (Aktivität II) und eluiert mit Äther.
Die vereinigten Rückstände der Äther Eluate (1,65 g) werden aus Äther umkristallisiert und geben 1,5 g des reinen d iP-l 6a -Methyl-6a,9a -dinuor-21,21-äthy- lendioxy-3,11,20-trioxo-pregnadien vom F. 107-125 . Im IR-Spektrum zeigt es keine Hydroxylbande mehr.
The present invention relates to a process for the preparation of new acetals of pregnene-21-aldehydes of the formula
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or of vonzII derivatives thereof, in which formula R1 is a hydroxy group together with a hydrogen atom or an oxo group, and X is one of the groups
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where R2 is an unsubstituted or substituted lower aliphatic or aryl-lower aliphatic hydrocarbon radical and R3 is a lower alkylene group.
The lower aliphatic or araliphatic hydrocarbon radicals mentioned can be saturated or unsaturated, so are z. B. alkyl groups, especially those with 1-4 carbon atoms, which are also z. B. by hydroxyl groups or halogen atoms, e.g. B. chlorine, can be substituted, such as the methyl, ethyl, isopropyl or butyl group or the o -hydroxyäthylgruppe, also alkenyl groups or alkynyl groups, preferably with 3 or 4 carbon atoms, such as the allyl group. A lower araliphatic hydrocarbon radical is in particular a phenyl-lower alkyl radical, e.g. B. the benzyl radical. A lower alkylene group is preferably the ethylene or propylene group.
The new aldehyde acetals obtainable according to the invention have valuable pharmacological properties.
In particular, they have a very pronounced anti-inflammatory effect, as shown in animal experiments, e.g. B. in the rat, shows both local and systemic application in doses of 10-30 or 0.3-3 mg / kg. The new acetals are therefore suitable as anti-inflammatory agents.
In addition, they show a strong thymolytic effect, especially after systemic application. But they are also intermediate products for the production of other useful substances, in particular pharmacologically active compounds.
The process according to the invention for the preparation of the new acetals mentioned is characterized in that the 21-aldehydes corresponding to the compounds of the formula I or the i1 t-derivatives thereof or their hydrates with an alcohol of the formula R2-OH or HO-R3- OH, in which R2 or R3 have the meaning given above, acetalized. If desired, a double bond can be introduced into the obtained compounds of the above formula I by dehydrogenation in the 1,2-position or obtained S 1 derivatives of compounds of the above formula I can be selectively saturated in the 1,2-position and / or in a obtained one 11-hydroxysteroid dehydrate this 11-hydroxyl group to the oxo group.
The acetalization according to the invention of said 21 aldehydes can be carried out in a manner known per se, for. B. by boiling the aldehyde or its hydrate with the alcohol in question, preferably in the presence of an acidic catalyst such as a mineral acid or a Lewis acid.
In particular, lower aliphatic alkanols with 1-4 carbon atoms such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanols or unsaturated alkanols with preferably 34 carbon atoms, such as allyl alcohol or substituted alcohols such as halohydrins, e.g. B. ethylene chlorohydrin, or dihydric alcohols such as ethylene glycol or propylene glycol are used. Of the lower aliphatic alcohols that can be used, particularly lower phenylalkanols, e.g. B. Benzyl alcohol should be emphasized.
The introduction of a 1,2 double bond can be carried out microbiologically or by chemical means.
In the first case, use is made in particular of microorganisms of the species Corynebacterium simplex or Septomyxa affinis; in the case of chemical dehydration, dehydrating quinones such as dichlorodicyanobenzoquinone z. B. in hydrocarbons such as toluene or dioxane, or selenium dioxide in tertiary alcohols, especially in tertiary amyl alcohol.
For selective saturation from a 1,2-double bond present in a compound of formula I can also proceed in a manner known per se by z. B. the selective hydrogenation in homogeneous phase with tris triphenylphosphine rhodium chloride catalyst.
The dehydrogenation of an II-hydroxy group can also be carried out in a manner known per se, e.g. B. with compounds of hexavalent chromium, e.g. B. chromium trioxide in pyridine.
The starting materials are known or can be prepared in a manner known per se.
Of the products of the process, in particular the 21,21-dimethylacetals and the 21,21-diethylacetals des a 1ç4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss-hydroxy-3, 20,21 -trioxo-pregna dienes and des d desStf4 -16a-methyl-6a, 9a-difluoro-3,11,20,21-tetraoxo-pregnadiene, as well as their derivatives saturated in the 1,2-position.
The end products produced according to the invention are used in particular to produce pharmaceutical preparations for use in human or veterinary medicine which contain the above-mentioned new pharmacologically active substances described above as active substances together with a pharmaceutical carrier material. The carrier used is organic or inorganic substances that are suitable for enteral, e.g. B. oral, parenteral or topical administration are suitable. Substances that do not react with the new compounds come into question for the formation of the same. The pharmaceutical preparations can be in solid form or in liquid or semi-liquid form, suspensions, emulsions, etc., ointments or creams.
If necessary, these pharmaceutical preparations contain auxiliaries such as preservatives, stabilizers, wetting agents or emulsifiers, salts for changing the osmotic pressure or buffers. They can also contain other therapeutically valuable substances. The new process products can also serve as starting materials for the production of other valuable compounds.
The process end materials mentioned can also be used as feed additives.
In the following examples the temperatures are given in degrees Celsius.
Example 1 3 g of a tX4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss-hydroxy-3, 20,21-trioxo-pregnadiene are poured over with 50 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in methanol. The reaction mixture is refluxed for 3 hours while nitrogen is being passed through and while stirring, a clear solution being formed. The solution is then concentrated in vacuo. The dry residue is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through 30 g of aluminum oxide (activity II).
When evaporated, the methylene chloride eluates leave behind crude dtç4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 Ifi-hydroxy-21,21 -dimethoxy-3, 20-dioxo-pregnadiene. When the crude product is recrystallized from a methylene chloride isopropyl ether mixture, the pure compound with a melting point of 186-188 ° C. is obtained.
Example 2
2 g of # 1,4-16α-methyl-6α, 9α-difluoro-11ss -hydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene obtained in Example 1 are dissolved in 7 ml of pyridine. The solution is cooled to 0, mixed with a solution of 2 g of chromium trioxide in 7 ml of water and 14 ml of pyridine, which has also been cooled to 0, and the reaction mixture is left to stand at 20 for 20 hours. Ice is then added and the excess chromic acid is decomposed by stirring the cold mixture with a sodium bisulfite solution for half an hour. The mixture, which has now become green, is acidified with hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate.
The ethyl acetate solutions are washed successively with water, dilute potassium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The resulting 1.72 g residue is taken up in methylene chloride and the solution is filtered through 30 g of aluminum oxide (activity II). The residue of the evaporated methylene chloride eluate is then recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture, 1.70 gdl'4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-21,21-dimethoxy-3,11-20-trioxo-pregnadiene from F. 184-185.
Example 3
A solution of 1.5 g of the X 1,4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 1,1 -hydroxy-2 1, 21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene obtained according to Example 1 is hydrogenated in 150 ml of benzene at 200 in the presence of 350 mg of tris-triphenylphosphine rhodium chloride, until after about 20 hours the hydrogen uptake has completely ceased. The solution is then chromatographed on 45 g of aluminum oxide as the eluent with benzene. This gives a little triphenylphosphine. It is then eluted with methylene chloride and in these eluates the crude d 4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss -hydroxy-21,21-dimethoxy-3,20-dioxo-pregnene is obtained. When the crude product is recrystallized from an acetone-isopropyl ether mixture, 850 mg of the pure compound are obtained.
It shows a double melting point in that it first melts at 146 ", then solidifies to form prisms which melt at 167. In the IR spectrum, the characteristic band of an S4-3 ketone is present in the region of 6 cm.
Example 4
600 mg of the S4-16a-methyl-6?, 9? -difluoro-11ss -hydroxy-21,21 -dimethoxy-3,20-dioxo-pregenens are dissolved in 2 ml of pyridine. The solution is cooled to 0, a solution of 600 mg of chromium trioxide in 2 ml of water and 4 ml of pyridine, which has also been cooled to 0, is added and the reaction mixture is left to stand for 20 hours at 20 ". Ice is then added. The excess chromic acid is decomposed The cold mixture is stirred for half an hour with a sodium bisulfite solution. The green mixture is acidified with hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions are washed successively with water, dilute potassium bicarbonate solution and water, boiled and evaporated.
The residue is crystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture, 524 mg of the pure 4-16a-Me--.
thyl-6a, 9a-difluoro-21, 21 -climethoxy-3,11,20 -trioxo-pregnen from F. 178-180.
Example 5 2 g of 1,4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss -hydroxy-3,20,21-trioxo-pregnadiene (as hydrate) are mixed with 40 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in n -Butanol poured over it.
The reaction mixture is stirred for 3 hours at 70 ", a clear solution is formed. This solution is evaporated in vacuo. The residue is dissolved in ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with dilute potassium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. It is crystallized the residue from methylene chloride isopropyl ether mixture and receives the d-6a-methyl-6a, 9a-difluoro-11ss -hydroxy-21,21-di-n-butoxy-3, 20 -dioxo-pregnadiene from F. 154-155 ".
EXAMPLE 6 20 ml of a 1% solution of hydrogen chloride in benzyl alcohol are poured over 2 g of 4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss-hydroxy-3, 20, 21-trioxo-pregnadiene. The reaction mixture is stirred for 3 hours at 70 ", whereby a clear solution is formed. The solution is diluted with ethyl acetate, the ethyl acetate solution is washed with dilute potassium bicarbonate solution and water, dried and concentrated in vacuo. The residue is subjected to vacuum-steam distillation , whereby the excess benzyl alcohol is driven off.
The residue, dried in vacuo, is then recrystallized from a methylene chloride-isopropyl ether mixture and the Stç4-16a-methyl-6a, 9a-di-fluoro-llss-hydroxy-21,21-dibenzyloxy-3,20-dioxo- pregnadien from F. 162-164.
Example 7 50 ml of dioxane and 5 ml of a 1% strength hydrogen chloride solution in ethylene glycol are poured over S g a 1,4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss -hydroxy-3,20,21 trioxo-pregnadiene.
The reaction mixture is stirred for 4 hours at a bath temperature of 80, a clear solution soon being formed.
The solution is then concentrated in vacuo and the residue is taken up in methylene chloride. The solution is then chromatographed on 100 g of silica gel and eluted with a 2% strength solution of tert-butanol in methylene chloride, the crude α 9X4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-1 lss -hydroxy-2 1, 21 ethylenedioxy-3,20-dioxo-pregnadiene is obtained as a residue of the evaporated eluates. The product is recrystallized from an acetone / isopropyl ether mixture, the pure acetal having a melting point of 217-226.
On further elution with solutions of tert-butanol in methylene chloride with an increasing percentage of tert-butanol, further amorphous fractions are obtained, which are the d 1.41 6a-methyl-6a, 9a-difluoro-lss-hydroxy-21 , 21 -bise-hydroxyethoxy-3,20-dioxo-pregnadiene contain. In contrast to the monoacetal, they show a strongly associated hydroxyl band in the IR spectrum.
Example 8
2 g of the Stfi4-16a-methyl-6a, 9a-difluoro-11ss-hydroxy-21,21-ethylenedioxy-3, 20-dioxo-pregnadiene obtained in Example 7 are dissolved in 14 ml of pyridine.
The solution is cooled to 0 and a solution, likewise cooled to 0, of 2 g of chromium trioxide in 6 ml of water and 14 ml of pyridine is added. The reaction mixture is left to stand at 20 "for 20 hours, the excess chromic acid is then decomposed by adding a sodium bisulfite solution in the presence of ice and left to stand at 0-" for 30 minutes. The reaction mixture is then extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate solutions were washed min successively with water, dilute hydrochloric acid, water, a dilute potassium bicarbonate solution and water, dried and evaporated in vacuo. The residue obtained (1.9 g) is chromatographed on 60 g of aluminum oxide (activity II) and eluted with ether.
The combined residues of the ether eluates (1.65 g) are recrystallized from ether and give 1.5 g of the pure d iP-l 6a -Methyl-6a, 9a -dinuor-21,21-äthylenedioxy-3,11, 20-trioxo-pregnadiene from F. 107-125. It no longer shows a hydroxyl band in the IR spectrum.