DE1005065B

DE1005065B - Process for the preparation of 1,4,17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acids and their esters

Info

Publication number: DE1005065B
Application number: DEU3104A
Authority: DE
Inventors: Jerome Korman; John Alexander Hogg
Original assignee: Upjohn Co
Current assignee: Pharmacia and Upjohn Co
Priority date: 1954-01-26
Filing date: 1954-12-10
Publication date: 1957-03-28

Description

Verfahren zur Herstellung von 1,4,1'7(20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäuren und deren Estern Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäuren und deren Estern.Process for the preparation of 1,4,1'7 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acids and their esters. The invention relates to a process for the preparation of 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acids and their esters.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Formeln erläutert halogenwasserstofabspaltendes Mittel in denen X ein Halogen mit dem Atomgewicht 35 bis 127, d. h. Chlor, Brom oder Jod, R ein `'Wasserstoffatom, eine a- oder ß-ständige Oxygruppe, eine a-ständige Acyloxygruppe, insbesondere eine niedermolekulare Acyloxy-, z. B. eine a-ständige Acetoxygruppe, eine 9 (11)-ständige Doppelbindung, eine 9, 11-ständige Oxidogruppe oder ein Ketonsauerstoffatom (= O) und R' ein Wasserstoffatom oder einen vorzugsweise niedrigmolekularen Alkylrest, z. B. einen Methyl- oder Äthylrest, bedeutet.The process according to the invention is illustrated by the following formulas Hydrogen halide-releasing agent in which X is a halogen with an atomic weight of 35 to 127, i.e. chlorine, bromine or iodine, R is a '' hydrogen atom, an a- or ß-position oxy group, an a-position acyloxy group, in particular a low molecular weight acyloxy, e.g. B. an a-acetoxy group, a 9 (11) double bond, a 9, 11-position oxo group or a ketone oxygen atom (= O) and R 'is a hydrogen atom or a preferably low molecular weight alkyl radical, e.g. B. a methyl or ethyl radical means.

Gemäß der Erfindung wird eine 2-Halogen-4,17 (20)-pregnadien-3-on-21-carbonsäure oder deren Alkylester (Formel I) durch Umsetzung mit einem halogenwasserstoffabspaltenden Mittel in eine 1, 4,17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäure bzw. deren Ester übergeführt (Formel II). Durch Hydrolyse eines 1, 4, 17 (20)= Pregnatrien-3-on-21-carbonsäurealkylesters (I, R = Alkyl) erhält man eine entsprechende 1, 4,17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäure (II, R = H) ; dabei kann man saure oder basische Hydrolysierungsmittel verwenden.According to the invention there is a 2-halo-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-carboxylic acid or their alkyl esters (formula I) by reaction with a hydrogen halide Agent converted into a 1, 4,17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acid or its ester (Formula II). By hydrolysis of an alkyl 1, 4, 17 (20) = pregnatrien-3-one-21-carboxylate (I, R = alkyl) a corresponding 1, 4,17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acid is obtained (II, R = H); acidic or basic hydrolyzing agents can be used here.

Ausgangssteroide für das erfindungsgemäße Verfahren sind 2-Halogen-4, 17 (20)-pregnadien-3-on-21-carbon-Säuren und deren Ester, vorzugsweise deren Alkylester, gemäß Formel I, insbesondere wenn der Alkylrest ein niedrigmolekularer, vorzugsweise ein Methyl- oder Äthylrest und X = Brom ist.Starting steroids for the process according to the invention are 2-halogen-4, 17 (20) -pregnadien-3-on-21-carboxylic acids and their esters, preferably their alkyl esters, according to formula I, especially if the alkyl radical is a low molecular weight, preferably is a methyl or ethyl radical and X = bromine.

Geeignete halogenwasserstoffabspaltende Mittel sind Lithiumchlorid, Kaliumacetat, Pyridin und Alkylpyridine, z. B. Picoline, ß-Lutidine, a, ß-Collidine, y-Collidine, Parvuline oder Parvoline. Von diesen geben Lithiumchlorid und symmetrisches y-Collidin, d. h. 2, 4, 6-Trimethylpyridin, überragend bessere Ergebnisse und werden deshalb bevorzugt. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das Ausgangssteroid gewöhnlich im halogenwasserstoffabspaltenden Mittel gelöst, falls dieses ein flüssiges Lösungsmittel für das Steroid ist. Man kann auch das Steroid und das halogenwasserstoffabspaltende Mittel in einem praktisch inerten Verdünnungsmittel auflösen. Die Lösungen werden dann auf Temperaturen, die meist wesentlich über Zimmertemperatur liegen, z. B. zwischen etwa 50 und 250°, erhitzt und 15 Minuten bis mehrere Stunden bei dieser Temperatur gehalten, obschon die Reaktion gewöhnlich einsetzt, wenn das Erhitzen beginnt. Da in der Regel 2, 4, 6-Trimethylpyridin als halogenwasserstoffabspaltendes Mittel gewählt wird, führt man die Reaktion gewöhnlich etwa beim Siedepunkt desselben durch, wenn nicht ein organisches Verdünnungsmittel verwendet wird. Im allgemeinen ist das Verhältnis von halogenwasserstoffabspaltendem Material zum Ausgangsmaterial etwa 4: 1 oder größer.Suitable agents that split off hydrogen halide are lithium chloride, Potassium acetate, pyridine and alkyl pyridines, e.g. B. Picoline, ß-Lutidines, a, ß-Collidines, y-Collidine, Parvuline or Parvoline. Of these give lithium chloride and symmetric y-collidine, i.e. H. 2, 4, 6-trimethylpyridine, and will excellently better results therefore preferred. When carrying out the method according to the invention the starting steroid is usually dissolved in the hydrogen halide-releasing agent, in case this is a liquid solvent for the steroid. You can do that too Steroid and the hydrogen halide in a practically inert one Dissolve thinner. The solutions are then brought to temperatures, mostly are significantly above room temperature, e.g. B. between about 50 and 250 °, heated and held at that temperature for 15 minutes to several hours, although the reaction usually starts when heating begins. As usually 2, 4, 6-trimethylpyridine is chosen as the hydrogen halide-releasing agent, the reaction is usually carried out at about the boiling point of the same by, if not an organic diluent is used. Generally the ratio of hydrogen halide is Material to starting material about 4: 1 or larger.

Man kann die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen in die bekannten oestrogen wirksamen Sexualhormone oder in sexualhormonartige Verbindungen überführen, indem man die am Kohlenstoffatom 10 gebundene Methylgruppe nach bekannten Verfahren abspaltet, dann durch Oxydation der Seitenkette eine 17-Ketoverbindung, wie Oestron, 11-Keto- oder 11a- oder 11ß-Oxyoestron oder deren Methyläther, herstellt, die durch chemische Reduktion der 17ständigen Ketogruppe in das physiologisch aktive Oestradiol oder dessen Methyläther oder in Verbindungen, die eine dem Oestradiol ähnliche Aktivität besitzen oder sich in das Oestradiol oder seinen Methyläther überführen lassen, umwandeln.The compounds obtainable according to the invention can be converted into the known ones convert estrogenic sex hormones or into sex hormone-like compounds, by removing the methyl group attached to carbon atom 10 according to known methods split off, then a 17-keto compound, such as oestron, by oxidation of the side chain, 11-keto or 11a- or 11ß-oxyoestrone or their methyl ethers, which by chemical reduction of the 17 keto group to the physiologically active estradiol or its methyl ether or in compounds which have an activity similar to that of estradiol own or can be converted into estradiol or its methyl ether, convert.

Man kann ferner die vorstehend genannten aromatisierten, entmethylierten Verbindungen, d. h. Alkyl-10 - Normethyl -1, 3, 5 (10), 17 (20) - Pregnatetraen - 3 - ol-21-carbonsäurealkylester mit Li-Al-Hydrid zu den entsprechenden in 1, 3, 5 (10), 17 (20)-Stellung ungesättigten 3, 21-Dioxyverbindungen umsetzen, wonach man nach der Reaktion von Birch die in 4-Stellung ungesättigte 3-Ketogruppierung im Ring A bildet. Durch Veresterung der 21ständigen Oxygruppe mit beispielsweise Essigsäureanhydrid, anschließender Einführung einer 17aständigen Oxy- und einer 2ständigen Ketogruppe mit Wasserstoffsuperoxyd und einer kleinen Menge Osmiumtetroxyd erhält man Ester der physiologisch wirksamen 10-Normethylverbindungen der Nebennierenrindenhormonreihe, z. B. des 10-Normethyl-cortisonacetats,10-Normethyl-hydrocortisonacetats und 10-Normethyl-11-desoxyhydrocortison-acetats.The aromatized, demethylated ones mentioned above can also be used Connections, d. H. Alkyl-10 - normethyl -1, 3, 5 (10), 17 (20) - pregnatetraene - 3 - ol-21-carboxylic acid alkyl ester with Li-Al hydride to the corresponding in 1, 3, React 5 (10), 17 (20) -position unsaturated 3, 21-dioxy compounds, after which after Birch's reaction, the 3-keto group unsaturated in the 4-position forms in ring A. By esterification of the 21-position oxy group with, for example Acetic anhydride, followed by the introduction of a 17a oxy and a Second keto group with hydrogen peroxide and a small amount of osmium tetroxide one obtains esters of the physiologically active 10-normethyl compounds of the adrenal cortex hormone series, z. B. of 10-normethyl-cortisone acetate, 10-normethyl-hydrocortisone acetate and 10-normethyl-11-deoxyhydrocortisone acetate.

Die folgenden Beispiele erläutern das Verfahren der vorliegenden Erfindung. Für die Herstellung der Ausgangsstoffe wird im Rahmen vorliegender Erfindung Schutz nicht begehrt.The following examples illustrate the process of the present invention. For the production of the starting materials, protection is given within the scope of the present invention not desired.

Beispiel 1 1, 4,17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäuremethylester Ein Gemisch aus 0,101 g (0,2 Millimol) 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-3-on-21-carbonsäuremethylester und 0,6 ccm y-Collidin wird 30 Minuten am Rückflußkühler erhitzt, auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Äther verdünnt; 29 mg ausgeschiedenes Collidinbromhydrat werden abfiltriert. Das Filtrat wird mit verdünnter Schwefelsäure, dann mit Wasser gewaschen und über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Die getrocknete Lösung wird vom Lösungsmittel befreit und über 4 g Tonerde chromatographiert. Die Säule wird mit Hexankohlenwasserstoffen »Skellysolve Bcc, die zunehmende Mengen Benzol enthalten, eluiert. Die 75 0/a Benzol enthaltende Eluatfraktion wird vom Lösungsmittel befreit, und man erhält 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäuremethylester nach Umkristallisieren aus Hexankohlenwasserstoffen (bekannt unter der Handelsbezeichnung Skellysolve B) -Aceton, das bei 161 bis 170° schmilzt. Nach einer zweiten Umkristallisation aus den gleichen Lösungsmitteln steigt der Schmelzpunkt des Produktes auf 173,5 bis 177'.Example 1 1, 4,17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acid methyl ester A mixture of 0.101 g (0.2 millimoles) of 2-bromo-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-carboxylic acid methyl ester and 0.6 ccm of y-collidine is refluxed for 30 minutes at room temperature cooled and diluted with ether; 29 mg of excreted collidine bromohydrate will be filtered off. The filtrate is washed with dilute sulfuric acid and then with water and dried over anhydrous sodium sulfate. The dried solution is dated Freed solvent and chromatographed over 4 g of clay. The pillar is with Hexane hydrocarbons »Skellysolve Bcc, which contain increasing amounts of benzene, eluted. The eluate fraction containing 75% benzene is freed from the solvent, and 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acid methyl ester is obtained after recrystallization from hexane hydrocarbons (known under the trade name Skellysolve B) -Acetone, which melts at 161-170 °. After a second recrystallization the same solvents the melting point of the product rises to 173.5 to 177 '.

Beispiel 2 1, 4,17 (20)-Pregnatrien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylester 2, 21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesteron und dessen Natriumdienolat 19 ccm (0,136 Mol) Oxalsäureäthylester und 21,2 ccm (0,047 Mol) einer 2,2 n-Natriummethylatlösung in Methanol werden bei etwa 50' zu einer Lösung aus 6,9 g (0,021 Mol) 11-Ketoprogesteron in 100 ccm wasserfreiem tertiärem Butylalkohol gegeben. Man läßt etwa 3 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und filtriert. dann vom ausgefällten Natriumdienolat des 2, 21-Diäthoxyöxalyl-11-ketoprogesterons ab, wäscht mit Äther und löst in Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und das so ausgefällte 2, 21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesteron abfiltriert und getrocknet. Man erhält 10,2 g (Ausbeute 92 % der Theorie) 2, 21-Diäthoxyoxalyl-ll-ketoprogesteron als gelbes amorphes Pulver, das in alkoholischer Ferrichloridlösung eine rötliche Farbe gibt und folgende Analyse für C"H"09 hat: berechnet ....... C 65,89, H 6,87; gefunden ........ , C 66,25, H 6,67.Example 2 1, 4,17 (20) -Pregnatriene-3, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester 2, 21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone and its sodium dienolate 19 ccm (0.136 mol) ethyl oxalate and 21.2 ccm (0.047 mol) a 2.2 N sodium methylate solution in methanol are added at about 50 'to a solution of 6.9 g (0.021 mol) of 11-ketoprogesterone in 100 cc of anhydrous tertiary butyl alcohol. The mixture is left to stand at room temperature for about 3 hours and filtered. then from the precipitated sodium dienolate of 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone, washed with ether and dissolved in water. The aqueous solution is acidified with dilute hydrochloric acid and the 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone thus precipitated is filtered off and dried. 10.2 g (yield 92 % of theory) 2, 21-diethoxyoxalyl-ll-ketoprogesterone are obtained as a yellow amorphous powder which gives a reddish color in alcoholic ferric chloride solution and has the following analysis for C "H" 09: calculated ... .... C 65.89, H 6.87; found ........ , C 66.25, H 6.67.

2 -Brom -4,17 (20) - pregnadien - 3, 11- dion- 21-carbonsäuremethylester (aus abgetrenntem 2, 21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesteron) Eine Lösung aus 8 g (0,015 Mol) des wie vorstehend beschrieben hergestellten 2,21-Diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesterons und 5,9 g (0,060 Mol) wasserfreiem Kaliumacetat in 140 ccm Methanol wird im Eisbad auf 0' gekühlt und dann im Verlaufe einer halben Stunde tropfenweise mit einer Lösung aus 7,4 g Brom (0,046 Mol) in 76 ccm Methanol versetzt, wobei 2, 21, 21-Tribrom-2, 21-diäthoxyoxalyl-11-ketoprogesteron gebildet wird. Zu diesem Gemisch gibt man dann etwa 50 mg Phenol und 67 ccm (0,100 Mol) einer 1,5methanolischen Natriummethylatlösung, wonach man 5 Minuten auf dem Dampfbad erwärmt und die Lösung nach dem Abkühlen in Wasser gibt. Man erhält einen flockigen weißen Niederschlag von 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylester. Nach gründlichem Waschen mit Wasser und Trocknen im Vakuumexsikator wiegt er 6,77 g und schmilzt bei 74 bis 94'. 1,5 g dieses unreinen Produktes werden mit 150 g Magnesiumsilikat (bekannt unter der Handelsbezeichnung »Florisila) chromatographiert. Die Säule wurde mit 200-ccm-Portionen von Lösungsmitteln der folgenden Zusammensetzung und Reihenfolge entwickelt: Einmal Benzol, zehnmal Hexankohlenwasserstoffe (bekannt unter der Handelsbezeichnung :,Skellysolve Ba) +8"/, Aceton und zehnmal »Skellysolve Ba +7,50/0 Aceton. Die zweite, dritte und vierte Portion »Skellysolve Bcc -3- 7,5 ()/o Aceton werden vereinigt, und das Lösungsmittel wird abdestilliert. Es verbleiben 382 mg eines bei 130 bis 154' schmelzenden Produktes. Nach Umkristallisieren aus Methanol erhält man analytisch reinen 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylester in Form transparenter Prismen, deren Schmelzpunkt je nach der Aufheizgesch,#iindigkeit zwischen 155 und 160° und 160 und 162° liegt.2 -Bromo -4.17 (20)-pregnadiene -3, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester (from separated 2, 21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone) A solution of 8 g (0.015 Mol) of the 2,21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone prepared as described above and 5.9 g (0.060 mol) of anhydrous potassium acetate in 140 cc of methanol is placed in an ice bath cooled to 0 'and then with a solution dropwise over the course of half an hour from 7.4 g of bromine (0.046 mol) in 76 ccm of methanol, with 2, 21, 21-tribromo-2, 21-diethoxyoxalyl-11-ketoprogesterone is formed. Then add to this mixture about 50 mg of phenol and 67 ccm (0.100 mol) of a 1.5 methanolic sodium methylate solution, after which it is heated on the steam bath for 5 minutes and the solution after cooling in Water there. A fluffy white precipitate of 2-bromo-4,17 (20) -pregnadiene-3 is obtained, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester. After thorough washing with water and drying in the vacuum desiccator it weighs 6.77 g and melts at 74 to 94 '. 1.5 g of this impure Product are made with 150 g of magnesium silicate (known under the trade name »Florisila) chromatographed. The column was filled with 200 cc portions of solvents Developed the following composition and sequence: Benzene once, ten times Hexane hydrocarbons (known under the trade name:, Skellysolve Ba) +8 "/, acetone and ten times» Skellysolve Ba + 7.50 / 0 acetone. The second, third and Fourth portion of Skellysolve Bcc -3- 7.5 () / o acetone are combined and the solvent is distilled off. 382 mg of a product which melts at 130 to 154 ′ remain. After recrystallization from methanol, analytically pure 2-bromo-4,17 (20) -pregnadiene-3 is obtained, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester in the form of transparent prisms, whose Melting point depending on the heating speed, is between 155 and 160 ° and 160 and 162 °.

Analyse für C22 H27 Br 04 berechnet ....... Br 18,36°/0; gefunden ....... Br 18,46 °/o.Analysis for C22 H27 Br 04 calculated ....... Br 18.36 ° / 0; found ....... Br 18.46%.

Nach der Arbeitsweise des Beispiels 1 setzt man 0,21 g (0,48 Millimol) 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylester mit 0,8 ccm frisch destilliertem y-Collidin zum 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-3, 11-dion-21-carbonsäuremethylester um, das ohne Chromatographie, aber nach Umkristallisieren aus Äthylacetat bei 209,2 bis 218,7° schmilzt. Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat steigt der Schmelzpunkt des Produktes auf 229,2 bis 233°.Following the procedure of Example 1, 0.21 g (0.48 millimoles) 2-Bromo-4,17 (20) -pregnadiene-3, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester with 0.8 ccm fresh distilled y-collidine to give 1, 4, 17 (20) -Pregnatriene-3, 11-dione-21-carboxylic acid methyl ester to that without chromatography, but after recrystallization from ethyl acetate at 209.2 melts up to 218.7 °. After recrystallization from ethyl acetate, the melting point rises of the product to 229.2 to 233 °.

Beispiel 3 1, 4,17 (20)-Pregnatrien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethy lester Nach dem Verfahren des Beispiels 1 wird 2-Brom-4, 17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylester durch Umsetzung mit y-Collidin in 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylester umgewandelt; F. = 245 bis 252°.Example 3 1, 4,17 (20) -Pregnatrien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl Iester Following the procedure of Example 1, 2-bromo-4, 17 (20) -pregnadien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester by reaction with γ-collidine in 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester converted; F. = 245 to 252 °.

Beispiel 4 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-lla-ol-3-on-21-carbonsäuremethylester-11-acetat; F. = 140 bis 142° Diese Verbindung erhält man nach dem Verfahren des Beispiels 1, wenn man von 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-11 a-ol-3-on-21-carbonsäuremethylester-11-acetatausgeht.Example 4 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-lla-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester-11-acetate; F. = 140 to 142 ° This compound is obtained by following the procedure of Example 1, if one starts from 2-bromo-4,17 (20) -pregnadien-11-a-ol-3-one-21-carboxylic acid methyl ester-11-acetate.

Ersetzt man in den Beispielen 1 bis 4 die Methylester durch andere Alkylester der 2-Brom-4,17 (20)-pregnadien-3-on-21-carbonsäure,so erhält man die entsprechenden Alkylester der 1, 4, 17 (20)-Pregnatrien-3-on-21-carbonsäure.In Examples 1 to 4, the methyl esters are replaced by others Alkyl esters of 2-bromo-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-carboxylic acid, the corresponding alkyl esters of 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acid.

Die Hydrolyse dieser Ester mit Kaliumhydroxyd in einem Gemisch aus Aceton und Wasser ergibt eine Lösung des Kaliumsalzes der freien Säure, aus der durch Neutralisation mit verdünnter Salzsäure die freie 1, 4,17 (20)-Pregnan-21-carbonsäure gewonnen wird.The hydrolysis of these esters with potassium hydroxide in a mixture of Acetone and water result in a solution of the potassium salt of the free acid from which by neutralization with dilute hydrochloric acid, the free 1, 4,17 (20) -Pregnane-21-carboxylic acid is won.

In gleicher Weise wie in den vorhergehenden Beispielen lassen sich noch weitere in 1, 4- und 17 (20)-Stellung ungesättigte Pregnan-21-carbonsäuren herstellen, die in 9 (11)-Stellung auch eine Oxidogruppe oder eine Doppelbindung enthalten können.In the same way as in the previous examples still further pregnane-21-carboxylic acids unsaturated in the 1, 4- and 17 (20) -positions produce which in the 9 (11) position also has an oxido group or a double bond may contain.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the preparation of 1, 4, 17 (20) -Pregnatrien-3-one-21-carboxylic acids and their esters of the general formula in which R is hydrogen, an a- or ß-position oxy-, an a-position acyloxy group, a 9 (11) double bond, a 9, 11-position oxo group or ketonic oxygen and R 'is hydrogen or a hydrocarbon radical with 1 to 8 Means carbon atoms, characterized in that a 2-halogen-4,17 (20) -pregnadien-3-one-21-carboxylic acid or its ester of the general formula is used in which X is a halogen of atomic weight 35 to 127 and R and R 'have the same meaning as above, treated in a known manner with a hydrogen halide-releasing agent.