DE1147224B

DE1147224B - Process for the preparation of monoalkyl-substituted keto steroids in ª ‡ position to the keto group

Info

Publication number: DE1147224B
Application number: DESCH29078A
Authority: DE
Inventors: Dr Otto Engelfried
Original assignee: Schering AG
Current assignee: Bayer Pharma AG
Priority date: 1961-01-20
Filing date: 1961-01-20
Publication date: 1963-04-18

Description

Verfahren zur Herstellung von in a-Stellung zur Ketogruppe monoalkylsubstituierten Ketosteroiden Im Hauptpatent ist ein Verfahren zur Herstellung von 2-monoalkylsubstituierten 3-Ketosteroiden beschrieben, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man 3-Ketosteroide, welche gewünschtenfalls im Molekül beliebige gegen die Einwirkung des erfindungsgemäßen Alkylierungsagenzes inerte Substituenten enthalten können, mit Alkylhalogeniden in Gegenwart von Natrium in flüssigem Ammoniak umsetzt. Die Alkylgruppe tritt hierbei an ein in a-Stellung zur Ketogruppe stehendes Kohlenstoffatom des Ausgangssteroids.Process for the preparation of monoalkyl-substituted in a-position to the keto group Ketosteroids In the main patent is a process for the production of 2-monoalkyl-substituted 3-ketosteroids described, which is characterized in that 3-ketosteroids, which if desired in the molecule any against the action of the invention Alkylating agents may contain inert substituents with alkyl halides in the presence of sodium in liquid ammonia. The alkyl group occurs here to a carbon atom of the starting steroid in a position to the keto group.

Es wurde nun gefunden, daß Umsetzungen dieser Art nicht auf 3-Ketosteroide beschränkt sind, sondern sich auf solche Ketosteroide übertragen lassen, deren Ketogruppen andere Stellungen des Steroidmoleküls als die 3-Stellung, z. B. die 17-Stellung oder die 20-Stellung, einnehmen, sofern nur in a-Stellung zur vorliegenden Ketogruppe noch eine Methylengruppe vorhanden ist. Bei den als 16a- bzw: 16b-Methylverbindungen bezeichneten Verbindungen ist die jeweilige Konfiguration am Kohlenstoffatom 16 noch nicht geklärt. Es wurde lediglich gefunden, daß sie eine voneinander verschiedene Konfiguration an diesem Kohlenstoffatom aufweisen.It has now been found that reactions of this type do not result in 3-ketosteroids are limited, but can be transferred to those ketosteroids whose keto groups positions of the steroid molecule other than the 3-position, e.g. B. the 17 position or the 20-position, if only in the a-position to the keto group present a methylene group is still present. In the case of the 16a or: 16b methyl compounds The respective configuration at carbon atom 16 is indicated for the compounds not yet clarified. They were only found to be different from each other Have configuration at this carbon atom.

Beispiel 1 In etwa 600 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe von einer Spur Ferrisalz 3,44 g Natrium nach und nach eingetragen. Nach Verschwinden der Blaufärbung wird eine Lösung von 14,5 g Epiandrosteron in 400 ccm Tetrahydrofuran zugetropft und noch 21/z Stunden durchgerührt. Hierauf wird eine Lösung von 12,5 ccm Methyljodid in 20 ccm Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 21/z Stunden wird dann auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, das ausgeschiedene Produkt abfiltriert und neutral gewaschen. Nach Entfernung einer unwesentlichen Menge 3-Methoxyverbindung durch Chromatographie an Aluminiumoxyd erhält man ein Produkt in etwa 50 bis 60°/oiger Ausbeute, welches ein Gemisch der beiden isomeren 16-Methylverbindungen darstellt, aus dem man durch wiederholtes Umkristallisieren aus Hexan bzw. Isopropyläther 16cc-Methyl-epiandrosteron vom Schmelzpunkt 163,5 bis 164,5°C, [a]D = 74° (Dioxan), erhält. Das Acetat dieser Verbindung schmilzt bei 148 bis 148,5 ° C.Example 1 After adding a trace of ferric salt, 3.44 g of sodium are gradually added to about 600 cc of liquid ammonia. After the blue color has disappeared, a solution of 14.5 g of epiandrosterone in 400 cc of tetrahydrofuran is added dropwise and the mixture is stirred for a further 21/2 hours. A solution of 12.5 cc of methyl iodide in 20 cc of tetrahydrofuran is then added. After 21/2 hours, it is then poured onto ice, acidified with acetic acid, and the precipitated product is filtered off and washed neutral. After removing an insignificant amount of 3-methoxy compound by chromatography on aluminum oxide, a product is obtained in about 50 to 60% yield, which is a mixture of the two isomeric 16-methyl compounds, from which 16cc- is obtained by repeated recrystallization from hexane or isopropyl ether. Methyl-epiandrosterone with a melting point of 163.5 to 164.5 ° C, [a] D = 74 ° (dioxane) is obtained. The acetate of this compound melts at 148 to 148.5 ° C.

Beispiel 2 Bei analoger Umsetzung und Aufarbeitung, wie bei Beispiel 1 angegeben, erhält man aus 45-Androsten-3ß-ol-17-on-3-tetrahydropyranyläther nach anschlie-Bender Hydrolyse und Filtration über A1,03 in 60 bis 80°/oiger Ausbeute ein Produkt, das ein Isomerengemisch der 16-Methylverbindungen darstellt. Nach Reinigung durch wiederholte fraktionierte Kristallisation erhält man 16ß-Methyl-d 5-androsten-3ß-ol-17-on vom Schmelzpunkt 174 bis 175,5°C. Mischschmelzpunkt und Infrarotspektrenvergleich beweisen die Identität mit authentischem Material.Example 2 With an analogous implementation and work-up, as in the example 1 is obtained from 45-androsten-3ß-ol-17-one-3-tetrahydropyranyl ether according to Subsequent hydrolysis and filtration through A1, 03 in 60 to 80% yield a product which is a mixture of isomers of the 16-methyl compounds. After cleaning repeated fractional crystallization gives 16β-methyl-d 5-androsten-3β-ol-17-one from melting point 174 to 175.5 ° C. Mixed melting point and infrared spectrum comparison prove the identity with authentic material.

Beispiel 3 5 g Ätiocholan-3a-ol-17-on-acetat werden unter analogen Bedingungen, wie im Beispiel 1 angegeben, mit Methy]jodid umgesetzt und aufgearbeitet. Das erhaltene Rohprodukt wird einer Nachverseifung mit methanolischer Kalilauge unterworfen. Man erhält in etwa 60 bis 70 °/oiger Ausbeute ein Isomerengemisch der 16-Methylverbindungen, das an wasserhaltigem Silicagel (100/, Wasser) chromatographiert wird. Nach Umkristallisieren aus Hexan erhält man in etwa gleichem Mengenverhältnis 16a-Methyl-ätiocholan-3a-ol-17-on vom Schmelzpunkt 168,5 bis 170,5°C und 16b-Methyl-ätiocholan-3x-ol-17-on vom Schmelzpunkt 169,5 bis 171,5°C. Das Gemisch beider Substanzen gibt eine eindeutige Schmelzpunktsdepression.Example 3 5 g of Etiocholan-3a-ol-17-on-acetate are used under analogous Conditions as indicated in Example 1, reacted with methyl iodide and worked up. The crude product obtained is re-saponified with methanolic potassium hydroxide solution subject. An isomer mixture of is obtained in about 60 to 70% yield 16-methyl compounds which are chromatographed on water-containing silica gel (100%, water) will. After recrystallization from hexane, approximately the same quantitative ratio is obtained 16a-methyl-etiocholan-3a-ol-17-one with a melting point of 168.5 to 170.5 ° C. and 16b-methyl-etiocholan-3x-ol-17-one from a melting point of 169.5 to 171.5 ° C. The mixture of both substances gives a clear one Melting point depression.

Beispiel 4 In 150 ccm flüssiges Ammoniak werden nach Zugabe von etwas Ferrisalz 0,69 g Natrium zugegeben. Nach Verschwinden der Blaufärbung läßt man unter Rühren eine Lösung von 4 g 45>le-Pregnadien-3ß-ol-20-on-tetrahydropyranyläther in 100 ccm Tetrahydrofuran zutropfen. Nach 3 bis 15 Stunden gibt man eine Lösung von 2,5 ccm Methyljodid in 10 ccm Tetrahydrofuran zu und rührt nach 3 bis 5 Stunden gut durch. Hierauf wird auf Eis gegossen, mit Essigsäure angesäuert, -abfiltriert und neutral gewaschen. Nach üblicher Abspaltung der Tetrahydropyranyläthergruppe wird das in nahezu quantitativer Ausbeute erhaltene Rohprodukt vom F. 168 bis 170,5'C über Aluminiumoxyd fraktioniert filtriert. Man erhält 21-Meihyl-A,1,16-pregnadien-3ß-ol-20-on, welches nach Umkristallisieren aus Essigester bei 175;5 bis 177°C schmilzt. -Absorption im ultravioletten Licht: . Ezos = 4510, 8138 = 9000.Example 4 0.69 g of sodium are added to 150 cc of liquid ammonia after adding a little ferric salt. After the blue color has disappeared, a solution of 4 g of 45% le-pregnadien-3β-ol-20-one tetrahydropyranyl ether in 100 cc of tetrahydrofuran is added dropwise with stirring. After 3 to 15 hours, a solution of 2.5 cc of methyl iodide in 10 cc of tetrahydrofuran is added and, after 3 to 5 hours, the mixture is stirred thoroughly. It is then poured onto ice, acidified with acetic acid, filtered off and washed neutral. After the tetrahydropyranyl ether group has been split off in the usual way, the crude product obtained in almost quantitative yield with a melting point of 168 to 170.5 ° C. is fractionally filtered through aluminum oxide. 21-Methyl-A, 1,16-pregnadien-3β-ol-20-one is obtained, which, after recrystallization from ethyl acetate, melts at 175.degree.-5.degree. To 177.degree. -Absorption in ultraviolet light:. Ezos = 4510, 8138 = 9000.

Bei Verwendung von Methylbromid an Stelle von Methyljodid erhält man die gleiche Verbindung, jedoch in etwas geringerer Ausbeute. Man kann auch über das 3-Acetat, welches bei 156 bis 158'C schmilzt, reinigen.Using methyl bromide instead of methyl iodide gives the same compound, but in a slightly lower yield. You can also go over purify the 3-acetate, which melts at 156 to 158 ° C.

Beispiel 5 Unter analogen Bedingungen, wie im Beispie14 angegeben, erhält man aus 17ca-Hydroxy-pregnenolon-3,17-di-tetrahydropyranyläther 21-Methyl-d b-pregnen-3ß,17ca-diol-20-on vom Schmelzpunkt 226 bis 229'C [a]n = -31' (Dioxan). Ausbeute 55 bis 6011/0.Example 5 Under conditions analogous to those given in Example 14, 21-methyl-d b-pregnen-3β, 17ca-diol-20-one with a melting point of 226 to 229 is obtained from 17ca-hydroxy-pregnenolone-3,17-di-tetrahydropyranyl ether 'C [a] n = -31' (dioxane). Yield 55 to 6011/0.

Absorption im ultravioletten Licht: e20, = 3320. Durch zweckmäßige Aufarbeitung der Mutterlaugen (Chromatographie) läßt sich die Ausbeute noch merklich erhöhen.Absorption in ultraviolet light: e20, = 3320. By expedient Working up the mother liquors (chromatography), the yield can still be noticeable raise.

Die gleiche Verbindung kann auch aus dem im Beispiel 4 beschriebenen 21-Methyl-ds,l0-pregnadien-3ß-ol-20-on durch Überführung in das 16,17-Epoxyd und anschließende Epoxydspaltung erhalten werden, womit ihre Konstitution bewiesen ist. Für das in diesem Absatz beschriebene Verfahren wird im Rahmen der vorliegenden Erfindung Schutz nicht begehrt. Beispiel 6 15 Millimol 16a-Methyl-d b-pregnen-3ß-ol-20-ontetrahydropyranyläther (aus 16ca-Methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on durch Umsetzung mit Dihydropyran in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Phosphoroxychlorid hergestellt und durch Umkristallisieren aus pyridinhaltigem Methanol gereinigt; Ausbeute 870/,; Schmelzpunkt 145 bis 148'C) werden analog Beispiel 4 umgesetzt und aufgearbeitet. Nach üblicher Hydrolyse des Rohproduktes erhält man 16a,21-Dimethyld 6-pregnen-3ß-ol-20-on. Zur Reinigung wird acetyliert (Acetanhydrid, Pyridin, 15 Stunden Raumtemperatur) und das Rohacetat aus Methanol umkristallisiert. Man erhält 16a,21-Dimethyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-on-acetat vom F. 178 bis 180'C. Ausbeute 8411/0. Durch Aufarbeitung der Mutterlauge läßt sich die Ausbeute noch erhöhen.The same compound can also be obtained from the 21-methyl-ds, 10-pregnadien-3ß-ol-20-one described in Example 4 by conversion into the 16,17-epoxide and subsequent epoxide cleavage, which proves its constitution. Protection is not sought for the method described in this paragraph within the scope of the present invention. Example 6 15 millimoles of 16a-methyl-d b-pregnen-3ß-ol-20-one tetrahydropyranyl ether (prepared from 16ca-methyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-one by reaction with dihydropyran in tetrahydrofuran in the presence of phosphorus oxychloride and purified by recrystallization from pyridine-containing methanol; yield 870 %; melting point 145 to 148 ° C.) are reacted and worked up analogously to Example 4. Customary hydrolysis of the crude product gives 16a, 21-dimethyl-6-pregnen-3ß-ol-20-one. For purification, acetylation is carried out (acetic anhydride, pyridine, room temperature for 15 hours) and the crude acetate is recrystallized from methanol. 16a, 21-dimethyl-d 5-pregnen-3ß-ol-20-one acetate with a melting point of 178 to 180 ° C. is obtained. Yield 8411/0. The yield can be further increased by working up the mother liquor.

Claims

PATENT CLAIM: Process for the production of in oc-position to the keto group monoalkyl-substituted ketosteroids according to the method of patent 1117112, thereby characterized in that in place of 3-keto steroids such keto steroids, their Keto groups have other positions of the steroid molecule than the 3-position, in particular the 17-position or the 20-position, and those in a-position to the present one Keto group containing a methylene group, with alkyl halides in the presence of converts liquid ammonia.