Procédé de préparation d'un 19-nor-stéroïde La présente invention a pour objet un procédé de préparation du 19-nor-7,8-déhydrocholestérol de formule IX, composé présentant un grand intérêt pour l'obtention de.
différents. 19-nor-stéroïdes ana logues aux stéroïdes porteurs du méthyle angulaire en 10 auxquels on accède à partir du 7,8-déhydro- cholestérol par les réactions connues en série stéroïde ou par l'action de certains microorganismes fixant des groupes hydroxyle sur les, noyaux B, C et D, les réac tions pouvant être effectuées avant ou après dégrada tion partielle ou totale de la chaîne latérale.
Le procédé selon l'invention utilise, comme pro duit de départ, le 19-nor-3-hydroxy-1,3,5(10)-choles- tatriène de formule I, composé dont la préparation a été décrite par Romo, Rosenkranz et Djerassi, J. Org. Chem., 1950, 15, 1291,à partir de la 1,4,6 cholestatriène-3-one.
Ce composé phénolique de for mule I, est transformé en éther méthylique de for mule II, par méthylation, par exemple par le sulfate diméthylique ou :
le diazométhane, éther dont la réduction par exemple selon Birch par le lithium et l'ammoniac liquide, à basse température, conduit au composé de formule III, le 19-nor-3-méthoxy-A2,5(10)_ cholestadiène lequel, par action d'un acide minéral, fournit la 19-nor-cholesténone de formule IV, que l'on transforme en un ester d'énol,
par exemple par l'action d'un mélange de chlorure d'acéthyle et d'an hydride acétique en présence de pyridine. La bromu- ration du 19-nor-3-acyloxy-,#,3,5-cholestadiène de for mule V, par exemple en acide acétique-collidine, con duit à la 6-bromo-19-nor-cholesténone de formle VI,
que l'on soumet à la débromhydratation par exemple en faisant réagir sur le composé bromé le couple bromure de lithium-carbonate de lithium en présence de diméthylformamide. On aboutit ainsi à la 19-nor-/\4#0-cholestadiène-3-one de formule VII (la cétone étant régénérée de sa forme énolique au cours de la bromuration). Ce dernier composé est transformé en un ester d'énol,
par exemple par action du mélange chlorure d'acétyle-anhydride acétique en présence de pyridine, puis en ce qu'on réduit le 19- nor-3-acétoxy-Q3,5,7-cholestatriène de formule VIII par un borohydrure de métal alcalin, comme par exemple le borohydrure de sodium ou de potassium, conduit (avec saponification simultanée de l'acétoxyle en 3)
au 19-nor-7-déhydrocholestérol de formule IX. Ce dernier produit peut être isolé avantageusement du mélange réactionnel à l'ébat de 3,5-dinitro-ben- zoate dont la saponification donne le 19-nor-7-d6hy- drocholest6rol pur de formule IX. On peut aussi, selon Sondheimer, Amendolla et Rosenkranz, J. Am.
Chem. Soc., 1953,<I>75,</I> 5932, oxyder directement le 19-nor-cholestérol en d4,s-19-nor-cholestadiène-3- one par l'action du bioxyde de manganèse, mais les rendements sont moins bons.
L'exemple suivant illustre l'invention. On peut toutefois faire varier la nature des solvants, préparer d'autres. esters d'énols, que les acétates, changer la température ou débromhydrater le composé VI selon d'autres procédés classiques.
Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. <I>Exemple</I> <I>Stade A</I> Préparation <I>de la</I> 19-nor-04-cholesténone <I>de for-</I> <I>mule IV à partir du</I> Q1#3,1(10)-eholestatriène-3-ol <I>de formule 1</I> 10 g de 19-nor-1,3,5(10)-cholestatnène-3-ol (for mule I), F. 113-115 C, préparé selon les indications de la littérature (J. Romo, G. Rosenkranz et C.
Dje- rassi, J. Org. Chem., 1950, 15, 1289), sont dissous dans 200 ems d'éthanol bouillant sous courant d'azote.
En maintenant l'ébullition à reflux et le courant gazeux, on effectue 5 introductions successives de Soude 2N ........ 15 cm3 Sulfate diméthylique 2,8 em3 en gardant un intervalle de quelques minutes entre chaque introduction sans interrompre le reflux.
On concentre ensuite sous vide pour éliminer l'éthanol et ajoute au résidu 50 cm3 d'eau, extrait à l'éther isopropylique et lave les extraits éthérés à l'eau, jus qu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium an hydre et évapore à sec sous vide.
Le résidu cristallisé pesant 10,3 g constitué par le 3-méthoxy-19-nor- Ai,3,5(io)-cholestatriène brut (formule II), est trans vasé dans un. ballon refroidi vers -65 à -70 C con tenant 1 litre d'ammoniac liquide et, sous agitation, on ajoute 800 cm3 d'éther anhydre de façon à obte nir une solution homogène, puis sans laisser monter la température,
on introduit lentement 10 g de lithium par petites fractions. L'introduction terminée, on maintient, pour un temps identique, soit en tout une heure trente à -65,1 C, puis on ajoute 150 cm3 d'étha nol. La solution incolore est abandonnée à l'évapo ration spontanée de l'ammoniac jusqu'à ce que la température ait atteint -f- 100 C, puis on ajoute, en refroidissant, 1 litre d'eau et extrait à l'éther.
Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neu tralité, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide et sous azote. Le résidu incolore obtenu (composé de formule III) est traité au reflux sous azote pendant trente minutes par une solution de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 150 cm3 de méthanol. On refroidit, ajoute 50 em3 d'eau et neutralisé par le bicarbonate de sodium, chasse le méthanol par distillation sous vide et extrait à l'éther.
Les solutions éthérées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et distillées à sec sous vide. Le résidu, dissous dans le cyclohexane, est chromatographié sur alumine. On élue au benzène et au chloroforme et évapore les éluats réunis à sec.
On obtient ainsi 6 g (soit un rendement de 62 % ) de 19-nor-cholesténone suffisamment pure pour être transformée en acétate d'énol. Le produit se présente en cristaux, [a] D = + 490 (c = 1 %, chloroforme), Le spectre U.V. déterminé dans l'éthanol montre un maximum à 240 mu, s = 14 000.
<I>Stade B</I> <I>Préparation du</I> 19-nor-3-acétoxy-@3,5-cholesta- diène <I>de formule V à partir de la</I> 19-nor-choles- ténone <I>de formule IV.</I> On fait bouillir à reflux pendant deux heures trente, .
sous courant d'azote, une solution de 1 g de 19 nor-cholesténone brute obtenue selon le stade A avec un mélange de 20 em3 d'anhydride acétique, 8 cm3 de chlorure d'acétyle et 0,8 cm3 de pyridne, puis évapore la solution jaune orangé à sec sous vide en reliant le capillaire à une source d'azote.
Le résidu est repris par 5 cm3 d'alcool absolu dans lequel on le dissout à l'ébullition. On laisse refroidir, glace et amorce la cristallisation par grattage.
On essore, lave au méthanol glacé et recristallise en éthanol en pré sence d'un antioxygène. Après avoir glacé, on essore et obtient 0,83 g d'acétate d'énol de formule V, F. 97-98 C, soit un rendement de 74 % par rapport à la 19-nor-cholesténone brute mise en aeuvre. Pour l'analyse, on recristallise en éthanol, F. 98-990 C, [ 120 = -1029 2 (c =1<B>%,</B> chloroforme), 1, mai. _ 236 mu, s = 18 900 (éthanol).
Le produit se présente en paillettes insolubles dans l'eau, solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
<I>Analyse :</I> C2gH4402 = 412,63 Calculé : C 81,5 % H<B>10,75%</B> Trouvé: C 81,3 % H 10,7 % Ce composé n'est pas décrit dans la littérature. <I>Stade C</I> <I>Préparation de la</I> 19-nor-1\4#G-eholestadiène-3- one <I>de formule V11 à partir du</I> 19-nor-3-acétoxy- 1\3>5-cholestadiène <I>de formule V.</I> 2 g de composé de formule V préparé selon le stade B sont mis en suspension sous agitation et cou rant d'azote dans un mélange de 30 cm3 d'acide acé tique et 10 cm3 de
collidine. On ajoute alors lente ment, sans interrompre le courant d'azote ni l'agita tion, 7,8 cm3 d'une solution de brome dans l'acide acétique, obtenue en dissolvant 0,34 cm3 de brome dans 10 cm3 d'acide acétique.
Il y a d'abord disso lution partielle puis précipitation du dérivé bromé formé. Après la fin de l'introduction du brome, on agite encore quinze minutes, puis on verse le mélange réactionnel dans un mélange de 50 g de bicarbonate de soude, 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther. On laisse décanter, sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfate <I>de</I> magnésium anhydre.
D'autre part, on a dissous 2 g de bromure de lithium dans 30 cm- de diméthylformamide et on a .ajouté à cette solution 2 g de carbonate de lithium. Après addition à cette solution de l'extrait éthéré provenant de la bromuration, on chasse l'éther par distillation et fait bouillir 40 minutes à reflux sous courant d'azote. Après refroidissement, on verse la solution brun- orangé dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acide acétique.
La gomme obtenue est extraite à l'éther; les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, passés au noir végétal et évaporés à sec sous courant d'azote.
On obtient ainsi 1,7 g de composé de formule VII brut sous forme d'huile orangée inso- luble en méthanol, pouvant être utilisée directement pour la transformation en acétate d'énol de formule VIII. Le spectre U.V. présente un maximum à 285 mu avec s = 16 600, ce qui correspond à un rendement de 57 % en composé VII.
<I>Stade D</I> <I>Préparation du</I> 19-nor-3-acétoxy-A3,5,7-cholesta- triène <I>de formule V111 à partir de la</I> 19-nor- A4,6-cholestadiène-3-one <I>de formule V11.</I>
0,85 g de composé VII obtenu selon le stade C sont chauffés sous courant d'azote pendant 2, heures au reflux d'un mélange de 18 cm3 d'anhydride acé tique, 7 crn3 de chlorure d'acétyle et 0,7 cm3 de pyrid'ine. On évapore à sec sous vide, reprend par 5 ems d'éthan o1,
laisse cristalliser, glace, filtre et lave au méthanol glacé. Le produit de formule VIII brut ainsi obtenu est purifié par recristallisation en alcool. Après essorage et séchage, on obtient 0,3 g (soit un rendement de 53 %) de composé de formule VIII, F. 73-75 C (déc.), [a]D = -I- 140 2 (c = 1 %, chloroforme).
Spectre U.V. : @. max. : 302 314 329 (éthanol) s : 15620 19700 13980 Le produit est insoluble dans l'eau, soluble dans l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme et peut être recristallisé dans 10 volumes d'éthanol. Il s'altère très rapidement à l'air et à la lumière. <I>Analyse:</I> C28H4202 = 410,62 Calculé. C 81,9 % H 10,31 % O<B>7,79%</B> Trouvé: C 82,1 % H 10,2 % O 7,8 % Ce composé n'est pas d'écrit d'ans da littérature.
<I>Stade E</I> <I>Préparation du</I> 19-nor-7,8-déhydrocholestérol <I>de</I> <I>formule IX à partir du</I> 19-nor-acétoxy-A3,5,7-cho- lestatriène <I>de formule V111.</I> 0,75 g de composé de formule VIII obtenu selon le stade D sont mis en suspension dans 10 cm3 de tétrahydrofuran, 10,
cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau sous agitation mécanique et courant d'azote. On chauffe à reflux sans interrompre l'agitation ni le cou rant gazeux, ajoute lentement 1,5 g de borohydrure de potassium et fait bouil i i r deux heures à reflux. On glace ensuite, acidifie à pH 4,5 par addition d'acide acétique,
ajoute 50 cm3 d'eau et extrait au chloro forme. Les extraits chloroformiques réunis, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de magnésium sont filtrés, passés au noir végétas, évaporés à sec et le chloro forme retenu par le résidu est éliminé par entraine- ment au benzène.
Le résidu constitué par le 19-nor- 7,8-déhydrocholestérol de formule IX brut est purifié par l'intermédiaire de son dinitrobenzoate. Pour cela, on reprend par 20 cms de benzène et 2 cm3 de pyri- dine puis ajoute 2 g de chlorure de 3,
5-dinitroben- zoyle dissous dans 10 cm3 de benzène. On chauffe trente minutes à 40- C, ajoute 10 em3 d'eau, glace et filtre. La solution benzénique est lavée à d'eau avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, à l'acide chlorhydrique normal, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau.
Après l'avoir séchée sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore à sec. Le résidu est repris par l'éther, on amorce la cristallisation par grattage, glace, filtre et recueille 0,53 g (soit un rendement de 52 %) de 3,5- dinibrobenzoate de 19-nor-7-déhydro-cholestéryle fon dant à 170-175 C.
Après recristallisation dans le mélange benzène-alcool, le produit .se présente en grandes paillettes jaune orangé, F. 1850 C. Il est inso luble dans l'eau et l'alcool, très peu soluble dans l'éther, assez soluble dans l'acétone, soluble en chlo roforme et benzène.
Ce composé n'est pas décrit dans la .littérature. 0,3 g de ce 3,5-dinitrobenzoate de 19-nor-7- déhydrocholest6ryle sont dissous dans le mélange de 1 cm3 de benzène, 5 cms d'éther et 2 ce de métha nol.
On ajoute 1 cms de potasse méthanolique à 20 % et abandonne deux heures trente sous courant d'azote et agitation, verse dans l'eau, décante et lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité,
sèche sur sulfate <I>de</I> magnésium anhydre et évapore à sec sous vide et sous azote. Le résidu obtenu constitué par le 19-nor-7-déhydrocholestérol est repris par du métha nol. On ajoute de l'eau jusqu'à trouble commençant. Le produit cristallise en aiguilles incolores rassem blées en touffes.
On obtient 0,16 g (soit un rende ment de 82 %) de 19-nor-déhydrocholestérol, F. 1120 C (déc.).
Le produit est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool, soluble dans l'éther, l'acétone et le benzène.
Spectre U.V. (éther) # max. 2.63 272 283 297 ml, s 6500 9550 10000 5750 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Process for preparing a 19-nor-steroid The present invention relates to a process for preparing 19-nor-7,8-dehydrocholesterol of formula IX, a compound of great interest for obtaining.
different. 19-nor-steroids analogous to steroids carrying angular methyl at 10 which are accessed from 7,8-dehydro-cholesterol by known reactions in steroid series or by the action of certain microorganisms fixing hydroxyl groups on the, nuclei B, C and D, the reactions being able to be carried out before or after partial or total degradation of the side chain.
The process according to the invention uses, as the starting product, 19-nor-3-hydroxy-1,3,5 (10) -choles-tatriene of formula I, a compound whose preparation has been described by Romo, Rosenkranz. and Djerassi, J. Org. Chem., 1950, 15, 1291, from 1,4,6 cholestatriene-3-one.
This phenolic compound of formula I is converted into methyl ether of formula II, by methylation, for example with dimethyl sulfate or:
diazomethane, an ether whose reduction, for example according to Birch by lithium and liquid ammonia, at low temperature, leads to the compound of formula III, 19-nor-3-methoxy-A2.5 (10) _ cholestadiene which, by the action of a mineral acid, provides 19-nor-cholestenone of formula IV, which is converted into an enol ester,
for example by the action of a mixture of acetethyl chloride and acetic anhydride in the presence of pyridine. The bromination of 19-nor-3-acyloxy -, #, 3,5-cholestadiene of formula V, for example to acetic acid-collidine, leads to 6-bromo-19-nor-cholestenone of form VI ,
which is subjected to dehydration for example by reacting with the brominated compound the lithium bromide-lithium carbonate couple in the presence of dimethylformamide. This thus results in 19-nor - / \ 4 # 0-cholestadiene-3-one of formula VII (the ketone being regenerated from its enolic form during bromination). The latter compound is transformed into an enol ester,
for example by the action of the mixture of acetyl chloride-acetic anhydride in the presence of pyridine, then in that the 19-nor-3-acetoxy-Q3,5,7-cholestatriene of formula VIII is reduced with an alkali metal borohydride , such as for example sodium or potassium borohydride, leads (with simultaneous saponification of acetoxyl in 3)
19-nor-7-dehydrocholesterol of formula IX. The latter product can be advantageously isolated from the reaction mixture in the form of 3,5-dinitro-benzoate, the saponification of which gives the pure 19-nor-7-d6hydrocholesterol of formula IX. It is also possible, according to Sondheimer, Amendolla and Rosenkranz, J. Am.
Chem. Soc., 1953, <I> 75, </I> 5932, directly oxidize 19-nor-cholesterol to d4, s-19-nor-cholestadien-3-one by the action of manganese dioxide, but the yields are less good.
The following example illustrates the invention. It is however possible to vary the nature of the solvents, to prepare others. esters of enols, such as acetates, change the temperature or dehydrate compound VI by other conventional methods.
The melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block. <I> Example </I> <I> Stage A </I> Preparation <I> of </I> 19-nor-04-cholestenone <I> from the form- </I> <I> mule IV to from </I> Q1 # 3,1 (10) -eholestatriene-3-ol <I> of formula 1 </I> 10 g of 19-nor-1,3,5 (10) -cholestatnene-3- ol (formula I), F. 113-115 C, prepared according to the indications in the literature (J. Romo, G. Rosenkranz and C.
Djassi, J. Org. Chem., 1950, 15, 1289), are dissolved in 200 ems of boiling ethanol under a stream of nitrogen.
While maintaining the boiling point at reflux and the gas stream, 5 successive introductions of 2N sodium hydroxide are carried out ........ 15 cm3 Dimethyl sulphate 2.8 em3, keeping an interval of a few minutes between each introduction without interrupting the reflux .
Then concentrated under vacuum to remove the ethanol and added to the residue 50 cm3 of water, extracted with isopropyl ether and the ethereal extracts washed with water, until neutral, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporates to dryness under vacuum.
The crystalline residue weighing 10.3 g consisting of crude 3-methoxy-19-nor-Al, 3,5 (io) -cholestatriene (formula II), is transferred to a. flask cooled to -65 to -70 C containing 1 liter of liquid ammonia and, with stirring, 800 cm3 of anhydrous ether are added so as to obtain a homogeneous solution, then without allowing the temperature to rise,
slowly introduced 10 g of lithium in small fractions. Once the introduction is complete, the mixture is maintained for an identical time, ie a total of one hour and a half at -65.1 ° C., then 150 cm3 of ethanol are added. The colorless solution is left to spontaneously evaporate the ammonia until the temperature has reached -f- 100 ° C., then 1 liter of water is added, while cooling, and extracted with ether.
The combined ethereal extracts are washed with water until neutral, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum and under nitrogen. The colorless residue obtained (compound of formula III) is treated under reflux under nitrogen for thirty minutes with a solution of 10 cm3 of concentrated hydrochloric acid in 150 cm3 of methanol. Cooled, added 50 em3 of water and neutralized with sodium bicarbonate, the methanol is removed by vacuum distillation and extracted with ether.
The ethereal solutions are washed with water, dried over magnesium sulfate and vacuum distilled to dryness. The residue, dissolved in cyclohexane, is chromatographed on alumina. Eluted with benzene and chloroform and the combined eluates evaporated to dryness.
This gives 6 g (ie a yield of 62%) of 19-nor-cholestenone which is sufficiently pure to be converted into enol acetate. The product is in crystals, [a] D = + 490 (c = 1%, chloroform), The U.V. spectrum determined in ethanol shows a maximum at 240 mu, s = 14,000.
<I> Stage B </I> <I> Preparation of </I> 19-nor-3-acetoxy- @ 3,5-cholestadiene <I> of formula V from </I> 19- nor-choles- tenone <I> of formula IV. </I> It is boiled under reflux for two and a half hours.
under a stream of nitrogen, a solution of 1 g of crude 19 nor-cholestenone obtained according to stage A with a mixture of 20 em3 of acetic anhydride, 8 cm3 of acetyl chloride and 0.8 cm3 of pyridne, then evaporated the yellow-orange solution to dry under vacuum by connecting the capillary to a source of nitrogen.
The residue is taken up in 5 cm3 of absolute alcohol in which it is dissolved at the boil. Allowed to cool, ice and crystallization is initiated by scraping.
It is filtered off, washed with ice-cold methanol and recrystallized from ethanol in the presence of an antioxidant. After having iced, filtered off to obtain 0.83 g of enol acetate of formula V, F. 97-98 C, ie a yield of 74% relative to the crude 19-nor-cholestenone used. For analysis, recrystallized from ethanol, mp 98-990 C, [120 = -1029 2 (c = 1 <B>%, </B> chloroform), 1, May. _ 236 mu, s = 18900 (ethanol).
The product is presented as flakes insoluble in water, soluble in alcohol, ether, acetone, benzene and chloroform.
<I> Analysis: </I> C2gH4402 = 412.63 Calculated: C 81.5% H <B> 10.75% </B> Found: C 81.3% H 10.7% This compound is not not described in the literature. <I> Stage C </I> <I> Preparation of </I> 19-nor-1 \ 4 # G-eholestadiene-3-one <I> of formula V11 from </I> 19-nor -3-acetoxy- 1 \ 3> 5-cholestadiene <I> of formula V. </I> 2 g of compound of formula V prepared according to stage B are suspended with stirring and flowing nitrogen in a mixture of 30 cm3 of acetic acid and 10 cm3 of
collidine. Then added slowly, without interrupting the nitrogen flow or the stirring, 7.8 cm3 of a solution of bromine in acetic acid, obtained by dissolving 0.34 cm3 of bromine in 10 cm3 of acid acetic.
There is first partial dissolution and then precipitation of the brominated derivative formed. After the end of the introduction of the bromine, stirred for a further fifteen minutes, then the reaction mixture is poured into a mixture of 50 g of sodium bicarbonate, 200 cm3 of water and 100 cm3 of ether. It is left to settle, the ethereal layer is separated, washed with water and dried over anhydrous <I> magnesium </I> sulfate.
On the other hand, 2 g of lithium bromide was dissolved in 30 cm 3 of dimethylformamide and 2 g of lithium carbonate was added to this solution. After addition to this solution of the ethereal extract resulting from the bromination, the ether is removed by distillation and the mixture is boiled for 40 minutes at reflux under a stream of nitrogen. After cooling, the brown-orange solution is poured into a mixture of 100 cm3 of water and 10 cm3 of acetic acid.
The gum obtained is extracted with ether; the combined ethereal extracts are washed with water until neutral, dried over magnesium sulphate, filtered, passed to vegetable black and evaporated to dryness under a stream of nitrogen.
1.7 g of crude compound of formula VII are thus obtained in the form of an orange oil insoluble in methanol, which can be used directly for the conversion into acetate of enol of formula VIII. The U.V. spectrum shows a maximum at 285 mu with s = 16,600, which corresponds to a yield of 57% of compound VII.
<I> Stage D </I> <I> Preparation of </I> 19-nor-3-acetoxy-A3,5,7-cholestatriene <I> of formula V111 from </I> 19 -nor- A4,6-cholestadiene-3-one <I> of formula V11. </I>
0.85 g of compound VII obtained according to Stage C are heated under a stream of nitrogen for 2 hours at reflux of a mixture of 18 cm3 of acetic anhydride, 7 cm3 of acetyl chloride and 0.7 cm3 of pyrid'ine. It is evaporated to dryness under vacuum, taken up in 5 ems of ethanol o1,
let crystallize, ice, filter and wash with ice-cold methanol. The crude product of formula VIII thus obtained is purified by recrystallization from alcohol. After draining and drying, 0.3 g (i.e. a yield of 53%) of compound of formula VIII, F. 73-75 C (dec.), [A] D = -I- 140 2 (c = 1) is obtained. %, chloroform).
U.V. spectrum: @. max. : 302 314 329 (ethanol) s: 15620 19700 13980 The product is insoluble in water, soluble in ether, acetone, benzene and chloroform and can be recrystallized from 10 volumes of ethanol. It deteriorates very quickly in air and in light. <I> Analysis: </I> C28H4202 = 410.62 Calculated. C 81.9% H 10.31% O <B> 7.79% </B> Found: C 82.1% H 10.2% O 7.8% This compound is not written years of literature.
<I> Stage E </I> <I> Preparation of </I> 19-nor-7,8-dehydrocholesterol <I> of </I> <I> formula IX from </I> 19-nor -acetoxy-A3,5,7-cholestatriene <I> of formula V111. </I> 0.75 g of compound of formula VIII obtained according to Stage D are suspended in 10 cm3 of tetrahydrofuran, 10,
cm3 of methanol and 10 cm3 of water with mechanical stirring and a stream of nitrogen. The mixture is heated to reflux without interrupting the stirring or the gas flow, 1.5 g of potassium borohydride are added slowly and the mixture is boiled for two hours at reflux. Then ice, acidified to pH 4.5 by adding acetic acid,
add 50 cm3 of water and extract with chloroform. The combined chloroform extracts, washed with water and dried over magnesium sulphate are filtered, passed to vegetable black, evaporated to dryness and the chloroform retained by the residue is removed by entrainment with benzene.
The residue consisting of the crude 19-nor-7,8-dehydrocholesterol of formula IX is purified by means of its dinitrobenzoate. For this, we take up in 20 cms of benzene and 2 cm3 of pyridine then add 2 g of chloride of 3,
5-dinitrobenzoyl dissolved in 10 cm3 of benzene. Heated thirty minutes at 40- C, add 10 em3 of water, ice and filter. The benzene solution is washed with water with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, with water, with normal hydrochloric acid, with water, with sodium bicarbonate and with water.
After having dried over magnesium sulphate, it is filtered and evaporated to dryness. The residue is taken up in ether, crystallization is initiated by scraping, ice, filtering and collecting 0.53 g (ie a yield of 52%) of 19-nor-7-dehydro-cholesteryl 3,5-dinibrobenzoate fon dant to 170-175 C.
After recrystallization from a benzene-alcohol mixture, the product is present in large orange-yellow flakes, F. 1850 C. It is insoluble in water and alcohol, very slightly soluble in ether, fairly soluble in water. acetone, soluble in chloroform and benzene.
This compound is not described in the literature. 0.3 g of this 19-nor-7-dehydrocholesteryl 3,5-dinitrobenzoate are dissolved in a mixture of 1 cm3 of benzene, 5 cm3 of ether and 2 cc of methanol.
Add 1 cms of 20% methanolic potassium hydroxide and leave for two and a half hours under a stream of nitrogen and stirring, pour into water, decant and wash the organic phase with water until neutral,
dried over anhydrous <I> magnesium </I> sulfate and evaporated to dryness under vacuum and nitrogen. The residue obtained, consisting of 19-nor-7-dehydrocholesterol, is taken up in methanol. Water is added until cloudiness begins. The product crystallizes in colorless needles gathered in tufts.
0.16 g (ie a yield of 82%) of 19-nor-dehydrocholesterol, mp 1120 C (dec.) Is obtained.
The product is insoluble in water, sparingly soluble in alcohol, soluble in ether, acetone and benzene.
U.V. spectrum (ether) # max. 2.63 272 283 297 ml, s 6500 9550 10000 5750 This compound is not described in the literature.