Procédé de préparation de stéroïdes L'objet de la présente invention. est un procédé de préparation de stéroïdes comportant un ou plu sieurs groupes acyloxy à partir de stéroïdes bromés correspondants qui consiste à faire réagir le stéroïde mono= ou polybromé dans un solvant contenant du diméthylformamide anhydre ou aqueux avec le sel de sodium, potassium ou lithium de l'acide en question.
La réaction envisagée se déroule donc, par exemple, selon le schéma suivant
EMI0001.0012
R(COOM).n <SEP> -f- <SEP> nR'Br <SEP> <U>dimeyode <SEP> ,</U> <SEP> R(COOR')n <SEP> -f- <SEP> nBrM R représentant un alcoyle, par exemple :
méthyle, tert. butyle, cyclopentyl-alcoyle, aryle ou aralcoyle, n étant un multiple de 1 compris entre 1 et 4, M représentant du sodium, du potassium ou du lithium et R' le reste d'un stéroïde, par exemple d'une génine et de ses produits de dégradation, d'un stérol et de ses produits de dégradation, d'un acide biliaire et de ses produits de dégradation, d'un prégnane, allo- prégnane, étiocholane ou androstane,
d'un composé 19-nor ou d'un dérivé de l'adostérone portant en 18 une fonction oxygénée, ledit reste pouvant par con séquent appartenir à la série normale (noyaux A et B en position cis) ou à la série allo (noyaux A et B en position trans) et renfermer en dehors des substi- tuants usuels (fonctions cétoniques, aldéhydiques, hydroxylées ou carboxyliques libres ou substituées)
encore un ou plusieurs atomes d'halogène identiques ou non.
Les travaux des chercheurs des dernières années ayant abouti à l'introduction facile du brome dans les positions 21, 2, 4, 7, 9 de différents, stéroïdes, il est intéressant de pouvoir disposer d'un procédé per mettant la transformation industrielle desdits dérivés bromés en dérivés acyloxylés parmi lesquels les esters en 21 des hormones corticosurrénales ont acquis une importance industrielle très remarquée.
Pour accéder à ces composés, on passe presque toujours par le dérivé bromé, en 21, et le procédé selon l'invention permet d'insérer d'emblée à la place de cet halogène le radical acyloxy voulu au lieu de passer, comme on le fait souvent, par le 21-acétate que l'on sapo nifie pour l'acyler ensuite à nouveau par le radical acyle désiré,
cette dernière méthode étant souvent employée pour arriver à des dérivés retard tels que les hexahydrobenzoates, cyclopentyl-propionates ou test. butyl-acétates. Le nouveau procédé économise donc plusieurs étapes.
Pour l'obtention des acétates en 21, il présente par rapport aux méthodes connues l'avantage d'abou tir à des rendements très élevés à toute échelle et de ne pas nécessiter un remplacement préliminaire du brome en 21 par l'iode selon le procédé préco- nisé par P. L. Julian et W. J. Karpel, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 362.
Enfin, et c'est là un des intérêts principaux du procédé selon l'invention, il permet d'acyloxyler sélectivement une molécule stéroïde dibromée et d'aboutir par exemple, à partir d'un dérivé 4,21- dibromé, au dérivé 4-bromo-21-acyloxylé. Dans ses brevets suisses Nos 324083, 326783, 339202 et 340506, la titulaire a décrit des composés que le nouveau procédé permet de transformer en dérivés mono- ou di-acyloxylés. Il a été trouvé, en effet,
qu'à froid, jusqu'à 25 C environ, le brome en 21 réa git préférentiellement. Par contre, à chaud, on rem place également le brome en 4 ou d'autres positions par le groupement acyloxy voulu. Pour la mise en pra tique du procédé, on peut préparer une solution du stéroïde bromé dans le diméthylformamide anhydre ou aqueux éventuellement en présence d'un tiers sol vant et y introduit le sel alcalin de l'acide en ques tion.
Il suffit, dans la plupart des cas, de chauffer pendant deux heures à 60-100,1 C de préférence sous atmosphère inerte, et de verser le produit réactionnel dans l'eau pour obtenir le stéroïde acyloxylé voulu avec des rendements pratiquement quantitatifs.
Au lieu de verser dans l'eau, on peut également faire cristalliser directement le stéroïde acyloxylé par un refroidissement de sa solution dans le diméthylfor- mamide. Dans des cas d'acyloxylation sélective, on peut faire réagir d'abord le brome en 2.1 à froid pendant quatre heures à quarante-huit heures et la première acyloxylation effectuée, on peut, après iso lement du composé, introduire une autre fonction acyloxy par exemple en 4 ou en 7 à la place du brome, en opérant à chaud.
On obtient ainsi un sté roïde renfermant deux fonctions esters différentes.
Dans les exemples, les points de fusion sont des points de fusion instantanés déterminés sur bloc de Maquenne à l'exception de ceux mentionnés comme étant déterminés en tube capillaire. Exemple 1 <I>Préparation de la</I> 3a.,17 -dilzydroxy-21-acétoxy-prégttane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3a,17a-dihydroxy-prégnafze-11,20-dione
EMI0002.0025
On dissout 50 g de 21-bromo-3a,17a-dihydroxy- prégnane-11,20-dione, F.
215 C, dans 250 cm3 de diméthylformamide et introduit dans cette solution 25 g d'acétate de sodium anhydre sous agitation et courant d'azote. On chauffe à 60 C et maintient deux heures à cette température sans interrompre le courant gazeux ni l'agitation puis verse dans deux litres d'eau environ. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 45,3 g de 3a,17a- dihydroxy-21-acétoxy-prégnane-11,20-dione, soit un rendement de 96,8 % .
F. tube : 2240 C, [a] ri = -I- 73,50 (c = 1 %, acétone).
EMI0002.0042
<I>Analyse:</I> <SEP> C.,.;H3,0(; <SEP> = <SEP> 406,5
<tb> Calculé: <SEP> <B>C67,95%</B> <SEP> H8,42%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 68,0 <SEP> 8,4 En utilisant le même mode opératoire mais en employant à la place de l'acétate de sodium la quan tité équivalente d'acétate de potassium ou d'acétate de lithium on obtient le même produit a_ vec un ren dement identique.
Ce produit a été décrit dans le brevet américain 2596563. Exemple 2 <I>Préparation de la</I> 3a,17a-dihydroxy-21-foimyloxy-prégnane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3 ,17a-dihydroxy-prégnane-11,20-dione
EMI0002.0050
On ajoute à 50 cm- de diméthylformamide 4 g de formiate de sodium et chauffe la solution obtenue à 600 C sous atmosphère d'azote. On introduit alors sous agitation 10g de 21-bromo-3a,17a-dihydroxy- pregnane-11,20-dione et maintient deux heures à 600 C sans interrompre l'agitation ni le courant gazeux. On verse la solution dans l'eau.
Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché. On obtient 9 g (soit un rendement de 98 %) de 3a,17a-dihy- droxy-21-formyloxy-prégnanc-11,20-dione.
EMI0003.0001
Après <SEP> recristallisation <SEP> en <SEP> éthanol, <SEP> F. <SEP> 2450 <SEP> C, <SEP> [ ]D <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 70() <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP> %, <SEP> acétone).
EMI0003.0002
<I>Analyse:</I> <SEP> Cg2H3206 <SEP> = <SEP> 392,48
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>C67,32% <SEP> H8,22%</B> <SEP> 024,45%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 67,1 <SEP> 8,1 <SEP> 024,5
<tb> Ce <SEP> produit <SEP> n'est <SEP> pas <SEP> décrit <SEP> dans <SEP> la <SEP> littérature.
Exemple 3 <I>Préparation de la</I> 3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxy-prégnane-11,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-3a,l7a-dihydroxy-prégnane-1l,20-dione
EMI0003.0005
On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant une solution de 8 g de benzoate de sodium dans 50 ce de diméthylformamide de 10 g de 21-bromo- 3u,17u-dihydroxy-prégnane-11,20-dion.e et obtient 11 g de 3a,17a-dihydroxy-21-benzoyloxyprégnane- 11,20-dione. F. 218 C, soit un rendement de 100 %.
Le produit est suffisamment pur pour être trans formé en benzoate de cortisone par oxydation de la fonction alcool secondasse en 3 et formation de la double liaison 4,5 selon les procédés connus.
Après recristallisation en éthanol, F. 225 C, [a]D = -f- 1190 (c = 1 %, acétone).
<I>Analyse:</I> C28H33O6 = 468,59 Calculé : C 71,76 % H 7,7 % Trouvé : 71,6 7,7 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature. Exemple 4 <I>Préparation de la</I> 21-acétoxy-A'6-pregnène-3,20-dione <I>à partir de la</I> 21-bromo-Al6-pregnène-3,20-dione
EMI0003.0027
On opère comme dans l'exemple 2 en utilisant le mélange de
EMI0003.0030
Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> . <SEP> <B>..-</B> <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Diméthylformamide <SEP> <B>------------ <SEP> ---</B> <SEP> .. <SEP> ... <SEP> .. <SEP> . <SEP> 500 <SEP> cm'
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> ......
<SEP> .... <SEP> . <SEP> 5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromol.Al6-pregnène-3,20-dione. <SEP> 100 <SEP> g Après les deux heures de chauffage sous courant d'azote et sous agitation, on refroidit à - 10 C, essore et lave au diméthylformamide glacé puis à l'eau, essore et sèche. On obtient 85 g de 21-acétoxy- A'c-pregnène-3,20-dione pure.
F. 1880 C, [a]D _ -f- 660 C (c = 1 %, acétone) identique au dérivé décrit dans le brevet suisse No 326796 de la titu laire, et fournissant l'acétate de désoxycorticostérone par hydrogénation de double liaison 16, 17, bromu- ration en 4 suivie de débromhydratation. Exemple 5 <I>Préparation du</I> 21-succinate <I>de</I> di-(A'6-pregnène-21-ol-3,20-dione)
<I>à partir de la</I> 21-br-omo-A'6-pregnène-3,20-dione
EMI0003.0052
On opère selon l'exemple 2 en utilisant
EMI0004.0002
Diméthylformamide <SEP> <B>---------------------------</B> <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Succinate <SEP> disodique
<tb> 21-bitoma#'Ai6- <SEP> pregnène,3,20-dione
<tb> F.188oC <SEP> [a]D <SEP> =+54o <SEP> (c=1 <SEP> %
<tb> éthanol) <SEP> <B>------------------------------------------------</B> <SEP> 2 <SEP> g Le produit précipité dans l'eau pèse 1,85 g (soit un rendement de 98 %) en 21-succinate de di-(Alc_ pregnène-21-ol-3,20-dione. Après recristallisation en acétone,
le produit fond à 2081, C.
EMI0004.0009
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B></I> <SEP> C4;H61Os <SEP> = <SEP> 742,96
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C <SEP> 74,36 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,41 <SEP> % <SEP> O <SEP> 17,23 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 74,1 <SEP> 8,6 <SEP> 17,0 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Exemple 6 <I>Préparation de la</I> 3a-hydroxy-21-acétoxy-A'6-pregnène-11,20-dione <I>à partir de la</I> 3u-hydroxy-21-bromo-A'6-pregnène-11, 20-dione
EMI0004.0013
On opère selon l'exemple 2 en utilisant
EMI0004.0014
Diméthylformamide <SEP> <B>----- <SEP> -------- <SEP> -</B> <SEP> .. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Acétate <SEP> de <SEP> sodium <SEP> anhydre <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Acide <SEP> acétique <SEP> cristallisable <SEP> .._. <SEP> 0,5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromo-3 <SEP> a-hydroxy-Ale-pre gnène-11,20-dione, <SEP> F.
<SEP> 224e <SEP> C <SEP> 10 <SEP> g Après précipitation dans l'eau, essorage, lavage et séchage, on obtient 9,3g de 3a-hydroxy-21-acé- toxy-Al6-pregnène-11,20-dione, soit un rendement de 98 %. F. 200-201 C. Après recristallisation dans l'acétone F. 202 C, [a]2 = + 74 (c = 1 %, acétone).
EMI0004.0020
<I>Analyse <SEP> :</I> <SEP> C.@H3.,0;; <SEP> = <SEP> 388,49
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> C71,1 <SEP> % <SEP> H <SEP> 8,3 <SEP> % <SEP> O <SEP> 20,59 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 71,2 <SEP> 8,3 <SEP> 20,8 Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Il permet le passage à la 11-déhydrocorticosté- rone après saturation de la double liaison 16, 17 et transformation de l'alcool secondaire en 3 en cétone a, (3 non saturée selon les procédés usuels en chi mie stéroïde.
Exemple 7 <I>Préparation de la</I> 4-bromo-17a-hydroxy-21-acétoxy-prégnane-3,11-20-trione <I>à partir de la</I> 4,21-dibromo-17a.-hydroxy-prégnan81-3,11-2 0-trione
EMI0004.0029
5 g de 4,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane- 3,11,20-trione dont la préparation a été décrite dans le brevet suisse N"326783 de la titulaire sont dissous à 20 C dans 20 cm3 de diméthylfor- mamide. On ajoute 1,2g d'acétate de sodium anhydre et 0,
1 ce d'acide acétique et agite pen dant quarante-huit heures au cours desquelles la cristallisation de la 4-bromo-17a-hydroxy-21-acé- toxy-prégnane-3,11,20-trione progresse constamment. On glace à -100 C, essore, rince avec deux fois 5 cm2 de diméthylformamide glacé et lave à l'eau, essore et sèche. On obtient 3,85 g soit un ren dement de 80 % de 4-bromo-17a-hydroxy-21-acé- toxy-p@regnane-3,11,20-trione, identique au produit décrit par T. F. Gallacher [J.
Am. Chem. Soc., 1951, <I>73,</I> 189], F. 255- C, [a]D = + 110ù (c = 2 %, acé tone).
EMI0004.0049
Brome: <SEP> Calculé <SEP> 16,53 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> 16,7 <SEP> % Par débromhydratation selon les procédés décrits dans la littérature, ce produit fournit l'acétate de cortisone pur.
Exemple 8 <I>Préparation de la</I> 4-bromo-17u-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione <I>à partir de la</I> 4,21-dibromo-]7u-hydroxy-Al-pregnène-3,11,20-trione
EMI0005.0003
La 4,2.1-diibromo.-17a-hydroxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione de départ est préparée selon le pro cédé décrit dans le brevet d'addition français N,j 71333, en faisant réagir, au sein du diméthylfor- mamide, le couple bromure de lithium-carbonate de lithium sur la 2a,4[3,
21-tribromo-17a.-hydroxy-pre- gnane-3,11,20 trione décrite dans le brevet suisse N 339202 de la titulaire.
1 g de 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione, F. 130o C [ ]20 = -I- 162o (c = 1 % acétone) est dissous dans 5 ciW de diméthylforma- mide. On ajoute 0,25 g d'acétate de sodium anhydre et agite six heures à 20 C. Le produit acétoxylé en 21 précipite au fur et à mesure de sa formation. On essore, rince avec 1 cm3 de diméthylformamide, lave à l'eau et sèche.
On obtient la 4-bromo-17a-hydroxy- 21-acétoxy-Al-pregnène-3,11,20-trione avec un ren dement de 35 %. F.2640C, [a]D =-I- 1780 (c=2%, tétrahydrofuran).
EMI0005.0036
Calculé <SEP> : <SEP> Br <SEP> 16,6 <SEP> %
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> Br <SEP> <B>16,5</B> <SEP> % Le traitement des eaux-mères permet de récupé rer de nouvelles quantités de produit.
Ce produit conduit directement, par débromura- tion au zinc dans l'acide acétique avec un rendement de 85 %, à la 17a-hydroxy-21-acétoxy-Al-pregnène- 3,11,20-trione, F. 2440 C, M20 = -I- 1370 (c = 0,5 % , acétone), tandis que sa débromhydratation fournit la Al-déhydrocortisone (prednisone) sous forme d'acé tate 21.
Exemple 9 <I>Préparation de la</I> 4,17@-diacétoxy-étiocholane-3-one <I>à partir de la</I> 4-bromo-17-acétoxy-étiocholane-3-one
EMI0005.0052
A 100 cm" de diméthylformamide on ajoute 4,8 g d'acétate de lithium. On chauffe à 100- C, on ajoute 7 cm3 d'eau pour obtenir la dissolution et introduit 10g de 4-bromo-17(3-acétoxy-étiocholane-3-one, F. 187,1 C dont la préparation a été décrite par L. F. Fieser [J.
Am. Chem. Soc., 1953,<I>75,</I> 1704] puis agite quatre heures à 95 C. On refroidit et verse dans l'eau glacée. Le précipité de 4,17(3-diacétoxy- étiochalane-3-one est essoré, lavé à l'eau et séché. Une seule recristallisation en éthanol fournit le produit pur, F. 218 C, [ ]D = - 160 (c = 1 %, chloroforme).
EMI0005.0067
<I>Analyse:</I> <SEP> G,;,H;;4O3 <SEP> = <SEP> 390,5
<tb> Calculé <SEP> : <SEP> <B>C70,74% <SEP> H8,77%</B> <SEP> 020,49%
<tb> Trouvé <SEP> : <SEP> 70,5 <SEP> 8,8 <SEP> 20,6 Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
De la même façon que celle décrite dans les exemples, on peut préparer à partir de 1) La 4,2.1-dibromo-17cu-hydroxy-prégnane-3,11-20- trione et de l'hexahydrobenzoate de lithium, le 4-bromo-21-hexahydrobenzoate correspondant fournissant par débromhydratation en 4,5 l'hexa- hydmobenzoate de cortisone ;
2) du 3a,12n,-diacétoxy-21-bromo-24,24-diphényl- A2o(22)23-choladiène et de l'acétate de sodium, le 3 a,12(x,21-triacétoxy-24,24-diphényl-A2o(22)23_cho- ladiène ; 3) de la 21-bromo-3a-acétoxy-AIG-pregnène-20-one et de l'acétate de sodium, la 3a,21-diacétoxy-Als_ pregnène-20-one.
Process for the preparation of steroids The object of the present invention. is a process for preparing steroids comprising one or more acyloxy groups from corresponding brominated steroids which consists in reacting the mono = or polybrominated steroid in a solvent containing anhydrous or aqueous dimethylformamide with the sodium, potassium or lithium salt of the acid in question.
The envisaged reaction therefore takes place, for example, according to the following scheme
EMI0001.0012
R (COOM) .n <SEP> -f- <SEP> nR'Br <SEP> <U> dimeyode <SEP>, </U> <SEP> R (COOR ') n <SEP> -f- <SEP > nBrM R representing an alkyl, for example:
methyl, tert. butyl, cyclopentyl-alkyl, aryl or aralkyl, n being a multiple of 1 between 1 and 4, M representing sodium, potassium or lithium and R 'the remainder of a steroid, for example of a genine and of its degradation products, a sterol and its degradation products, a bile acid and its degradation products, a pregnan, allopregnan, etiocholane or androstane,
of a 19-nor compound or of an adosterone derivative carrying an oxygen function in 18, said residue possibly belonging to the normal series (nuclei A and B in the cis position) or to the allo series (nuclei A and B in the trans position) and contain, apart from the usual substituents (free or substituted ketone, aldehyde, hydroxyl or carboxyl functions)
one or more halogen atoms, which may or may not be identical.
The work of researchers in recent years having resulted in the easy introduction of bromine in positions 21, 2, 4, 7, 9 of different steroids, it is interesting to be able to have a process allowing the industrial transformation of said derivatives. brominated in acyloxylated derivatives among which the esters in 21 of the adrenal cortex hormones have acquired a very remarkable industrial importance.
To access these compounds, one almost always passes through the brominated derivative, at 21, and the process according to the invention makes it possible to immediately insert in place of this halogen the desired acyloxy radical instead of passing, as is done. often done by the 21-acetate which is saponified in order to then acylate again with the desired acyl radical,
the latter method being often used to arrive at depot derivatives such as hexahydrobenzoates, cyclopentyl-propionates or test. butyl acetates. The new process therefore saves several steps.
For obtaining acetates at 21, it has the advantage over known methods of resulting in very high yields at any scale and of not requiring a preliminary replacement of the bromine at 21 by iodine according to the process. advocated by PL Julian and WJ Karpel, J. Am. Chem. Soc., 1950, 72, 362.
Finally, and this is one of the main advantages of the process according to the invention, it makes it possible to selectively acyloxylate a dibrominated steroid molecule and to lead, for example, from a 4,21-dibromine derivative, to derivative 4 -bromo-21-acyloxylated. In its Swiss patents Nos. 324083, 326783, 339202 and 340506, the patentee described compounds which the new process allows to transform into mono- or di-acyloxylated derivatives. It was found, in fact,
that when cold, up to about 25 ° C., the bromine in 21 reacts preferentially. On the other hand, when hot, the bromine is also replaced in 4 or other positions with the desired acyloxy group. For carrying out the process, a solution of the brominated steroid in anhydrous or aqueous dimethylformamide can be prepared, optionally in the presence of a third solvent, and the alkali salt of the acid in question can be introduced therein.
In most cases, it suffices to heat for two hours at 60-100.1 ° C., preferably under an inert atmosphere, and to pour the reaction product into water to obtain the desired acyloxylated steroid in practically quantitative yields.
Instead of pouring into water, the acyloxylated steroid can also be crystallized directly by cooling its solution in dimethylformamide. In cases of selective acyloxylation, the bromine can first be reacted in 2.1 cold for four hours to forty-eight hours and the first acyloxylation carried out, it is possible, after isolation of the compound, to introduce another acyloxy function by example in 4 or 7 instead of bromine, working hot.
A steroid is thus obtained containing two different ester functions.
In the examples, the melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block except for those mentioned as being determined in a capillary tube. Example 1 <I> Preparation of </I> 3a., 17 -dilzydroxy-21-acetoxy-prégttane-11,20-dione <I> from </I> 21-bromo-3a, 17a-dihydroxy -pregnafze-11,20-dione
EMI0002.0025
50 g of 21-bromo-3a, 17a-dihydroxy-prégnane-11,20-dione, F.
215 C, in 250 cm3 of dimethylformamide and introduced into this solution 25 g of anhydrous sodium acetate with stirring and a stream of nitrogen. Heated to 60 ° C. and maintained for two hours at this temperature without interrupting the gas flow or the stirring, then poured into approximately two liters of water. The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 45.3 g of 3a, 17a-dihydroxy-21-acetoxy-prégnane-11,20-dione are obtained, ie a yield of 96.8%.
F. tube: 2240 C, [a] ri = -I- 73.50 (c = 1%, acetone).
EMI0002.0042
<I> Analysis: </I> <SEP> C.,.; H3,0 (; <SEP> = <SEP> 406.5
<tb> Calculated: <SEP> <B> C67.95% </B> <SEP> H8.42%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 68.0 <SEP> 8.4 Using the same procedure but using instead of sodium acetate the equivalent amount of potassium acetate or lithium acetate the same product is obtained with the same yield.
This product has been described in US Patent 2596563. Example 2 <I> Preparation of </I> 3a, 17a-dihydroxy-21-foimyloxy-prégnane-11,20-dione <I> from </ I > 21-bromo-3, 17a-dihydroxy-pregnan-11,20-dione
EMI0002.0050
4 g of sodium formate are added to 50 cm 3 of dimethylformamide and the solution obtained is heated to 600 ° C. under a nitrogen atmosphere. 10 g of 21-bromo-3a, 17a-dihydroxy-pregnane-11,20-dione are then introduced with stirring and maintained for two hours at 600 ° C. without interrupting the stirring or the gas flow. The solution is poured into the water.
The precipitate formed is filtered off, washed with water and dried. 9 g (ie a yield of 98%) of 3a, 17a-dihy-droxy-21-formyloxy-prégnanc-11,20-dione are obtained.
EMI0003.0001
After <SEP> recrystallization <SEP> in <SEP> ethanol, <SEP> F. <SEP> 2450 <SEP> C, <SEP> [] D <SEP> = <SEP> -I- <SEP> 70 () <SEP> (c <SEP> = <SEP> 1 <SEP>%, <SEP> acetone).
EMI0003.0002
<I> Analysis: </I> <SEP> Cg2H3206 <SEP> = <SEP> 392.48
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> <B> C67.32% <SEP> H8.22% </B> <SEP> 024.45%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 67.1 <SEP> 8.1 <SEP> 024.5
<tb> This <SEP> product <SEP> is <SEP> not <SEP> described <SEP> in <SEP> the <SEP> literature.
Example 3 <I> Preparation of </I> 3a, 17a-dihydroxy-21-benzoyloxy-prégnane-11,20-dione <I> from </I> 21-bromo-3a, 17a-dihydroxy- Pregnan-1l, 20-dione
EMI0003.0005
The operation is carried out as in Example 2 using a solution of 8 g of sodium benzoate in 50 cc of dimethylformamide of 10 g of 21-bromo-3u, 17u-dihydroxy-prégnane-11,20-dion.e and obtained 11 g of 3a, 17a-dihydroxy-21-benzoyloxypregnane-11,20-dione. M.p.218 C, i.e. a yield of 100%.
The product is sufficiently pure to be transformed into cortisone benzoate by oxidation of the 3 second alcohol function and formation of the 4,5 double bond according to known methods.
After recrystallization from ethanol, mp 225 C, [a] D = -f- 1190 (c = 1%, acetone).
<I> Analysis: </I> C28H33O6 = 468.59 Calculated: C 71.76% H 7.7% Found: 71.6 7.7 This product is not described in the literature. Example 4 <I> Preparation of </I> 21-acetoxy-A'6-pregnene-3,20-dione <I> from </I> 21-bromo-Al6-pregnene-3,20- dione
EMI0003.0027
The procedure is as in Example 2 using the mixture of
EMI0003.0030
Anhydrous sodium <SEP> <SEP> acetate <SEP> <SEP>. <SEP> <B> ..- </B> <SEP> 50 <SEP> g
<tb> Dimethylformamide <SEP> <B> ------------ <SEP> --- </B> <SEP> .. <SEP> ... <SEP> .. <SEP >. <SEP> 500 <SEP> cm '
<tb> Acetic acid <SEP> crystallizable <SEP> <SEP> ......
<SEP> .... <SEP>. <SEP> 5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromol.Al6-pregnene-3,20-dione. <SEP> 100 <SEP> g After heating for two hours under a stream of nitrogen and with stirring, the mixture is cooled to −10 ° C., filtered off and washed with ice-cold dimethylformamide and then with water, filtered off and dried. 85 g of pure 21-acetoxy-A'c-pregnene-3,20-dione are obtained.
F. 1880 C, [a] D _ -f- 660 C (c = 1%, acetone) identical to the derivative described in Swiss patent No. 326796 of the owner, and providing deoxycorticosterone acetate by double bond hydrogenation 16, 17, bromination in 4 followed by dehydration. Example 5 <I> Preparation of </I> 21-succinate <I> of </I> di- (A'6-pregnene-21-ol-3,20-dione)
<I> from </I> 21-br-omo-A'6-pregnene-3,20-dione
EMI0003.0052
The operation is carried out according to Example 2 using
EMI0004.0002
Dimethylformamide <SEP> <B> --------------------------- </B> <SEP> 10 <SEP> cm3
<tb> Succinate <SEP> disodium
<tb> 21-bitoma # 'Ai6- <SEP> pregnene, 3,20-dione
<tb> F.188oC <SEP> [a] D <SEP> = + 54o <SEP> (c = 1 <SEP>%
<tb> ethanol) <SEP> <B> --------------------------------------- --------- </B> <SEP> 2 <SEP> g The product precipitated in water weighs 1.85 g (i.e. a yield of 98%) of 21-succinate of di- (Alc_ pregnene-21-ol-3,20-dione. After recrystallization from acetone,
product melts at 2081, C.
EMI0004.0009
<B><I>A</I></B><I>nalyse<B>:</B> </I> <SEP> C4; H61Os <SEP> = <SEP> 742.96
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C <SEP> 74.36 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.41 <SEP>% <SEP> O <SEP> 17.23 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 74.1 <SEP> 8.6 <SEP> 17.0 This product is not described in the literature.
Example 6 <I> Preparation of </I> 3a-hydroxy-21-acetoxy-A'6-pregnene-11,20-dione <I> from </I> 3u-hydroxy-21-bromo A'6-pregnene-11, 20-dione
EMI0004.0013
The operation is carried out according to Example 2 using
EMI0004.0014
Dimethylformamide <SEP> <B> ----- <SEP> -------- <SEP> - </B> <SEP> .. <SEP> 50 <SEP> cm3
<tb> Anhydrous <SEP> sodium <SEP> acetate <SEP> <SEP> 5 <SEP> g
<tb> Crystallizable <SEP> acetic <SEP> <SEP> .._. <SEP> 0.5 <SEP> cm3
<tb> 21-bromo-3 <SEP> a-hydroxy-Ale-pre genene-11,20-dione, <SEP> F.
<SEP> 224e <SEP> C <SEP> 10 <SEP> g After precipitation in water, spinning, washing and drying, 9.3 g of 3a-hydroxy-21-acetotoxy-Al6-pregnene-11 are obtained , 20-dione, or a yield of 98%. F. 200-201 C. After recrystallization from acetone F. 202 C, [a] 2 = + 74 (c = 1%, acetone).
EMI0004.0020
<I> Analysis <SEP>: </I> <SEP> C. @ H3., 0 ;; <SEP> = <SEP> 388.49
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> C71.1 <SEP>% <SEP> H <SEP> 8.3 <SEP>% <SEP> O <SEP> 20.59 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 71.2 <SEP> 8.3 <SEP> 20.8 This compound is not described in the literature.
It allows the switch to 11-dehydrocorticosterone after saturation of the 16, 17 double bond and conversion of the secondary alcohol in 3 to ketone a, (3 unsaturated according to the usual methods in steroid chemistry.
Example 7 <I> Preparation of </I> 4-bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnane-3,11-20-trione <I> from </I> 4,21-dibromo- 17a.-hydroxy-pregnan81-3,11-2 0-trione
EMI0004.0029
5 g of 4,21-dibromo-17a-hydroxy-prégnane-3,11,20-trione, the preparation of which has been described in Swiss patent N "326783 of the holder, are dissolved at 20 C in 20 cm3 of dimethylformamide 1.2 g of anhydrous sodium acetate and 0,
1 cc of acetic acid and stirred for forty-eight hours during which the crystallization of 4-bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-pregnan-3,11,20-trione progresses steadily. Ice at -100 ° C., filtered off, rinsed with twice 5 cm 2 of ice-cold dimethylformamide and washed with water, drained and dried. 3.85 g is obtained, ie an 80% yield of 4-bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-p @ regnane-3,11,20-trione, identical to the product described by T. F. Gallacher [J.
Am. Chem. Soc., 1951, <I> 73, </I> 189], F. 255- C, [a] D = + 110ù (c = 2%, acetone).
EMI0004.0049
Bromine: <SEP> Calculated <SEP> 16.53 <SEP>%
<tb> Found <SEP> 16.7 <SEP>% By dehydration according to the methods described in the literature, this product provides pure cortisone acetate.
Example 8 <I> Preparation of </I> 4-bromo-17u-hydroxy-21-acetoxy-Al-pregnene-3,11,20-trione <I> from </I> 4,21- dibromo-] 7u-hydroxy-Al-pregnene-3,11,20-trione
EMI0005.0003
The starting 4,2.1-diibromo-17a-hydroxy-Al-pregnene-3,11,20-trione is prepared according to the process described in French patent addition N, j 71333, by reacting, within dimethylformamide, the lithium bromide-lithium carbonate couple on the 2a, 4 [3,
21-tribromo-17a.-hydroxy-pregnane-3,11,20 trione described in Swiss patent N 339202 of the holder.
1 g of 4,21-dibromo-17a-hydroxy-Al-pregnene- 3,11,20-trione, F. 130o C [] 20 = -I-162o (c = 1% acetone) is dissolved in 5 ciW of dimethylformamide. 0.25 g of anhydrous sodium acetate are added and the mixture is stirred for six hours at 20 ° C. The product acetoxylated in 21 precipitates as it is formed. It is filtered off, rinsed with 1 cm3 of dimethylformamide, washed with water and dried.
4-Bromo-17a-hydroxy-21-acetoxy-Al-pregnene-3,11,20-trione is obtained with a yield of 35%. F.2640C, [a] D = -I- 1780 (c = 2%, tetrahydrofuran).
EMI0005.0036
Calculated <SEP>: <SEP> Br <SEP> 16.6 <SEP>%
<tb> Found <SEP>: <SEP> Br <SEP> <B> 16.5 </B> <SEP>% The treatment of mother liquors makes it possible to recover new quantities of product.
This product leads directly, by debromination with zinc in acetic acid with a yield of 85%, to 17a-hydroxy-21-acetoxy-Al-pregnene- 3,11,20-trione, mp 2440 C, M20 = -I-1370 (c = 0.5%, acetone), while its dehydration provides Al-dehydrocortisone (prednisone) in the form of acetate 21.
Example 9 <I> Preparation of </I> 4,17 @ -diacetoxy-etiocholan-3-one <I> from </I> 4-bromo-17-acetoxy-etiocholan-3-one
EMI0005.0052
4.8 g of lithium acetate are added to 100 cm "of dimethylformamide. Heated to 100 ° C., 7 cm3 of water are added to obtain the dissolution and 10 g of 4-bromo-17 (3-acetoxy- etiocholan-3-one, F. 187.1 C, the preparation of which was described by LF Fieser [J.
Am. Chem. Soc., 1953, <I> 75, </I> 1704] then stirred for four hours at 95 C. The mixture is cooled and poured into ice water. The precipitate of 4,17 (3-diacetoxyetiochalan-3-one is filtered off, washed with water and dried. A single recrystallization in ethanol gives the pure product, mp 218 C, [] D = - 160 (c = 1%, chloroform).
EMI0005.0067
<I> Analysis: </I> <SEP> G,;, H ;; 4O3 <SEP> = <SEP> 390.5
<tb> Calculated <SEP>: <SEP> <B> C70.74% <SEP> H8.77% </B> <SEP> 020.49%
<tb> Found <SEP>: <SEP> 70.5 <SEP> 8.8 <SEP> 20.6 This product is not described in the literature.
In the same way as that described in the examples, it is possible to prepare from 1) 4,2.1-dibromo-17cu-hydroxy-pregnan-3,11-20-trione and lithium hexahydrobenzoate, 4- corresponding bromo-21-hexahydrobenzoate providing by dehydration at 4,5 the cortisone hexa-hydmobenzoate;
2) 3a, 12n, -diacetoxy-21-bromo-24,24-diphenyl-A2o (22) 23-choladiene and sodium acetate, 3 a, 12 (x, 21-triacetoxy-24,24 -diphenyl-A2o (22) 23_chodiene; 3) 21-bromo-3a-acetoxy-AIG-pregnen-20-one and sodium acetate, 3a, 21-diacetoxy-Als_ pregnene-20- one.