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Dans son brevet belge n 553.345, la societe demande- resse a décrit un procédé de préparation de cétostéroides non sa- turés et plus particulièrement de cétostéroides 1,4-diéniques de formule générale B par double déhydrohalogénation des dérivés 2,4- dihalogénés correspondants A, celle-ci étant effectuée par le car- bonate de lithium au sein d'un amide disubstitué,comme le diméthyl- formamide. En faisant réagir ce réactif, il y a formation concomi-
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tante d'halogénure de lithium en même temps que s'opère la double déhydrohalogénation en 1,4 sans formation du diène 4,6. La réac- tion, assez lente au début, progresse ensuite plus rapidement, tou jours en présence d'un excès de carbonate de lithium.
De ce fait, un mode d'exécution préférentiel du procédé susmentionné consiste à préformer le couple halogénure de lithium-carbonate de lithium si l'on veut accélérer la réaction.
EMI2.1
Il a été trouvé maintenant que l'action du même couple carbonate de lithium-bromure de lithium,.le premier étant tou- jours employé en excès et le deuxième servant à accélérer la réac- tion, permet, dans des conditions de température et de durée bien définies et délimitées, de créer, à partir d'un. dérivé di- ou poly- bromé de la série stéroide, un composé à une ou plusieurs doubles liaisons tout en maintenant au moins un atome d'halogène présent dans la molécule. L'opération s'effectue avec enlèvement d'une seule molécule d'acide bromhydrique lorsqu'il s'agit d'un dérivé dibromé, ou d'une ou plusieurs molécules d'acide bromhydrique lors, qu'il s'agit d'un composé polybromé avec création, selon le cas, d'une ou plusieurs doubles liaisons.
De même que, dans le brevet principal 553.345, on a évité la formation d'un diène 4,6, on a constaté maintenant que, lorsque le dérivé stéroïde qu'on veut déhydrohalogéner porte un brome en 17, on évite la migration de la double liaison 16, 17 formée vers la position 14, 15.
Bien entendu, les stéroïdes di- ou polybromés que l'on soumet à une débromhydratation selon le procédé faisant l'objet de la présente invention, peuvent porter, en dehors des atomes de brome, divers autres substituants des noyaux A, B, C, D ou de la
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chaîne latérale, notamment des groupes carbonyle ou hydroxyle ou des dérivés de ces fonctions facilement reconversibles en cétones ou alcools comme des acétals, ènes amines, éthers d'énols pour le carbonyle et des esters ou éthers-oxydes facilement clivables pour l'hydroxyle.
Le procédé s'applique aussi bien en série normale (noyaux A et B cis), qu'en série allo (noyaux A'et B trans),et les stéroides peuvent appartenir à la série des génines,comme l'héco- génine, à la série des stérols ou de leurs produits de dégradation, comme les androstanes, allopregnanes,ou encore à celle des acides biliaires, des preg@anes ou des étiocholanes, tout en comportant les substitutions susmentionnées.
Le nouveau procédé fournit notamment, comme-le mon- trent les exemples, une voie très pratique pour passer avec d'excel- lents rendements d'un 3,20-dicéto pregnane ou d'un 3-hydroxy 20- . céto pregnane di-ou polyhalogéné de la formule générale :
EMI3.1
( Dans cette formule, R représente l'agent saturant les valences extranucléaires du carbone 11 ou 12 du noyau C, ledit agent pouvant être de l'hydrogène (R=#H), un alcool secondaire (R=#H), un groupe cétonique (R=0) ou encore un dérivé simple de ces deux derniers groupements d'où ceux-ci peuvent être régénérés facilement, R'=0 ou#OH ou un dérivé facilement clivable de ces deux fonctions, X, X',X" et X"' étant de l'hydrogène ou de brome).
à la 21-bromo ¯16-pregnène 3,20-dione ou au 21-bromo 3-hydroxy 20-céto ¯16-prégnène correspondants. L'acétoxylation en 21 suivie de l'hydrogénation de la double liaison permet l'accès aisé et économique aux 21-acétoxy pregnanes correspondants, d'où l'on passe très facilement, selon les procédés connus (formation du 3-cétosté-
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roide 4-halogéné correspondant, et déshydrogénation) aux 21-acëto- xy ¯ -pregnène-diones correspondantes.On accède ainsi grâce aux excellents rendements réalisés lors de la première débromhydrata:
. tion en 16, 17 d'une façon très économique à l'acétate de désoxy- corticostérone (R =H ) ou à l'acétate de' ll-déhydrocorticostérone
H (R=0) d'où l'on passe, par saponification, aux hormones libres cor- respondantes. On peut également tirer profit de la double liaison 16,17 ainsi créée pour introduire selon PLATTNER ( Helv. Chim.
Acta, 1948, 31,2210) et JULIAN ( J. Am.Chem.Soc. 1949,71, 3575) par l'intermédiaire de l'époxyde, l'hydroxyle en 17 Ó, voie qui a été peu utilisée jusqu'ici par suite des,mauvais rendements de la débromhydratation sélective, effectuée généralement par l'acé- tate de potassium ou des bases tertiaires aromatiques ou hétéro- cycliques et passer ainsi à des composés de la série de la corti- sone, ou si l'on remplace au préalable le brome en 21 par un hy- drogène, passer à la 17 Ó-hydroxyprogestérone.
Le procédé permet également d'accéder au départ d'un dérivé stéroide 2,4-dibromé au ¯ 1-4-bromostéroïde correspondant.
Le remplacement de l'halogène par un hydrogène fournit le ¯ 1- stéroide correspondant, dont certains ne sont pas encore décrits ou n'ont pas subi d'examen physiologique par suite des difficultés de préparation rencontrées jusqu'ici. Comme on sait, ces La 1-sté- roides sont une matière première intéressante pour l'obtention des 1-hydroxystéroides.
Enfin, si l'on part d'un pregnane 2, 4, 17,21- tétra- bromé, on peut passer à volonté au 4, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadiè- ne correspondant ou encore préparer la 21-bromo ¯ 1, 4, 16-pregna- triène 3,20-dione qui conduit à la /¯\ 1, 4, 16-pregnatriène 3,20- dione.
En utilisant le procédé selon l'invention,on peut,par exemple au départ de la 2,4-dibromo 17ss -acétoxy étiocholane 3-
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onepasser à la 4-bromo 17 -acétoxy -étiocholène 3-one et transformer ce dérivé en 17ss -acétoxy ¯ 1-étiocholène 3-one.
Par une voie analogue, au départ de la 2,4dibromo 17, -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3, 11, 20-trioneon aboutit à la 17,Ó-hydroxy 21-acétoxy ¯ 1-pregnène 3,11, 20-trione utili- sable selon le brevet américain n 2.737.518 pour l'obtention de la 1-hydroxycortisone.
Enfin, la ¯ 1,4,16-regnatriène 3,20-dione,obtenue par le procédé selon l'invention au départ de la 2,4,17,21-tétra- bromopregnane 3,20-dione,fournit par cracking, saturation de la double liaison 16,17 et réduction selon BIHUH la 19-norprogestéro- ne.
Ces déshydrohalogénations sélectives partielles s'exer- cent de préférence en position 16,17 et 1,2 ouvrant ainsi, comme il a été indiqué plus haut, un accès, soit à des produits nouveaux, soit à des termes intermédiaires déjà connus mais peu accessibles jusqu'ici. Or, d'après les résultats exposés dans le brevet prin- cipal n 553.345 on aurait pu conclure qu'un excès de réactif dé- bromhydraterait totalement le stéroide di- ou polyhalogéné.
D'au- tre part, comme le montreront certains exemples, l'emploi d'un ha.. logénure de lithium seul ne conduit point au résultat précité, mais aboutit à la formation de diènes conjugués /\ 14,15, ¯ 16,17 de même que dans le cas des cétostéroides 2,4-dibromés 1%fournis- sait du diène A 4,5,¯ 6,7
Pour la mise en pratique du procédé, on traite le s'téroïde di- ou polyhalogéné par le couple-bromure de lithium- carbonate de lithium en présence d'un amide disubstitué, comme le diméthylformamide,pendant un temps et à une température bien dé- finis. Le carbonate de lithium employé en excès,n'étant pas s'olu- ble dans le milieu réactionnel;doit être maintenu constamment en suspension par une bonne agitation pour neutraliser toute trace d'hydracide libre dans le milieu.
Après précipitation par l'eau
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acidulée,,qui détruit l'excès de carbonate de lithium,on obtient le stéroide partiellement déshydrohalogéné,qui est généralement pur après une seule recristallisation. On opère à des température situées entre 70 et 100 environ et limite le temps réactionnel à un minimum/généralement compris entre 20 minutes.et 1 heure. Les rendements avoisinent souvent 90% de la théorie.
La température et la durée de réaction optima peuvent être déterminées au préalable par un essai fait en petit, en sui- vant le spectre d'absorption U.V., ou le titre en brome du produit précipité.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans tou- tefois la limiter et montrent également>par des essais comparàtifs ou des rappels de la littérature,les avantages du procédé et la différence par rapport à l'art connu. Bien entendu, et sans pour cela s'éloigner du cadre de l'invention, on peut utilisera la' place des dérivés di- ou polybromés figurant dans les exemples, d'autres composés stéroïdes. Les proportions du couple halogénure de lithium-carbonate de lithium peuvent varier entre d'assez lar- ges limites, l'excès de ce dernier étant uniquement limité par des raisons d'économie ou d'agitation.
Quant à la quantité d'halogénu- re de lithium nécessaire pour assurer une vitesse réactionnelle satisfaisante, elle est généralement comprise entre 0,1 et 1 molé- cule par molécule de stéroïde di- ou polybromé.
La préparation des dérivés di- ou polybromés servant de produit de départ et figurant dans les exemples n'est indiquée que lorsque le produit n'est pas décrit dans la littérature et fi- gure,lorsqu'il y a lieu, au début des exemples. A la fin, des exemples d'utilisation des composés partiellement débromhydratés figurent également pour montrer la valeur du procédé dans l'obten- tion de certains dérivés hormonaux.
Les points de fusion sont des points de fusion instan- tanée déterminés sur bloc de Maquenne.
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EXEMPLE 1 : Débromh dratation sélective en 16,17 de la 1Z 21-di- bromo 3 Ó-acétoxy pregnane 20-one (Schéma 1).
On dissout 0,9 gr de 'bromure de lithium anhydre dans 25 cm3 de diméthylformamide et ajoute 2 gr de carbonate de lithium sec. A la suspension agitée et chauffée à 95 on ajoute,sous cou.-- rant d'azote) 5 gr de 17,21-dibromo 3 Ó -acétoxy pregnane 20-one,F.
145 , / [alpha]/20D= + 22 (c= 1 %, éthanol dont la préparation se fait selon les conditions décrites pour l'isomère /3 par MARKER et coll. (J. Am.Chem.Soc. 1942,64, 213).
On maintient à la même température pendant 30 minutes et verse dans l'eau renfermant un peu d'acide acétique pour solu- biliser le carbonate de lithium, essore le produit précipité,lave à l'eau et sèche. Après cristallisation dans l'acétone, on obtient 3,8 gr de 21-bromo 3 Ó-acétoxy ¯ 16-pregnère 20-one,pure, soit un rendement de 90 %,F. 158-160 , Ó/D = + 60 (c = 1 %,éthanol).
Analyse : C3H3303Br = 437,3 Calculé : C % 63,15 H % 7,6 0 10,98 Br % 18,27 Trouvé : 63,3 7,6 11,3 18,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
EXEMPLE 2; Débromhydratation sélective en 16,17 de la 17,21-di- bromo pregnane dione (Schéma 11). a - Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
On opère dans les conditions de l'exemple 1, en utili- sant pour 20 gr de 17,21-dibromô pregnane 3,20-dione, F. 162 , /[alpha]/20D = + 6 (c = 1 %, éthanol) dont la préparation a été décri- te par J. Warnant (Bull.Soc.Chim.(France)(1956), 1454-1455).
Diméthylformamide 100 cm3
Bromure de lithium 4 gr
Carbonate de lithium anhydre 6 gr et obtient 16,3 gr (soit un rendement de 98 %) de 21-bromo A 16 pregnène 3,20-dione. Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 15,4 gr de produit pur, F. 188 , /[alpha]/20D 20 = + 54 (c= 1 %, éthanol). Le produit est identique au composé décrit
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par J. Warnant (l.c.) et renferme 20 % de brome (théorie : 20,3) b - Par le bromure de lithium seul.
On opère selon a) mais en absence de carbonate de lithium. On obtient un produit brut, avec un rendement de 84 % fon-
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dant en dessous de 100 , /<aC /D = + 272 (c = 1 o, éthanol). Il s'agit d'un produit qui, comme le montre le spectre U.V. a été transposé en majeure partie en diène La l''162Q-6ne = 4max* 309 MP avec El µm = 16.
Par recristallisation dans l'acétone, on obtient la
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21-bromo 2à 16-pregnène 3,2Q-dione pure, identique à celle obtenue selon a) avec un rendement de 7 % seulement.
EXEMPLE 3: Dêbromhydratation sélective en 16 1 de la 17,21-dibro- mo 3 oc-hydroxy pregnane 11.20-dione (Schéma III).' a - Préparation de la 3ex -hydroxY 17. 21-dibromo-pre- xn4ne 11,20-dione.
On introduit sous agitation 100 gr de 17,21-dibromo 3 ><-acétoxy pregnane 11, 20-dione, F.1$7 5, /.x: 20 ='+ 220 (c 1 %, chloroforme), dont la préparation a été décrite par
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ENGELS, J.Am.Ch.em. Soc., 77, 1064 (1955), dans 300 em3 de méthanol absolu contenant 3 cm3 d'acide sulfurique pur à 66 Bé et fait bouillir à reflux pendant 4h 1/2 tout en continuant l'agitation.
La solution obtenue est glacée à environ -10 . La 3 Ó-hydroxy 17,21-dibromopregnane 11,20-dione cherchée se sépare. On essore, lave au méthanol glacé et empâte le produit avec de l'eau très chaude pour éliminer le méthanol de solvatation. On essore et sè- che à 40 . On obtient 86 gr, soit un rendement de 93 %,du produit
EMI8.4
cherchée'F.190', 1 a /20' D *- 0 + 2 (c = 1 iâ, chloroforme) Analyse : C21H3003Br2 = 49ù>,29 Calculé : ' '0 7 51,44 H io 6,17 0 i 9,79 Br 5 32,6 Trouvé : 51,6 6,1 9,6 32,8
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
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b - Débromhvdratation par le. cou,.ple.,,,bromure de lithiumcarbonate de lithium....
On opère comme dans l'exemple l"1enut"iügàat- : 3 IL -hydroxy- 17;,v1¯-dibromo pregnane 11,20-dione préparée selon.. a.) 1q ..'f;l:" Bromure de lithium 1,¯C., x
Carbonate de lithium anhydre 3 gr et obtient 8,25 gr (soit un rendement de 99 %) de 21-bromo 3 Ó-
EMI9.2
hydroxy à 16-pregnène 11,20-dione, F.,223 ,pratiquement pure. Après, recristallisation dans l'acétone, F. 224 , / /0 = + 580 (c = 1 %, Chloroforme).
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Analyse : Cz1H2903Br = 409,36 Calculé : 'c $ 61,61 H jô 7,14 Br 0 19,52 Trouvé : 61,8 7,2' 19,5
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
EMI9.4
EXEI-IPLE 4 : Débromh dratation sélective en 2 de la 2 4-dibromo 17 3 -acétoxy étiocholane µ-one .(Schéma .IV).
Le produit de départ est obtenu selon le procédé dé-
EMI9.5
crit dans le brevet français n 1.05.$!2 du 20 mai 1953 de la belge ,Société demanderesse et dont les détails figurent dans le brevet /
EMI9.6
de la Société demanderesse n .5.53v.345, et possède les constantes suivantes : F. 256 , 1 r± /D0=+ 9 (ç = 1 %, chloroforme).
On opère comme dans l'exemple 1 en utilisant :
2,4-dibromo 17 ss -acétoxy étiocholane
3 one 20 gr bromure de lithium anhydre 3,52 gr carbonate de lithium sec 6 gr et en faisant durer la réaction 40 minutes.
On obtient 11 gr de 4-bromo 17 ss -acétoxy ¯ 1-étio- cholène 3-one recristallisée, .soit un rendement de 65% en produit,
EMI9.7
F. 207 , / d. / DO 16, * 2 (c = 1 %, chloroforme ) , soluble en alcool, acétone, chloroforme et benzène, peu soluble en éther, insoluble dans l'eau, les acides et les alcalis dilués.
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Analyse : C21HZ903Br = 409,36 Calculé : C jo 61,61 H % 7,14 o ,0 il,72 Br ô 19,5 Trouvé : 61,9 7,2 11,7 19,1 Spectre U.V. # max. 236 m/u avec 8480 ( éthanol).
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Une nouvelle débromhydratation par le même couple, mais conduite cette fois-ci à 150 pendant 1 heure, fournit la 17 /3 -
EMI10.2
acétoxy A ' -androstadiêne 3-one avec un rendement de 95i, F.153 ' or-/ 20= 34* = 1 o, éthanol ) D Spectre U.V. 7 max/244 m# avec E = 16.000 (éthanol).
EXEMPLE 5 : Débromhydratation sélective en 2 de la 2 rx 4. -dibro- mo 17 <?L -hydroxy 21-acétoxy pregnane µ,11,20-trione Schéma V). a - Par le couple bromure de lithium-carbonate de li- thium.
On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utili-
EMI10.3
sant une 2 GC. ,. P3 -dibromo 17.:± -hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20-trione lévogyre, / /0 - - 14 (ç = 2 iô, tétrahydrofuranl, obtenue selon le procédé de la Société demanderesse, décrit dans belge son brevet/n 547.014.
Les quantités employées sont :
EMI10.4
2 t ,4 P -dibromo 17 cc-hydroxy 21-acétoxy pregnane 3,11,20-trione 25 gr carbonate de lithium 7 gr bromure de lithium 4,25 gr diméthylformamide 100 cm3
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On obtient 21,3 gr, soit un rendement de 99 fi#de lez - bromo 17'7L-hydroxy 21-acétoxy zà 1-pregnène 3,11,20-trione dont le titre en brome est de 16,9 ; (théorie 16,6 7), i Ót..j20= + 170
D (c = 2 %, tétrahydrofuran).
Pour l'analyse, on le recristallise dans l'acétone et obtient un premier jet de 15 gr de produit pur, dont de nouvelles quantités peuvent être récupérées par concentration des eaux mères
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F. 272 1 v /20= + 183 ! 2 (c = 1 'ii,tétrahydrofuran) D Spectre U.V. max. 229 mp .= 7.'750 ( éthanol).
Analyse : c2JH2906Br = 481,3e Calculé : c' y' 57,38 H % 6,07 0 19,94 Br 16,60 Trouvé 57,4 6,1 19,9 16,6
Ce produit n'est pas décrit dans la littéraure.
Chauffé à 95 , pendant 15 h. dans les conditions de l'exemple 1, avec le couple déshydrohalogénant, il fournit, avec un rendement
EMI11.2
de 80 io, l'acétate de L1 1-déhydrocortisone décrit dans la litté- rature. b - Par le bromure de lithium seul.
Dans les conditions de l'exemple 1, mais en.opérant en absence de carbonate de lithium, on obtient, avec un rendement de 80 %, un produit brut coloré, F. 150',renfermant 12 % de brome dont le pouvoir rotatoire / [alpha]/20D = + 153 (c = 1 %, tétrahydro- furan).
La cristallisation fractionnée ne permet d'isoler au-
EMI11.3
cun composé pur. Ce produit est un mélange de 4 p -bromo 17,7 - hydroxy 21-acétoxy A 1-pregnène 3,11,20-trione, de 17E -hydroxy 21-acétoxy L1 l'*-pregnadiène 3,11,20-trione et de 17.x -hydroxy 21-acétoxy A 4,6¯pregnadiène 3,11,20-trione.
EMI11.4
Le spectre U.V. montre un 7 max. 238 m,l avec E lm = 164.
EXE#LE 6 : Débromh dratation sélective de la 2 ,(. 4 21-tribro- mo 17 c6 -hydroxy pregnane 3,11,2 -trione Schema VI).
La préparation du produit de départ a été décrite dans belge le brevet/de la Société demanderesse n 547.015.
On opère dans les conditions de l'exemple l,en utili- ' sant :
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2 (if, 4 P, 21-tribromo 17 cG -hydroxy pregnane 3,11,20trione F. '2jojo, 1 1 O = - 4 (c= 0,5 %, acétone) 3 gr bromure de lithium 0,45 gr carbonate de lithium 2 gr diméthylformamide, 15 cm3
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On obtient 2,5 gr (soit un rendement de 97 %) de 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20-trione, F.130
EMI12.1
/ /;-0 = + 162 ( ç = 1 o, acétone). Ce produit titrant 29,5 % de brome est suffisamment pur pour pouvoir être utilisé directement
EMI12.2
en vue de la préparation du 21-acétate de 17 tfv ,2l-dihydroxy .4 1- pregnène 3,11,20-trione, par acétoxylation en 21 suivie d'un rem- placement du brome en 4 par l'hydrogène par action du zinc dans l'acide acétique,comme il sera montré plus loin.
On obtient également la 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20-trione en travaillant dans les mêmes condi-
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tions avec la 2 (j ,4. ,21-tribromo 17 6G-hydroxy pregnane 3,11,20- trione, F.230 , / /20 + 80' z = 0,5 ;ô, acétone) décrite dans belge D le brevet/de la Société demanderesse n 547.015.
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E,.EiLE 7 : Débro¯mh dratat.on sélective de la 2 ,z l C, 17 ±C 21- têtrabromopregnane 3,20-dione Schéma Vit). a - Préparation du produit de départ.
10 gr de 17,21-dibromo pregnane 3,20-dione, F.162-165 , dont la préparation est décrite par F. Warnant (Bull.Soe.Chim.
(France) (1956) 1454-1455), sont dissous dans 70 cm3 de dioxane anhydre à 20 . A la solution agitée, on ajoute très rapidement, après avoir amorcé la réaction avec très peu de brome, 7 gr de cet halogène. L'absorption est instantanée. Au cours de l'introduc- tion, la température monte à 35 . La solution est versée dans l'eau. Il se forme une huile incolore qui cristallise peu à peu.
On essore et empâte dans un mélange à parties égales de méthanol et d'éther isopropylique. On essore et lave le produit à l'éther isopropylique. On obtient 4,65 gr (soit un rendement de 35 %) de 2Ó, 4ss, 17 Ó, 21-tétrabromopregnane 3,20-dione, F. 230 , dont le point de fusion ne change pas par recristallisation, ÓD =
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-.50- 1 2 (c = 1 %, dioxane).
Analyse : C21H2$02Br4 = 632,11 Calculé : C % 39;90 H % 4,47 Br % 50,57 Trouvé : 40,2 4,7 50, 2
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Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Les eaux mères traitées au zinc en présence d'acide ac@ tique fournissent la pregnane 3,20-dione, F.119 ; avec un rendement de 30 %. b - Débromhydratation sélective en 2 et 16.
On opère dans les conditions de l'exemple 1 en utili- sant 2 Ó,,4ss ,17Ó ,21-tétrabromo pregnane 3, 20-dione (préparée selon a) 10 gr bromure de lithium 2 gr carbonate de lithium anhydre 3 gr
Le produit brut est isolé selon le procédé habituel et fournit, après recristallisation dans l'éthanol, 4,45 gr de 4ss, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadiène 3,20-dione pure, F. 181 , Ó 20D = + 169 (c = 1 %, dioxane).
Analyse : C21H26O2Br2= 470,27 Calculé : 'C % '53,4 H% 5,3 Br % 33,9 Trouvé : 53,9 5,6 33,7
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.
Par chauffage dans l'acétone en présence d'iodure de sodium et précipitation dans l'eau, on obtient, selon le schéma XI, la 4ss -bromo 21-iodo ¯ 1,16-pregnadiène 3,20-dione qui, par trai- tement au bisulfite de sodium,conduit à la 4ss -bromo ¯ 1,16-pre- gnadiène 3,20-dione, F.230 , Ó20D = + 2000 (c = 0,5%,dioxane).
Le produit titre 20,1% de brome (théorie 20,4 %). Soumis à une nouvelle débromydratation selon l'une des méthodes connues et ap- pliquées en série stéroide,il fournit la ¯ 1,4,16-pregnatriène 3,20-dione, identique au produit décrit par RUBIN, WISHINSKY et FRANCA BOMPARD, J. Am.Chem. Soc., 73, 2338 (1951), pouvant donner la nor-progestérone par cracking,puis hydrogénation de la double liaison 16,17 et réduction selon BIRCH.
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Ei.aPhE 8 : Transformation de la 21-bromo 3 '-h drox ! 16- re. gnene 11 0.-dione en acétate de 11-déhvdrocorticosté- rone 1-acëtoxy 1 r-prenène 11 20-trione (Sché- ma VIII)
Cet exemple illustre l'utilisation des produits inter- médiaires obtenus selon le procédé de l'invention par leur trans- formation en dérivés à activité hormonale.
EMI14.2
a - Préparation de la 3 t-,1-hydrou 21-acétoxy n 16- presnène, 11,20-dione. - 10 gr de 21-bromo 3 --hydroxy -1-S¯pregnène 11,20- dione obtenus selon l'exemple 3, sont traités par 5 gr d'iodure de sodium dans l'acétone à 20 pendant 15 minutes. On filtre le bromu- re de sodium formé et ajoute à la solution acétonique 5 gr d'acé- tate de potassium et chauffe sous azote à ébullition pendant 1 heu- re. On refroidit, verse dans l'eau, essore, lave à l'eau et sèche.
Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 8,3 gr (soit
EMI14.3
un rendement de 87 io3 de 3 c :. -hydroxy 21-acétoxy à 16-pregnène 11,20-dione pure F. 202 / .'li /20 = + 74 (.2 1 il, acétone) .
Analyse : C23H3z05 38849 Calculé : C' % 71,1 H o 8,3 0 nô 20,59 Trouvé 71,2 8,3 20,8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
EMI14.4
b - Préparation de la 3 ,,%,-hydroxy 21-acétoxy pregnane 11,zo-dione. , On introduit dans un appareil à hydrogéner 10 gr de 3 /,-hydroxy 21-acétoxy :0 16-pregnène 11,20-dione obtenus selon a), 100 cm3 de diméthylformamide et hydrogène en présence de noir palladié à température et pression ambiante jusqu'à fixation de 683 cm3d'hydrogène, ce qui demande environ 20 minutes. On filtre le noir palladié et le lave au diméthylformamide. Le filtrat, joint aux eaux de lavage, est versé dans l'eau. On abandonne une nuit et essore le précipité formé. On obtient ainsi directement 8 gr de
EMI14.5
3 <?(-hydroxy 21-acétoxy pregnane 11, 20-dione, F-138o, /1/1'-/D + 107 (ç = 1 acétone).
Le produit est identique'à celui décrit par REICHSTEIN (Helv. Chim.Acta, 1944, 27, 1287).
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c - Préparation de la 4-bromo 21-acétoxy pregnane .' 3,11,20-trione..
Ce produit est obtenu par oxydation de la 3 Ó -hydroxy
21- acétoxy pregnane 11,20-dione puis bromuration de la 21-acétoxy ; pregnane 3,11,20-trione, par le N-bromosuccinimide en présence d'un alcool oxydable selon le procédé décrit dans le brevet français n 1.085.842 du 20 mai 1953 de la Société demanderesse avec un ren- dement de 70 %,F. 226 , Ó 20D= + 124 (c = 1 %, chloroforme).
Analyse :C23H31OTBr= 467,5
Calculé : C '% 59,08 H % 6,68 0 %17,11 Br % 17,09 . trouvé : 58,9 6,7 17,0 17,2
Ce composé a été décrit par REIGHSTEIN, (Helv. Chim.
Acta, 1943,26; 747). d - Préparation du 21-acétate de déhydrocorticostérone.
En débromhydratant la 4-bromo 21-acétoxy pregnane
3,11,20-trione selon l'un des procédés usuels en chimie stéroide pour l'introduction de la double liaison 4,5 (par exemple, par formation d'une semicarbazone et hydrolyse de celle-ci), on ob- tient l'acétate de déhydrocorticostérone identique au composé dé- crit dans la littérature ( REICHSTEIN, 'Helv.Chim.Acta, 1937,20,
953). F. 179 .
Analyse : C23H30O5=386,47
Calculé : C % 71,47 H % 7,82 0 % 20,7
Trouvé : 71,6 7,8 21,1
Spectre U.v. dans l'éthanol : max. à 237 m/u = 15.200.-
Par alcoolyse en présence d'éthylate de sodium, il fournit la 11-déhydrocorticostérone, F. 179 , Ó 20d = + 2220 (c =1 %, acétone), Ó 20D= + 238 (c = 1 %, dioxane), identique au produit décrit par REICHSTEIN (Helv.Chim.Acta, 1937,20, 953).
Analyse : C21H28O4= 344,43
Calculé : C% 73,22 H% 8,19
Trouvé 73,1 8,1
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EMI16.1
EXEPL. 9 : Préparation de la 17 cl" -hydroxy 21-acétoxy à 1-pre- snène 3,11,z0-trione (Schéma IX) a- Préparation de la 4-bromo l7tl -hydroxy 21-acétoxy À #presnène ;i , ll , 0-trione
1 gr de 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnène 3,11,20 trione obtenue selon l'exemple 6, est acétoxylé en 21 par action consécutive de l'iodure de sodium (0,5 gr) et d'acétate de potas- sium (0,5 gr) selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 8 a).
Après précipitation dans l'eau et recristallisation en diméthyl-
EMI16.2
formamide, on obtient la 4-bromo 17 à3 -hydroxy 21-acétoxy à 1- pregnène 3,11,20-trïone avec un rendement de 30 %.F. 264 , ci, /20 = + 178 (c = 2 %, tétrahydrofuran) renfermant 16,5 % de brome (théorie 16,6 %).
Ce produit est identique à celui obtenu selon l'exemple 5 a). b - Débromuration de la 4-bromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy
EMI16.3
-renène j 11,2 -trione.
On met en suspension 10 gr de 4ss -bromo 17 Ó -hydroxy 21-acétoxy A 1-pregnène 3,11,20-trione obtenue selon a) dans 125 cm3d'acide acétique et.125 cm3 d'acétone. On introduit, tout en continuant l'agitation et en maintenant la température à 20 , 10 gr de zinc en poudre. Le produit se dissout. On abandonne 1 heu- re à 20 , essore le zinc, le lave à l'acide acétique et verse les liqueurs acétiques réunies dans l'eau. Le produit précipité est essoré, lavé à l'eau et séché à 50 .Il pèse 7,5 gr, F.240 . Après recristallisation dans l'acétone, on obtient 6,75 gr de 17Ó-
EMI16.4
hydroxy 21-ac6toxy on, 1-pregnène 3,11,20-trione pure, F.245 , </É = + lj8 (C = 1 , acétone).
Spectre U . U . 7\. max. 225 mu avec 6 = F's . F50 (éthanol) Analyse : C23H30O6 402,47 Calculé : C % 68,63 H % 7,51 0 % 23,85 Trouvé : 68,6 7,4 24,1
Ce produit est identique au composé décrit par MATTOX
<Desc/Clms Page number 17>
EMI17.1
et KENDAhh,J. Biol.Chem., 1951;.1$$, 287. EXEUpLE 10 : Préparation de la 17 (-aétox 11 -étiochol,éne 3- one (Schéma X).
EMI17.2
A une suspension de 1 gr de 17 /3 -acétoxy 4-bromo 4 1: étiocholène 3-one dans 10 cm3d'acide acétique, on ajoute peu à peu, sans interrompre l'agitation, 1 gr de poudre de zinc en main- tenant la température à 20 . On agite une heure, essore le zinc et le lave à l'acide acétique.
Les liqueurs acétiques réunies sont versées dans l'eau et le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché, puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On ob-
EMI17.3
tient ainsi 0,65 gr de 17 -acétoxy 8 -étiocholène 3-one,F.147 , / /DO = + 125 (c = 1 méthanol).
Spectre U.V. #max. 232 mu avec = 9.330 (éthanol).
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature..
Analyse : C21H30O3= 330,45 Calculé : C % 76,32 H % 9,15 0 % 14,52 Trouvé : 76,2 9,2 14,7
EMI17.4
H.EVE1'ÏDIGA TIOl'IS
1. Procédé de préparation de cétostéroides non saturés par déshydrohalogénation sélective et partielle en permettant de créer à partir d'un dérivé di-ou polybromé un composé renfermant une ou plusieurs doubles liaisons et au moins un atome de brome, par enlèvement d'une molécule d'acide bromhydrique lorsqu'il s'a- git d'un dérivé dibromé et d'une ou plusieurs molécules d'acide bromhydrique lorsqu'il s'agit d'un dérivé polybromé.
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In its Belgian patent No. 553,345, the applicant company has described a process for the preparation of unsaturated ketosteroids and more particularly 1,4-diene ketosteroids of general formula B by double dehydrohalogenation of the corresponding 2,4-dihalogenated derivatives A , the latter being carried out by lithium carbonate in a disubstituted amide, such as dimethylformamide. By causing this reagent to react, there is concomitant formation
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a quantity of lithium halide at the same time as the double dehydrohalogenation at 1,4 takes place without formation of the diene 4,6. The reaction, quite slow at the start, then progresses more rapidly, always in the presence of an excess of lithium carbonate.
Therefore, a preferred embodiment of the aforementioned process consists in preforming the lithium halide-lithium carbonate pair if the reaction is to be accelerated.
EMI2.1
It has now been found that the action of the same lithium carbonate-lithium bromide pair, the first being always used in excess and the second serving to accelerate the reaction, allows, under conditions of temperature and well-defined and delimited duration, to create, from a. di- or polybrominated derivative of the steroid series, a compound having one or more double bonds while maintaining at least one halogen atom present in the molecule. The operation is carried out with the removal of a single molecule of hydrobromic acid when it is a dibromine derivative, or of one or more molecules of hydrobromic acid when it is a question of a polybrominated compound with creation, as the case may be, of one or more double bonds.
Just as in main patent 553,345, the formation of a diene 4,6 has been avoided, it has now been found that, when the steroid derivative which one wishes to dehydrohalogenate carries a bromine at 17, the migration of the double bond 16, 17 formed at position 14, 15.
Of course, the di- or polybrominated steroids which are subjected to dehydration according to the process forming the subject of the present invention, can carry, apart from the bromine atoms, various other substituents of the rings A, B, C, D or
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side chain, in particular carbonyl or hydroxyl groups or derivatives of these functions which are easily reconversible into ketones or alcohols, such as acetals, amines, enol ethers for the carbonyl and easily cleavable esters or ethers-oxides for the hydroxyl.
The method is applicable both in normal series (A and B cis nuclei), as well as in allo series (A ′ and B trans nuclei), and steroids can belong to the series of genins, such as hecogenin, to the series of sterols or their degradation products, such as androstanes, allopregnans, or even that of bile acids, preg @ anes or etiocholanes, while comprising the above-mentioned substitutions.
The new process provides in particular, as the examples show, a very practical way to pass with excellent yields of a 3,20-diketo pregnane or of a 3-hydroxy 20-. keto pregnane di- or polyhalogenated of the general formula:
EMI3.1
(In this formula, R represents the agent saturating the extranuclear valences of carbon 11 or 12 of the C ring, said agent possibly being hydrogen (R = # H), a secondary alcohol (R = # H), a group ketone (R = 0) or a simple derivative of these last two groups from where they can be regenerated easily, R '= 0 or # OH or an easily cleavable derivative of these two functions, X, X', X "and X" 'being hydrogen or bromine).
21-bromo ¯16-pregnene 3,20-dione or 21-bromo 3-hydroxy 20-keto ¯16-pregnene corresponding. The acetoxylation at 21 followed by the hydrogenation of the double bond allows easy and economical access to the corresponding 21-acetoxy pregnanes, from which one passes very easily, according to the known methods (formation of 3-ketost.
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corresponding 4-halogenated stiff, and dehydrogenation) to the corresponding 21-acëto- xy ¯ -pregnene-diones. We can thus access thanks to the excellent yields achieved during the first debromhydrata:
. tion in 16, 17 very economically with deoxy-corticosterone acetate (R = H) or with ll-dehydrocorticosterone acetate
H (R = 0) from which one passes, by saponification, to the corresponding free hormones. It is also possible to take advantage of the 16,17 double bond thus created to introduce according to PLATTNER (Helv. Chim.
Acta, 1948, 31,2210) and JULIAN (J. Am. Chem. Soc. 1949,71, 3575) via the epoxide, hydroxyl in 17 Ó, a route which has been little used until now as a result of the poor yields of selective dehydration, generally carried out by potassium acetate or aromatic or heterocyclic tertiary bases and thus switch to compounds of the cortisone series, or if one replace the bromine in 21 with a hydrogen beforehand, switch to 17 Ó-hydroxyprogesterone.
The process also provides the starting point of a 2,4-dibromo steroid derivative to the corresponding ¯ 1-4-bromosteroid.
The replacement of halogen by hydrogen provides the corresponding ¯ 1-steroid, some of which have not yet been described or have not undergone physiological examination owing to the preparation difficulties encountered so far. As is known, these La 1-steroids are an interesting raw material for obtaining 1-hydroxysteroids.
Finally, if we start from a pregnane 2, 4, 17,21- tetra- bromine, we can switch at will to the corresponding 4, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadien or even prepare the 21-bromo ¯ 1, 4, 16-pregnatriene 3,20-dione which results in ¯ \ 1, 4, 16-pregnatriene 3,20-dione.
By using the process according to the invention, it is possible, for example starting from 2,4-dibromo 17ss -acetoxy etiocholane 3-
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onpass to 4-bromo 17 -acetoxy -etiocholene 3-one and transform this derivative into 17ss -acetoxy ¯ 1-etiocholene 3-one.
By an analogous route, starting from 2,4dibromo 17, -hydroxy 21-acetoxy pregnane 3, 11, 20-trioneon results in 17, Ó-hydroxy 21-acetoxy ¯ 1-pregnene 3,11, 20-trione utili - sand according to US Pat. No. 2,737,518 for obtaining 1-hydroxycortisone.
Finally, ¯ 1,4,16-regnatriene 3,20-dione, obtained by the process according to the invention starting from 2,4,17,21-tetra-bromopregnane 3,20-dione, provided by cracking, saturation of the 16,17 double bond and reduction according to BIHUH 19-norprogesterone.
These partial selective dehydrohalogenations are preferably exerted in position 16, 17 and 1,2 thus opening, as indicated above, access either to new products or to intermediate terms already known but not very accessible. so far. However, from the results disclosed in main patent No. 553,345, it could have been concluded that an excess of reagent would completely de-hydrate the di- or polyhalogenated steroid.
On the other hand, as some examples will show, the use of a ha .. logenide of lithium alone does not lead to the aforementioned result, but leads to the formation of conjugated dienes / \ 14,15, ¯ 16, 17 as in the case of 2,4-dibrominated ketosteroids 1% provided diene A 4.5, ¯ 6.7
For the practice of the process, the di- or polyhalogenated esteroid is treated with the couple-lithium bromide-lithium carbonate in the presence of a disubstituted amide, such as dimethylformamide, for a time and at a well-controlled temperature. - finished. The lithium carbonate employed in excess, not being soluble in the reaction medium, must be kept constantly in suspension by good stirring to neutralize any trace of free hydracid in the medium.
After precipitation by water
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acidulated, which destroys the excess lithium carbonate, the partially dehydrohalogenated steroid is obtained, which is generally pure after a single recrystallization. The operation is carried out at temperatures between approximately 70 and 100 and the reaction time is limited to a minimum / generally between 20 minutes and 1 hour. Yields are often around 90% of theory.
The optimum reaction temperature and time can be determined beforehand by a small test, monitoring the U.V. absorption spectrum, or the bromine titer of the precipitated product.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it and also show> by comparative tests or reviews of the literature, the advantages of the process and the difference with respect to the known art. Of course, and without departing from the scope of the invention, instead of the di- or polybrominated derivatives appearing in the examples, other steroid compounds can be used. The proportions of the lithium halide-lithium carbonate couple can vary between fairly wide limits, the excess of the latter being limited only for reasons of economy or agitation.
As for the quantity of lithium halide necessary to ensure a satisfactory reaction rate, it is generally between 0.1 and 1 molecule per molecule of di- or polybrominated steroid.
The preparation of the di- or polybrominated derivatives serving as starting material and appearing in the examples is only indicated when the product is not described in the literature and is shown, where appropriate, at the beginning of the examples. . At the end, examples of the use of the partially dehydrated compounds are also given to show the value of the process in obtaining certain hormonal derivatives.
The melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block.
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EXAMPLE 1: 16,17 selective debromh dration of 1Z 21-dibromo 3 Ó-acetoxy pregnan 20-one (Scheme 1).
0.9 g of anhydrous lithium bromide is dissolved in 25 cm3 of dimethylformamide and 2 g of dry lithium carbonate are added. To the suspension stirred and heated to 95 is added, under a stream of nitrogen) 5 g of 17,21-dibromo 3 Ó -acetoxy pregnane 20-one, F.
145, / [alpha] / 20D = + 22 (c = 1%, ethanol, the preparation of which is carried out according to the conditions described for the / 3 isomer by MARKER et al. (J. Am.Chem.Soc. 1942,64 , 213).
The mixture is maintained at the same temperature for 30 minutes and poured into water containing a little acetic acid to dissolve the lithium carbonate, the precipitated product is filtered off, washed with water and dried. After crystallization from acetone, 3.8 g of pure 21-bromo 3 Ó-acetoxy ¯ 16-pregnere 20-one are obtained, ie a yield of 90%, F. 158-160, Ó / D = + 60 (c = 1%, ethanol).
Analysis: C3H3303Br = 437.3 Calculated: C% 63.15 H% 7.6 0 10.98 Br% 18.27 Found: 63.3 7.6 11.3 18.0
This compound is not described in the literature.
EXAMPLE 2; 16,17 selective dehydration of 17,21-dibromo pregnane dione (Scheme 11). a - By the lithium bromide-lithium carbonate couple.
The operation is carried out under the conditions of Example 1, using for 20 g of 17,21-dibromô pregnane 3,20-dione, F. 162, / [alpha] / 20D = + 6 (c = 1%, ethanol), the preparation of which has been described by J. Warnant (Bull.Soc.Chim. (France) (1956), 1454-1455).
Dimethylformamide 100 cm3
Lithium bromide 4 gr
Anhydrous lithium carbonate 6 g and obtains 16.3 g (ie a yield of 98%) of 21-bromo A 16 pregnene 3,20-dione. After recrystallization from acetone, 15.4 g of pure product, F. 188, / [alpha] / 20D 20 = + 54 (c = 1%, ethanol) are obtained. The product is identical to the compound described
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by J. Warnant (l.c.) and contains 20% bromine (theory: 20.3) b - By lithium bromide alone.
The procedure is according to a) but in the absence of lithium carbonate. A crude product is obtained, with a yield of 84% melted.
EMI8.1
dant below 100, / <aC / D = + 272 (c = 1 o, ethanol). This is a product which, as shown by the U.V. spectrum has been transposed for the most part into diene La l'162Q-6ne = 4max * 309 MP with El µm = 16.
By recrystallization from acetone, the
EMI8.2
Pure 21-bromo 2 to 16-pregnene 3,2Q-dione, identical to that obtained according to a) with a yield of only 7%.
EXAMPLE 3: 16 L selective debromhydration of 17,21-dibromo 3α-hydroxy pregnane 11.20-dione (Scheme III). a - Preparation of 3ex -hydroxY 17. 21-dibromo-pre-xn4ne 11,20-dione.
100 g of 17,21-dibromo 3> <- acetoxy pregnane 11, 20-dione, F.1 $ 7 5, /.x: 20 = '+ 220 (c 1%, chloroform) are introduced with stirring, the preparation of which is was described by
EMI8.3
ENGELS, J.Am.Ch.em. Soc., 77, 1064 (1955), in 300 em3 of absolute methanol containing 3 cm3 of pure sulfuric acid at 66 Bé and boiled under reflux for 4 1/2 hours while continuing to stir.
The resulting solution is ice cold to about -10. The sought 3 Ó-hydroxy 17,21-dibromopregnane 11,20-dione separates. It is filtered off, washed with ice-cold methanol and the product is impasted with very hot water to remove the solvation methanol. Spin and dry at 40. 86 g are obtained, i.e. a yield of 93%, of the product
EMI8.4
sought 'F.190', 1 a / 20 'D * - 0 + 2 (c = 1 iâ, chloroform) Analysis: C21H3003Br2 = 49ù>, 29 Calculated:' '0 7 51.44 H io 6.17 0 i 9.79 Br 5 32.6 Found: 51.6 6.1 9.6 32.8
This product is not described in the literature.
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EMI9.1
b - Debromhvdratation by the. neck, .ple. ,,, lithium lithium carbonate bromide ....
The operation is carried out as in example 1 "1enut" iügàat-: 3 IL -hydroxy- 17 ;, v1¯-dibromo pregnane 11,20-dione prepared according to .. a.) 1q .. 'f; l: "Bromide of lithium 1, ¯C., x
Anhydrous lithium carbonate 3 gr and obtains 8.25 gr (i.e. a yield of 99%) of 21-bromo 3 Ó-
EMI9.2
16-pregnene hydroxy 11,20-dione, F., 223, substantially pure. Then recrystallization from acetone, mp 224, / / 0 = + 580 (c = 1%, Chloroform).
EMI9.3
Analysis: Cz1H2903Br = 409.36 Calculated: 'c $ 61.61 H j6 7.14 Br 0 19.52 Found: 61.8 7.2' 19.5
This compound is not described in the literature.
EMI9.4
EXEI-IPLE 4: Selective debromh dration in 2 of 2 4-dibromo 17 3 -acetoxy etiocholan µ-one (Scheme IV).
The starting product is obtained according to the process de-
EMI9.5
written in French patent No. 1.05. $! 2 of May 20, 1953 from the Belgian, Applicant Company, the details of which appear in patent /
EMI9.6
of the Applicant Company n. 5.53v.345, and has the following constants: F. 256, 1 r ± / D0 = + 9 (ç = 1%, chloroform).
We operate as in Example 1 using:
2,4-dibromo 17 ss -acetoxy etiocholane
3 one 20 gr anhydrous lithium bromide 3.52 gr dry lithium carbonate 6 gr and allowing the reaction to last 40 minutes.
11 g of recrystallized 4-bromo 17 ss -acetoxy ¯ 1-etiocholene 3-one are obtained, ie a yield of 65% of product,
EMI9.7
F. 207, / d. / OD 16, * 2 (c = 1%, chloroform), soluble in alcohol, acetone, chloroform and benzene, sparingly soluble in ether, insoluble in water, dilute acids and alkalis.
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EMI10.1
Analysis: C21HZ903Br = 409.36 Calculated: C o 61.61 H% 7.14 o, 0.1.72 Br ô 19.5 Found: 61.9 7.2 11.7 19.1 U.V. spectrum # max. 236 m / u with 8480 (ethanol).
This product is not described in the literature.
A new dehydration by the same couple, but this time driven at 150 for 1 hour, provides 17/3 -
EMI10.2
acetoxy A '-androstadiene 3-one with a yield of 95i, F.153' or- / 20 = 34 * = 1o, ethanol) D U.V. spectrum 7 max / 244 m # with E = 16,000 (ethanol).
EXAMPLE 5: Selective dehydration at 2 of 2 rx 4. -dibro- mo 17 <? L -hydroxy 21-acetoxy pregnane µ, 11,20-trione Scheme V). a - By the lithium bromide-lithium carbonate couple.
The operation is carried out under the conditions of Example 1 using
EMI10.3
sant a 2 GC. ,. P3 -dibromo 17.: ± -hydroxy 21-acetoxy pregnane 3,11,20-trione levorotatory, / / 0 - - 14 (ç = 2 iô, tetrahydrofuranl, obtained according to the process of the Applicant Company, described in its Belgian patent / n 547.014.
The quantities used are:
EMI10.4
2 t, 4 P -dibromo 17 cc-hydroxy 21-acetoxy pregnane 3,11,20-trione 25 gr lithium carbonate 7 gr lithium bromide 4.25 gr dimethylformamide 100 cm3
EMI10.5
21.3 g are obtained, ie a yield of 99% of lez - bromo 17'7L-hydroxy 21-acetoxy zà 1-pregnene 3,11,20-trione, the bromine titer of which is 16.9; (theory 16.6 7), i Ót..j20 = + 170
D (c = 2%, tetrahydrofuran).
For the analysis, it is recrystallized from acetone and a first stream of 15 g of pure product is obtained, new quantities of which can be recovered by concentration of the mother liquors.
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EMI11.1
F. 272 1 v / 20 = + 183! 2 (c = 1 'ii, tetrahydrofuran) D U.V. spectrum max. 229 mp. = 7,750 (ethanol).
Analysis: c2JH2906Br = 481.3e Calculated: c 'y' 57.38 H% 6.07 0 19.94 Br 16.60 Found 57.4 6.1 19.9 16.6
This product is not described in the literature.
Heated to 95, for 15 h. under the conditions of Example 1, with the dehydrohalogenating couple, it provides, with a yield
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of 80%, the L1-dehydrocortisone acetate described in the literature. b - By lithium bromide alone.
Under the conditions of Example 1, but by operating in the absence of lithium carbonate, a colored crude product, m.p. 150 ', is obtained with a yield of 80%, containing 12% of bromine, the optical rotation of which is / [alpha] / 20D = + 153 (c = 1%, tetrahydrofuran).
Fractional crystallization does not allow isolation
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cun pure compound. This product is a mixture of 4 p -bromo 17,7 - hydroxy 21-acetoxy A 1-pregnene 3,11,20-trione, 17E -hydroxy 21-acetoxy L1 * - pregnadiene 3,11,20-trione and 17.x -hydroxy 21-acetoxy A 4,6¯pregnadiene 3,11,20-trione.
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The U.V. spectrum shows a 7 max. 238 m, l with E lm = 164.
EXE # LE 6: Selective debromhydration of 2, (. 4 21-tribro- mo 17 c6 -hydroxy pregnane 3,11,2 -trione Schema VI).
The preparation of the starting material has been described in Belgian Patent / of the Applicant Company No. 547,015.
The operation is carried out under the conditions of Example 1, using:
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2 (yew, 4 P, 21-tribromo 17 cG -hydroxy pregnane 3,11,20trione F. '2jojo, 1 1 O = - 4 (c = 0.5%, acetone) 3 gr lithium bromide 0.45 gr lithium carbonate 2 gr dimethylformamide, 15 cm3
<Desc / Clms Page number 12>
2.5 gr (i.e. a yield of 97%) of 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnene 3,11,20-trione, F.130 are obtained.
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/ /; - 0 = + 162 (ç = 1 o, acetone). This product containing 29.5% bromine is pure enough to be used directly
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for the preparation of 21-acetate of 17 tfv, 2l-dihydroxy .4 1-pregnene 3,11,20-trione, by acetoxylation in 21 followed by replacement of the bromine in 4 by hydrogen by action zinc in acetic acid, as will be shown later.
We also obtain 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnene 3,11,20-trione by working under the same conditions.
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tions with the 2 (j, 4., 21-tribromo 17 6G-hydroxy pregnane 3,11,20- trione, F.230, / / 20 + 80 'z = 0.5; ô, acetone) described in Belgian D / of the Applicant Company No. 547,015.
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E, .EiLE 7: Selective debrōmh dratat.on of 2, z 1 C, 17 ± C 21-têtrabromopregnane 3,20-dione Scheme Vit). a - Preparation of the starting product.
10 gr of 17,21-dibromo pregnane 3,20-dione, F.162-165, the preparation of which is described by F. Warnant (Bull.Soe.Chim.
(France) (1956) 1454-1455), are dissolved in 70 cm3 of anhydrous dioxane at 20. 7 g of this halogen are added very quickly to the stirred solution, after having initiated the reaction with very little bromine. The absorption is instantaneous. During the introduction the temperature rises to 35. The solution is poured into the water. A colorless oil forms which gradually crystallizes.
The mixture is filtered off and impasted in a mixture of equal parts of methanol and isopropyl ether. The product is filtered off and washed with isopropyl ether. 4.65 gr (i.e. a yield of 35%) of 2Ó, 4ss, 17 Ó, 21-tetrabromopregnane 3,20-dione, F. 230, whose melting point does not change by recrystallization, ÓD =
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-.50- 1 2 (c = 1%, dioxane).
Analysis: C21H2 $ 02Br4 = 632.11 Calculated: C% 39; 90 H% 4.47 Br% 50.57 Found: 40.2 4.7 50.2
<Desc / Clms Page number 13>
This product is not described in the literature.
The mother liquors treated with zinc in the presence of ac @ tic acid provide pregnane 3,20-dione, F.119; with a yield of 30%. b - Selective debromhydration in 2 and 16.
The operation is carried out under the conditions of Example 1 using 2 Ó ,, 4ss, 17Ó, 21-tetrabromo pregnane 3, 20-dione (prepared according to a) 10 gr lithium bromide 2 gr anhydrous lithium carbonate 3 gr
The crude product is isolated according to the usual method and gives, after recrystallization from ethanol, 4.45 g of pure 4ss, 21-dibromo ¯ 1,16-pregnadiene 3,20-dione, F. 181, Ó 20D = + 169 (c = 1%, dioxane).
Analysis: C21H26O2Br2 = 470.27 Calculated: 'C%' 53.4 H% 5.3 Br% 33.9 Found: 53.9 5.6 33.7
This product is not described in the literature.
By heating in acetone in the presence of sodium iodide and precipitation in water, according to scheme XI, 4ss -bromo 21-iodo ¯ 1,16-pregnadiene 3,20-dione is obtained which, by trai - ment with sodium bisulfite, leads to 4ss -bromo ¯ 1,16-pre-gnadiene 3,20-dione, F.230, Ó20D = + 2000 (c = 0.5%, dioxane).
The product has 20.1% bromine (theory 20.4%). Subjected to a new dehydration according to one of the known methods and applied in steroid series, it provides ¯ 1,4,16-pregnatriene 3,20-dione, identical to the product described by RUBIN, WISHINSKY and FRANCA BOMPARD, J . Am.Chem. Soc., 73, 2338 (1951), which can give nor-progesterone by cracking, then hydrogenation of the 16,17 double bond and reduction according to BIRCH.
<Desc / Clms Page number 14>
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Ei.aPhE 8: Transformation of 21-bromo 3 '-h drox! 16- re. genene 11 0.-dione to 11-dehvdrocorticosterone acetate 1-acetoxy 1 r-prenene 11 20-trione (Scheme VIII)
This example illustrates the use of the intermediate products obtained according to the process of the invention by their transformation into derivatives with hormonal activity.
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a - Preparation of 3 t-, 1-hydrou 21-acetoxy n 16-presnene, 11,20-dione. - 10 g of 21-bromo 3 --hydroxy -1-S¯pregnene 11,20- dione obtained according to Example 3 are treated with 5 g of sodium iodide in acetone at 20 for 15 minutes. The sodium bromide formed is filtered off and 5 g of potassium acetate are added to the acetone solution and heated under nitrogen to the boil for 1 hour. Cooled, poured into water, drained, washed with water and dried.
After recrystallization from acetone, 8.3 g are obtained (i.e.
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a yield of 87 io3 of 3 c :. -Hydroxy 21-acetoxy to 16-pregnene 11,20-dione pure F. 202 µl / 20 = + 74 (. 21 µl, acetone).
Analysis: C23H3z05 38849 Calculated: C '% 71.1 H o 8.3 0 nô 20.59 Found 71.2 8.3 20.8
This compound is not described in the literature.
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b - Preparation of 3 ,,%, - hydroxy 21-acetoxy pregnane 11, zo-dione. 10 gr of 3 /, - hydroxy 21-acetoxy: 0 16-pregnene 11,20-dione obtained according to a), 100 cm3 of dimethylformamide and hydrogen in the presence of palladium black at ambient temperature and pressure are introduced into a device for hydrogenation. until 683 cc of hydrogen is fixed, which takes about 20 minutes. The palladium black is filtered off and washed with dimethylformamide. The filtrate, joined to the washing water, is poured into the water. It is left overnight and the precipitate formed is filtered off. We thus obtain directly 8 g of
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3 <? (- hydroxy 21-acetoxy pregnane 11, 20-dione, F-138o, / 1/1 '- / D + 107 (ç = 1 acetone).
The product is identical to that described by REICHSTEIN (Helv. Chim.Acta, 1944, 27, 1287).
<Desc / Clms Page number 15>
c - Preparation of 4-bromo 21-acetoxy pregnane. ' 3,11,20-trione ..
This product is obtained by oxidation of 3 Ó -hydroxy
21-acetoxy pregnane 11,20-dione followed by bromination of 21-acetoxy; pregnane 3,11,20-trione, by N-bromosuccinimide in the presence of an alcohol oxidizable according to the process described in French patent no. 1,085,842 of May 20, 1953 from the applicant company with a yield of 70%, F. 226, Ó 20D = + 124 (c = 1%, chloroform).
Analysis: C23H31OTBr = 467.5
Calculated: C '% 59.08 H% 6.68 0% 17.11 Br% 17.09. found: 58.9 6.7 17.0 17.2
This compound has been described by REIGHSTEIN, (Helv. Chim.
Acta, 1943,26; 747). d - Preparation of dehydrocorticosterone 21-acetate.
By dehydrating 4-bromo 21-acetoxy pregnane
3,11,20-trione according to one of the usual processes in steroid chemistry for the introduction of the 4,5 double bond (for example, by formation of a semicarbazone and hydrolysis of the latter), one obtains dehydrocorticosterone acetate identical to the compound described in the literature (REICHSTEIN, 'Helv.Chim.Acta, 1937,20,
953). F. 179.
Analysis: C23H30O5 = 386.47
Calculated: C% 71.47 H% 7.82 0% 20.7
Found: 71.6 7.8 21.1
U.v. spectrum in ethanol: max. at 237 m / u = 15.200.-
By alcoholysis in the presence of sodium ethoxide, it provides 11-dehydrocorticosterone, F. 179, Ó 20d = + 2220 (c = 1%, acetone), Ó 20D = + 238 (c = 1%, dioxane), identical to the product described by REICHSTEIN (Helv.Chim.Acta, 1937,20, 953).
Analysis: C21H28O4 = 344.43
Calculated: C% 73.22 H% 8.19
Found 73.1 8.1
<Desc / Clms Page number 16>
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EXEPL. 9: Preparation of 17 cl "-hydroxy 21-acetoxy to 1-pre-snene 3,11, z0-trione (Scheme IX) a- Preparation of 4-bromo 17-hydroxy 21-acetoxy A # presnene; i, ll, 0-trione
1 gr of 4,21-dibromo 17 Ó -hydroxy ¯ 1-pregnene 3,11,20 trione obtained according to Example 6, is acetoxylated in 21 by the consecutive action of sodium iodide (0.5 gr) and d potassium acetate (0.5 g) according to the procedure described in example 8 a).
After precipitation in water and recrystallization from dimethyl-
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formamide, 4-bromo 17 to 3 -hydroxy 21-acetoxy to 1-pregnene 3,11,20-trion is obtained in a yield of 30%. 264, ci, / 20 = + 178 (c = 2%, tetrahydrofuran) containing 16.5% bromine (theory 16.6%).
This product is identical to that obtained according to Example 5 a). b - Debromination of 4-bromo 17 Ó -hydroxy 21-acetoxy
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-renene j 11.2 -trione.
10 g of 4ss -bromo 17 Ó -hydroxy 21-acetoxy A 1-pregnene 3,11,20-trione obtained according to a) are suspended in 125 cm3 of acetic acid and 125 cm3 of acetone. Is introduced, while continuing stirring and maintaining the temperature at 20, 10 g of powdered zinc. The product dissolves. The mixture is left for 1 hour at 20, the zinc is filtered off, washed with acetic acid and the combined acetic liquors are poured into the water. The precipitated product is filtered off, washed with water and dried at 50. It weighs 7.5 g, F.240. After recrystallization from acetone, 6.75 g of 17Ó-
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hydroxy 21-acetoxy on, 1-pregnene 3,11,20-trione pure, F.245, </ E = + 18 (C = 1, acetone).
Spectrum U. U. 7 \. max. 225 mu with 6 = F's. F50 (ethanol) Analysis: C23H30O6 402.47 Calculated: C% 68.63 H% 7.51 0% 23.85 Found: 68.6 7.4 24.1
This product is identical to the compound described by MATTOX
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and KENDAhh, J. Biol. Chem., 1951; .1 $$, 287. EXAMPLE 10: Preparation of 17 (-aetox 11 -etiochol, ene 3-one (Scheme X).
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To a suspension of 1 g of 17/3 -acetoxy 4-bromo 4 1: etiocholene 3-one in 10 cm3 of acetic acid, is added little by little, without interrupting the stirring, 1 g of zinc powder in hand. holding the temperature at 20. Stirred for one hour, the zinc is filtered off and washed with acetic acid.
The combined acetic liquors are poured into water and the precipitate formed is filtered off, washed with water and dried, then recrystallized from isopropyl ether. We ob-
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thus holds 0.65 g of 17 -acetoxy 8 -etiocholene 3-one, F.147, / / DO = + 125 (c = 1 methanol).
U.V. spectrum #max. 232 mu with = 9.330 (ethanol).
This compound is not described in the literature.
Analysis: C21H30O3 = 330.45 Calculated: C% 76.32 H% 9.15 0% 14.52 Found: 76.2 9.2 14.7
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H.EVE1'ÏDIGA TIOl'IS
1. Process for preparing unsaturated ketosteroids by selective and partial dehydrohalogenation by making it possible to create, from a di- or polybrominated derivative, a compound containing one or more double bonds and at least one bromine atom, by removing a molecule hydrobromic acid when it is a dibromine derivative and one or more molecules of hydrobromic acid when it is a polybrominated derivative.