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La présente invention a pour objet un procédé de préparation de cer-
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tains 19-nor-stéroides et notamment du 19-nor-cholestérol, VI, et du 19-nor- 7,8- déhydrocholestérol, X, composés présentant un grand intérêt pour l'obtention de différents 19norstéroïdes analogues aux stéroïdes porteurs du méthyle angulai- re en 10 auxquels on accède à partir du cholestérol ou du 7,8-déhydrocholestérol par les réactions connues en série stéroïde ou par l'action de certains microorga- nismes fixant des groupes hydroxyles sur les noyaux B, C et D, les réactions pou- vant être effectuées avant ou après dégradation!partielle ou totale de la chaîne
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latéraleo On peut uir*1 accéder par exemple, à'partir du 19-nor-cholestérol, à la 19-nor-testostérone ou à la 19-nor-progestérone,
cette dernière pouvant être transformée par l'action combinée des microorganismes et des réactions utilisées
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pour la progestérone en 19-nor-aortisone, 19-nor-A 1-déhydrooortisone, 19-nor-hydrocortisoneg 19-nor- 1-déhydrooortisol, etc..
L'invention vise également, à titre de produits industriels nouveaux, le 19-nor-cholestérol, le 19-nor-78-déhydrocholeatérol et leurs esters en tant que matières premières pour l'obtention de 19-nor-etéroldes dont la plupart sont par ailleurs accessibles par d'autres voies déjà connues.
Le procédé selon l'invention utilise comme produit de départ le 19-
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nor.=3mhydroy 1'3y5(10)=cholestatriène I, composé dont la préparation a été dé- crite par ROMO, ROSENKRANZ et DJERASSIE J.Org. Chem.y 1950, foi. 1291, à partir de la 14,6-cholestatriène 3-one. Ce composé phénolique, I, est transformé en éther méthylique II, par le sulfate diméthylique ou le diazométhane, éther dont la ré-
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duction selon BIROR par le lithium et l'ammoniac liquide, à basse température, con- duit au composé III, 19-nor 3-méthoxy a 25(10-cholestadiêne lequel, par action des acides minéraux, fournit la 19-nor-oholesténone, IV.
L'action d'un mélange de chlorure d'acétyle et d'anhydride acétique en présence de pyridine transforme
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la 19-nor-oholesténone, IV, en 19-nor- 3-acétoxy- A3,5-cholestadiène, V, dont la réduction par les borohydrures des métaux alcalins, comme le borohydrure de po- tassium ou de sodium, conduit, avec saponification simultanée du groupe acétoxyle de l'énol, au 19-nor-cholestérol, VI, facile à caractériser sous forme de 3,5- dinitrobenzoate.
D'autre part, la bromuration de V en acide acétique-oollidine conduit à la 6-bromo 19-nor-cholesténone, VII, que l'on soumet directement à la débrom- hydratation selon le procédé décrit par la Société demanderesse dans son brevet n 5530345 du 12 décembre 1956 et consistant à faire réagir sur le composé bromé le couple bromure de lithium-carbonate de lithium en présence de diméthylformami-
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deo On aboutit ainsi à la 19-nor,- 46-cholestadiène 3-one, VIII, la cétone étant régénérée de sa forme énolique au cours de la bromuration.
Par action du mélange chlorure d'acétyle-anhydride acétique en présence de pyridine, on trans-
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forme le composé VIII en 19-nor- 3-acétoxy 2à3,5,7-aholestatiiène, IX, dont la réduction par les borohydrures des métaux alcalins, comme le borohydrure de so- dium en 3 ou de potassium, conduit avec saponification simultanée de l'acétoxyle au 19-nor 7-déhydrocholestérol, X, que l'on isole avantageusement du mélange réac- tionnel à l'état de 3,5-dinitrobenzoate dont la saponification donne le 19-nor
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7-déhydrocholestéroi pur, X. On peut aussi, selon SONDHEIMER, AMENDOLLA et ROSEN- KRANZ, J. Am. Chem. Soc., 1953 , 5932, oxyder directement le 19-nor-cholestérol en û496-l9-nor-cholestadiène 3-one par l'action du bioxyde de manganèse, mais les rendements sont moins bons.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limi- tero On peut-notamment faire varier la nature.des solvants, préparer d'autres esters d'énols que les acétates, changer la température ou débromhydrater VII se- lon les procédés classiques sans s'éloigner pour cela du cadre de l'invention.
Les points de fusion sont des points de fusion instantanée déterminés sur bloc de Maquenne. Les formules développées des composés cités figurent au schéma an- nexé à la .description.
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EXEMPLE 1. préparation de la 1 9-nor- A 4-cholesténone IV à partir du L, 9 1 -cholestatriéne 3-ol. I. - 10 g de 19-nor, 1.3e5(10)-eholestatriène 3-019I-P-113-1150 préparé selon les indications de la littérature, J.ROOG. ROSENKxAN2 et C.DJERASSI, J.Org.Chem.9 1950, 159 1289), sont dissous dans 200 am3 d'éthanol bouillant sous courant d'azote. En maintenant l'ébullition à reflux et le courant gazeux, on effectue 5 introductions successives de - Soude 2 N 15 cm3 - Sulfate diméthylique 2,8 cm3 en gardant un intervalle de quelques minutes entre chaque introduction sans inter- rompre le refluxo On concentre ensuite sous vide pour éliminer l'éthanol et ajou- te au résidu 50 cm3 d'eau, extrait à l'éther isopropylique et lave les extraits éthérés à l'eau, jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et é- vapore à sec.sous vide.
Le résidu cristallisé pesant 10,3 gr, constitué par le
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3-méthoxy 19-nor 19385(14 cholestatriène brut, II, est transvasé dans un bal- lon refroidi vers -65 -70 C contenant 1 litre d'ammoniac liquide et, sous agita-
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tion, on ajoute 800 cm3#d'éther anhydre de façon à obtenir une solution homogène, puis sans laisser monter la température, on introduit lentement 10 g de lithium par petites fractions. L'introduction terminée, on maintient, pour un temps iden- tique, soit en tout une heure trente à'-65 0, puis ajoute 150 cm3 d'éthanol, La solution incolore est abandonnée à l'évaporation spontanée de l'ammoniaque jusqu'à ce que la température ait atteint + 10 , puis on ajoute, en refroidissant, 1 li- tre d'eau et extrait à l'éther.
Les extraits éthérés réunis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, seines sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide et sous azoteo Le résidu incolore obtenu III est traité au reflux sous azote pen- dant trente minutes par une solution de 10 cm3 d'acide chlorhydrique concentré dans 150 cm3 de méthanol. On refroidit, ajoute 50 cm3 d'eau et neutralise par le bicarbonate de sodium, chasse le méthanol par distillation sous vide et extrait à l'éther. Les solutions éthérées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et distillées à sec sous vide. Le résidu, dissous dans le cyclohexane, est chromatographié sur alumine. On élue au benzène et au chloroforme et évapore les éluats. réunis à sec.
On obtient ainsi 6 g (soit un rendement de 62%) de 19- nor-cholesténone suffisamment pure pour être transformée en acétate d'énol. Le
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produit se présente en cristaux, dJ20 = +49 (o=1%) chloroforme). Le spectre U.V. déterminé dans méthanol montre un maximum à 240 m /u, 6.= 14-000- EXEMPLE 2. Préparation du 19-nor 3-acéty,Y Â 3, 5-cholestadiène. V à partir de la 1-nor-cholesténone,IV.
On fait bouillir à reflux pendant deux heures trente, sous courant d'azote, une solution de 1 gr de 19-nor-cholesténone brute obtenue selon l'exem- ple 1 avec un mélange de 20 cm3 d'anhydride acétique, 8 cm3 de chlorure d'acétyle et 0,8 cm3 de pyridine, puis évapore la solution jaune orangé à sec sous vide en reliant le capillaire à une source d'azote. Le résidu est repris par 5 cm3 d'alcool absolu dans lequel on le dissout à l'ébullition. On laisse refroidir, glace et amorce la cristallisation par grattage. On essore, lave au méthanol glacé et recristallise en éthanol en présence d'un antioxygène. Après avoir gla- cé, on essore et obtient 0,83 gr d'acétate d'énol, V, F.97-98 , soit un rendement
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de 74% par rapport à la 19'"nor-'oholesténone brute mise en oeuvre.
Pour l'analyse, on recristallise en éthanolg P.98-990t [G/,,7 20 - -102 +. 2 (c = 1% chloroforme) h maxo = 236 m u, t = 180900 (éthanol).
Le produit se présente en paillettes insolubles dans l'eau, solubles dans l'alcool,!''.éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
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Analyse g C28H4402 = 412e63 Calculé : C% 81,5 H% 10,75 Trouvé 81,3 10,7
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Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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EXEMPLE 3 Préparation du 1 nor=cholestérol VI à partir du 1 nor 3 acéto, 9 oholestadiéne V.- Sous agitation mécanique et courant d'azote, on ajoute 095'gr d'acé- tate d'énol, V, 10 cm3 de tétrahydrofuranne, 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau, fait bouillir à reflux et ajoute avec précaution 1,5 gr de borohydrure de potassium et continue l'ébullition à reflux, sous agitation, encore deux heures. Après refroidissement, on constate la formation de deux couches incolores et limpides.
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On glace et acidifie lentement sous agitation par addition de 1 5 dm3 d'acide aoé- tique. On concentre sous vide à mi-volume environ et extrait au chloroformé.
Les extraits chloroformiques réunis sont lavés à l'eau, puis séchés sur sulfaté de magnésium anhydre. On filtre l'extrait chloroformique et l'évapore à sec sous vide. Le résidu huileux obtenu cristallise par trituration en méthanol glacéo On essore, lavé au méthanol et reoristallise pour l'analyse encore deux fois en méthanol. On recueille ainsi par suite d'une certaine solubilité du produit dans
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le méthanol,;09174 gr (soit un rendement de 39%) de 19 nor-eholestérol, VI, F. 109=1100 (déoo), fbtf2 = +15 :2 (c = 1, chloroforme).
Le produit se présente en aiguilles agglomérées en touffes insolubles dans 1 eau, solubles en éthanol, éther, acétone, benzène et chloroforme.
Analyse 8 C26H44O = 372,61
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Calculé s 0% 8398 H 11,9 0% 4?29 Trouvé : 83,7 11,9 4,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Pour éviter les pertes dues à la recristallisation, on peut également transformer directement le résidu huileux obtenu par évaporation du chloroforme
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en 3,5-dinitrobenzoate par action du chlorure de dinitrobenzoyle en présence de pyridine ou de méthyléthylpyridine et saponifier ce dinitrobenzoate en 19-nor-cholestérolo
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EXEMPLE 4. Préparation du 3,5-dinitrobenzoate de 19-nor-cholestéryleLes eaux méres méthanoliques du 19-nor-cholestérol obtenues selon l'exemple 3 renfermant environ 0,25 gr de ce produit sont précipitées à l'eau,- puis extraites au chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à l'eau, séché sur sulfate de magnésium anhydre et évaporé à sec. On le débarrasse: du chloro- forme par entraînement au benzène et dissout dans 10 cm3 de benzène.
A la solu-
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tion benzénique renfermant environ 0,24 gr de 19mnor cholestérol, on ajoute 2 cm3 de pyridine, puis une solution de 1 gr de chlorure de 395-dînîtrobenzoyle dans 5 cm3 de benzène, chauffe trente minutes à 40 , ajoute de la glace, filtre pour éliminer un insoluble et lave la solution benzénique à l'eau avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, à lucide chlorhydrique normal, à l'eau, à nouveau au bicarbonate, puis à l'eau; On sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec et recristallise dans le mélange benzène-méthanol à parties égales.
On obtient 0,24 gr (soit un rendement de 60%) de paillettes jaune pâle, insolubles dans 1 eau et 1 alcool, très peu solubles dans l'éther, solubles en acétone, ben- zène et chloroforme. Le dinitrobenzoate de 19-nor-cholestéryle ainsi obtenu est
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solvaté et renferme 1/3 de molécule de benzène. Fo188 190 ,oJ îO = +25 + 2 (c = 1% chloroforme).
Analyse 8 C33x4606N29 1/3 C(,N6 = 592,75 Calculé 8 C% 70,92 H% 8,16 0% 16,2 N% 4,73 Trouvé g 71,0 8, 3 16, 5 5,0
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
Par saponification à la soude ou potasse méthanolique selon le mode
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opératoire à l'exemple 7, on obtient le 79-nor-chrslestérol identique au composé décrit à l'exemple 3.
EXEMPLE 5 Préparation de la 19-nor- A 496-cholestadiène,à-one, VII: à partir du 19-nor- 3-acétoy -cholestadiène, V.
2 gr de composé V préparé selon l'exemple 2 sont mis en suspension, sous agitation et courant d'azote, dans un mélange de 30 cm3 d'acide acétique, et 10 cm3 de collidine. On ajoute alors lentement, sans interrompre le courant d'azote ni l'agitation, 7,8 cm3 d'une solution de brome dans l'acide acétique, ob, tenue en dissolvant 0,34 cm3 de brome dans 10 cm3 d'acide acétique. Il y a d'abor dissolution partielle, puis précipitation du dérivé bromé formé. Après la fin de l'introduction du brome, on agite encore quine minutes, puis on verse le mé- lange réactionnel dans un mélange de 50 gr de bicarbonate de soude, 200 cm3 d'eau et 100 cm3 d'éther. On laisse décanter, sépare la couche éthérée qu'on lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium anhydre.
D'autre part, on a dissous 2 gr de bromure de lithium dans 30 cm3 de diméthylformamide et on a ajouté cette so- lution 2 gr de carbonate de lithium. Après addition à cette solution de l'extrai éthéré provenant de la bromuration, on chasse l'éther par distillation et fait bouillir quarante minutes à reflux sous courant d'azote. Après refroidissement, on verse la solution brun-orangé dans un mélange de 100 cm3 d'eau et 10 cm3 d'aci- de acétique. La gomme obtenue est extraite à l'éther; les extraits éthérés réu- mis sont lavés à l'eau jusqu'à neutralité, séchés sur sulfate de magnésium, fil- trés, passés au noir végétal et évaporés à sec sous courant d'azote.
On obtient ainsi 1,7 gr de composé VIII brut sous forme d'huile orangée insoluble en métha- nol, pouvant être utilisée directement pour la transformation en acétate d'énol, IX. Le spectre U.V. présente un maximum à 285 m avec = 16.600, ce qui correspond à un rendement de 57% en composé VIII.
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EXEMPLE 6 Préparation du 1 -nor- -acéto à 3,5, 7-oholestatriène IX. à partir de la 19-nor 6. , -cholestadiène 3-one, VIII 0,85 gr de composé VIII obtenu selon l'exemple 5 sont chauffés, sous
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courant d'azote, pendant deux heures, au reflux d'un mélange de 18 om3 d'anhydre-" de acétique, 7 cm3 de chlorure d'acétyle et 0,7 cm3 de pyridine. On évapore à sec sous vide, reprend par 5 cm3 d'éthanol, laisse cristalliser, glace, filtre et lave au méthanol glacé. Le produit, IX, brut ainsi obtenu -est purifié par re- cristallisation en alcool. Après essorage et séchage, on obtient. 0,3 gr (soit un
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rendement de 53%) de composé IX, F. 73-75 (âéc. ) o(,, 20 = +140 2 (o = 1%, chloroforme).
Spectre U.V. : max : 302 314 329 m (éthanol) # s 15.620 19700 13980
Le produit est insoluble dans l'eau, soluble dans l'éther, l'acéto- ne, le benzène et le chloroforme et peut être recristallisé dans 10 volumes d'é- thanol. Il s'altère très rapidement à l'air et à la lumière.
Analyse : C28H4202 410,62 Calculé : C% 81,9 H% 10,31 0% 7,79 Trouvé 82,1 10,2 7,8
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
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EXEMPLE 7 Préparation du 1 -nor- .8-déh drocholestérol X à partir du 19-nor-3-acétor L. ' -cholestatriène, IX.
0,75 gr de composé IX obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exen ple 6 sont mis en suspension dans 10 cm3 de tétrahydrofuran, 10 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau sous agitation;mécanique et courant d'azote. On chauffe à reflux sans interrompre l'agitation ni le courant gazeux, ajoute lentement 1,5 gr de b rohydrure de potassium et fait bouillir deux heures à reflux. On glace ensuite,
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acidifie à pH 4,5 par addition d'acide acétique, ajoute 50 cm3 d'eau et extrait au chloroformée Les extraits chlorôformiques réunis, lavés à l'eau et séchés sur sulfate de magnésium sont filtrés, passés au noir végétal, évaporés à sec et le- chloroforme retenu par le résidu est éliminé par entraînement au benzène.
Le ré- sidu constitué par le 19-nor-7,8-déhydrocholestérol, X, brut est purifié'par l'in- termédiaire de son dinitrobenzoate. Pour cela, on le reprend par 20 cm3 de benzè- ne et 2 cm3 de pyridine, puis ajoute 2 gr de chlorure de 3,5-dinitrobenzoyle dis- sous dans 10 cm3 de benzène. On chauffe trente minutes à 40 , ajoute 10 cm3 d'eau, glace et filtre. La solution benzénique est lavée à l'eau avec une solution a- queuse saturée de bicarbonate de sodium, à l'eau, à l'aicde chlorhydrique normal, à l'eau, au bicarbonate de sodium et à l'eau. Après l'avoir séchée sur sulfate de magnésium, on filtre et évapore à sec.
Le résidu est repris par l'éther, on amorce la cristallisation par grattage, glace, filtre et recueille 0,53 gr (soit un rendement de 52%) de 3,5-dinitrobenzoate de 19-nor 7-déhydro chôlestéryle fon- dant à 170-175 . Après recristallisation dans le mélange benzène-alcool, le pro- duit se présente en grandes paillettes jaune orangé, F. 185 . Il est insoluble dans l'eau et l'alcool, très peu soluble dans l'éther, assez soluble dans l'acé- tone, soluble en chloroforme et benzène.
Ce composé n'est pas décrit dans la littérature.
0,3 gr de ce 3,5-dinitrobenzoate de 19-nor- 7-déhydro-cholestéryle sont dissous dans le mélange de 1 cm3 de benzène, 5 cm3 d'éther et 2 cm3 de métha- nol. On ajoute 1 cm3 de potasse méthanolique à 20% et abandonne deux heures tren- te, sous courant d'azote et, agitation, verse dans l'eau, décante et lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche sur sulfate de magnésium anhydre et évapore à sec sous vide et sous azote. Le résidu obtenu constitué par le 19-nor 7-déhydrocholéstérol est repris par du méthanol. On ajoute de l'eau.jusqu'à trou- ble commençant. Le produit cristallise en aiguilles incolores rassemblées en touffes. On obtient 0,16 gr (soit un rendement de 82%) de.19-nor-déhydrocholes- térol, F. 112 (déc.).
Le produit est insoluble dans l'eau, peu soluble dans l'alcool, soluble dans l'éther, l'acétone et le benzène.
Spectre U.V. (éther) # max. 263 272 283 297 m /u # 6500 9550 10000 5750
Ce composé n'est pas décrit.
REVENDICATIONS.
1. - Un procédé de préparation de certains 19-nor-stéroides et notam- ment du 19-nor-cholestérol et du 19-nor-7-déhydrocholestérol et de leurs esters, caractérisé en ce qu'on transforme le. 19-nor 3-hydroxy 1,3,5 (10)-cholestatriène en éther méthylique, on réduit ce composé par le lithium et l'ammoniac à basse température en 19-nor 3-méthoxy # 2,5(10)-cjolestadiène, puis on libère la 19-nor- cholesténone par action des acides minéraux sur ce composé et on transforme la 19-nor-cholesténone en un ester d'énol, de préférence le 19-nor 3-acétoxy # 3,5- cholestadiène et on passe de ce composé au 19-nor-cholestérol par réduction avec les borohydrures des métaux alcalins,
le passage au 19-nor 7-déhydrocholestérol de l'ester d'énol étant réalisé par l'intermédiaire de la 6-bromo 19-nor cholesté- none que l'on débromhydrate selon les procédés connus en 19-nor # 4,6-cholesta- diène 3-one, laquelle est transformée en un ester d'énol, de préférence le 19- nor 3-acétoxy # 3,5,7-cholestatriène dont la réduction par les borohydrures des métaux alcalins conduit au 19-nor 7-déhydrocholestérol.
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The present invention relates to a process for the preparation of cer-
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some 19-nor-steroids and in particular 19-nor-cholesterol, VI, and 19-nor-7,8-dehydrocholesterol, X, compounds of great interest for obtaining different 19norsteroids analogous to steroids carrying methyl angulai - re in 10 which is accessed from cholesterol or 7,8-dehydrocholesterol by known reactions in steroid series or by the action of certain microorganisms fixing hydroxyl groups on the rings B, C and D, the reactions can be carried out before or after partial or total degradation of the chain
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lateralo One can uir * 1 access for example, from 19-nor-cholesterol, 19-nor-testosterone or 19-nor-progesterone,
the latter can be transformed by the combined action of the microorganisms and the reactions used
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for progesterone 19-nor-aortisone, 19-nor-A 1-dehydrooortisone, 19-nor-hydrocortisoneg 19-nor-1-dehydrooortisol, etc.
The invention also relates, as new industrial products, to 19-nor-cholesterol, 19-nor-78-dehydrocholaterol and their esters as raw materials for obtaining 19-nor-etéroldes, most of which are moreover accessible by other routes already known.
The process according to the invention uses as starting product 19-
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nor. = 3mhydroy 1'3y5 (10) = cholestatriene I, a compound the preparation of which has been described by ROMO, ROSENKRANZ and DJERASSIE J. Org. Chem. Y 1950, faith. 1291, from 14,6-cholestatriene 3-one. This phenolic compound, I, is transformed into methyl ether II, by dimethyl sulphate or diazomethane, an ether whose re-
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production according to BIROR with lithium and liquid ammonia, at low temperature, leads to compound III, 19-nor 3-methoxy a 25 (10-cholestadiene which, by the action of mineral acids, provides 19-nor-oholestenone , IV.
The action of a mixture of acetyl chloride and acetic anhydride in the presence of pyridine transforms
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19-nor-oholestenone, IV, into 19-nor-3-acetoxy- A3,5-cholestadiene, V, the reduction of which by the borohydrides of alkali metals, such as potassium or sodium borohydride, leads, with Simultaneous saponification of the acetoxyl group of enol, to 19-nor-cholesterol, VI, easily characterized as 3,5-dinitrobenzoate.
On the other hand, the bromination of V to acetic acid-oollidine leads to 6-bromo 19-nor-cholestenone, VII, which is subjected directly to debromhydration according to the process described by the Applicant Company in its patent. No. 5530345 of December 12, 1956 and consisting in reacting the bromide compound with lithium bromide-lithium carbonate in the presence of dimethylformami-
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deo This results in 19-nor, -46-cholestadiene 3-one, VIII, the ketone being regenerated from its enol form during bromination.
By the action of the mixture of acetyl chloride-acetic anhydride in the presence of pyridine, one trans-
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forms compound VIII in 19-nor-3-acetoxy 2 to 3,5,7-aholestatiiene, IX, the reduction of which by the borohydrides of alkali metals, such as sodium 3-borohydride or potassium borohydride, carried out with simultaneous saponification of 19-nor 7-dehydrocholesterol acetoxyl, X, which is advantageously isolated from the reaction mixture in the form of 3,5-dinitrobenzoate, the saponification of which gives 19-nor
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Pure 7-dehydrocholesterol, X. According to SONDHEIMER, AMENDOLLA and ROSEN-KRANZ, J. Am. Chem. Soc., 1953, 5932, directly oxidizing 19-nor-cholesterol to 496-19-nor-cholestadiene 3-one by the action of manganese dioxide, but the yields are less good.
The following examples illustrate the invention without, however, limiting it. It is possible in particular to vary the nature of the solvents, prepare esters of enols other than acetates, change the temperature or dehydrate VII according to conventional methods without for this to move away from the scope of the invention.
The melting points are instantaneous melting points determined on a Maquenne block. The structural formulas of the compounds mentioned appear in the diagram appended to the description.
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EXAMPLE 1. Preparation of 1 9-nor-A 4-cholestenone IV from L, 9 1 -cholestatriene 3-ol. I. - 10 g of 19-nor, 1.3e5 (10) -eholestatriene 3-019I-P-113-1150 prepared according to the indications in the literature, J. ROOG. ROSENKxAN2 and C.DJERASSI, J.Org.Chem. 9 1950, 159 1289), are dissolved in 200 am3 of boiling ethanol under a stream of nitrogen. While maintaining the boiling point at reflux and the gas stream, 5 successive introductions of - Soda 2 N 15 cm3 - Dimethyl sulphate 2.8 cm3 are carried out, keeping an interval of a few minutes between each introduction without interrupting the refluxo. under vacuum to remove the ethanol and add to the residue 50 cm3 of water, extract with isopropyl ether and wash the ethereal extracts with water, until neutral, dry over anhydrous magnesium sulfate and evaporate dry vacuum.
The crystalline residue weighing 10.3 g, consisting of
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3-methoxy 19-nor 19385 (14 crude cholestatriene, II, is transferred to a flask cooled to -65 -70 C containing 1 liter of liquid ammonia and, with stirring.
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tion, 800 cm3 # of anhydrous ether are added so as to obtain a homogeneous solution, then without allowing the temperature to rise, 10 g of lithium are slowly introduced in small fractions. When the introduction is finished, one maintains, for an identical time, that is to say in all one hour and a half at '-65 0, then adds 150 cm3 of ethanol. The colorless solution is left to spontaneous evaporation of ammonia until until the temperature has reached + 10, then 1 liter of water is added while cooling and extracted with ether.
The combined ethereal extracts are washed with water until neutrality, seines over magnesium sulphate and evaporated to dryness under vacuum and under nitrogen. The colorless residue obtained III is refluxed under nitrogen for thirty minutes with a solution of 10. cm3 of concentrated hydrochloric acid in 150 cm3 of methanol. Cooled, added 50 cm3 of water and neutralized with sodium bicarbonate, the methanol is removed by vacuum distillation and extracted with ether. The ethereal solutions are washed with water, dried over magnesium sulfate and vacuum distilled to dryness. The residue, dissolved in cyclohexane, is chromatographed on alumina. Eluted with benzene and chloroform and the eluates evaporated. assembled dry.
In this way 6 g (ie a yield of 62%) of 19-nor-cholestenone which is sufficiently pure to be converted into enol acetate is obtained. The
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product occurs as crystals, dJ20 = +49 (o = 1%) chloroform). The U.V. spectrum determined in methanol shows a maximum at 240 m / µ, 6. = 14-000- EXAMPLE 2. Preparation of 19-nor 3-acety, Y Å 3, 5-cholestadiene. V from 1-nor-cholestenone, IV.
A solution of 1 g of crude 19-nor-cholestenone obtained according to Example 1 is boiled under reflux for two and a half hours, under a stream of nitrogen, with a mixture of 20 cm3 of acetic anhydride, 8 cm3 of acetyl chloride and 0.8 cm3 of pyridine, then evaporate the yellow-orange solution to dryness under vacuum by connecting the capillary to a source of nitrogen. The residue is taken up in 5 cm3 of absolute alcohol in which it is dissolved at the boil. Allowed to cool, ice and crystallization is initiated by scraping. It is filtered off, washed with ice-cold methanol and recrystallized from ethanol in the presence of an antioxidant. After icing, the mixture is filtered off and 0.83 g of enol acetate, V, F.97-98, is obtained, i.e. a yield
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74% relative to the 19 '"crude nor-'oholestenone used.
For analysis, recrystallized from ethanolg P.98-990t [G / ,, 7 20 - -102 +. 2 (c = 1% chloroform) h maxo = 236 m u, t = 180900 (ethanol).
The product is presented as flakes which are insoluble in water, soluble in alcohol,! ''. Ether, acetone, benzene and chloroform.
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Analysis g C28H4402 = 412e63 Calculated: C% 81.5 H% 10.75 Found 81.3 10.7
<Desc / Clms Page number 3>
This compound is not described in the literature.
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EXAMPLE 3 Preparation of 1 nor = cholesterol VI from 1 nor 3 aceto, 9 oholestadiene V. - With mechanical stirring and a stream of nitrogen, 095 g of enol acetate, V, 10 cm3 of tetrahydrofuran, 10 cm3 of methanol and 10 cm3 of water, boil at reflux and carefully add 1.5 g of potassium borohydride and continue boiling at reflux, with stirring, for two more hours. After cooling, the formation of two colorless and clear layers is observed.
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Ice and slowly acidify with stirring by the addition of 15 dm3 of aoetic acid. It is concentrated under vacuum to about half the volume and extracted with chloroform.
The combined chloroform extracts are washed with water and then dried over anhydrous magnesium sulphate. The chloroform extract is filtered and evaporated to dryness under vacuum. The oily residue obtained crystallizes by trituration in iced methanol. It is filtered off, washed with methanol and reoristallized for analysis two more times in methanol. As a result of a certain solubility of the product in
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methanol,; 09174 gr (ie a yield of 39%) of 19 nor-eholesterol, VI, F. 109 = 1100 (deoo), fbtf2 = +15: 2 (c = 1, chloroform).
The product is presented in agglomerated needles in tufts insoluble in water, soluble in ethanol, ether, acetone, benzene and chloroform.
Analysis 8 C26H44O = 372.61
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Calculated s 0% 8398 H 11.9 0% 4? 29 Found: 83.7 11.9 4.0
This compound is not described in the literature.
To avoid losses due to recrystallization, the oily residue obtained by evaporation of chloroform can also be directly transformed.
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into 3,5-dinitrobenzoate by the action of dinitrobenzoyl chloride in the presence of pyridine or methylethylpyridine and saponify this dinitrobenzoate into 19-nor-cholesterol
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EXAMPLE 4. Preparation of 19-nor-cholesteryl 3,5-dinitrobenzoate The methanolic mother waters of 19-nor-cholesterol obtained according to Example 3 containing about 0.25 g of this product are precipitated with water, - then extracted. with chloroform. The chloroform extract is washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness. It is freed from: chloroform by stripping with benzene and dissolved in 10 cm3 of benzene.
To the solution
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benzene ration containing approximately 0.24 g of 19mnor cholesterol, 2 cm3 of pyridine are added, then a solution of 1 g of 395-dînîtrobenzoyl chloride in 5 cm3 of benzene, heat thirty minutes at 40, add ice, filter for removing an insoluble material and washing the benzene solution with water with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, with normal hydrochloric acid, with water, again with bicarbonate, then with water; Dried over magnesium sulphate, evaporated to dryness and recrystallized from a benzene-methanol mixture in equal parts.
0.24 g (ie a yield of 60%) of pale yellow flakes are obtained, insoluble in 1 water and 1 alcohol, very slightly soluble in ether, soluble in acetone, benzene and chloroform. The 19-nor-cholesteryl dinitrobenzoate thus obtained is
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solvated and contains 1/3 of a benzene molecule. Fo188 190, oJ 10 = +25 + 2 (c = 1% chloroform).
Analysis 8 C33x4606N29 1/3 C (, N6 = 592.75 Calculated 8 C% 70.92 H% 8.16 0% 16.2 N% 4.73 Found g 71.0 8, 3 16, 5 5.0
This compound is not described in the literature.
By saponification with soda or methanolic potash depending on the method
<Desc / Clms Page number 4>
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operating in Example 7, 79-nor-chrslesterol is obtained which is identical to the compound described in Example 3.
EXAMPLE 5 Preparation of 19-nor-A 496-cholestadiene, α-one, VII: from 19-nor-3-acetoy -cholestadiene, V.
2 g of compound V prepared according to Example 2 are suspended, with stirring and a stream of nitrogen, in a mixture of 30 cm3 of acetic acid and 10 cm3 of collidine. Then added slowly, without interrupting the nitrogen flow or the stirring, 7.8 cm3 of a solution of bromine in acetic acid, ob, held by dissolving 0.34 cm3 of bromine in 10 cm3 of acid acetic. There is first partial dissolution, then precipitation of the brominated derivative formed. After the end of the introduction of the bromine, the mixture is stirred for a further quine minutes, then the reaction mixture is poured into a mixture of 50 g of sodium bicarbonate, 200 cm3 of water and 100 cm3 of ether. Allowed to settle, the ethereal layer separated, washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate.
On the other hand, 2 g of lithium bromide were dissolved in 30 cm3 of dimethylformamide and this solution was added to 2 g of lithium carbonate. After addition to this solution of the ethereal extract resulting from the bromination, the ether is distilled off and boiled for forty minutes at reflux under a stream of nitrogen. After cooling, the orange-brown solution is poured into a mixture of 100 cm3 of water and 10 cm3 of acetic acid. The gum obtained is extracted with ether; the combined ethereal extracts are washed with water until neutral, dried over magnesium sulphate, filtered, passed to vegetable black and evaporated to dryness under a stream of nitrogen.
1.7 g of crude compound VIII are thus obtained in the form of an orange oil insoluble in methanol, which can be used directly for the conversion into enol acetate, IX. The U.V. spectrum shows a maximum at 285 m with = 16,600, which corresponds to a yield of 57% of compound VIII.
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EXAMPLE 6 Preparation of 1 -nor- -aceto to 3,5,7-oholestatriene IX. from 19-nor 6., -cholestadiene 3-one, VIII 0.85 g of compound VIII obtained according to Example 5 are heated, under
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stream of nitrogen, for two hours, at reflux of a mixture of 18 om3 of acetic anhydrous, 7 cm3 of acetyl chloride and 0.7 cm3 of pyridine. Evaporated to dryness in vacuo, taken up with 5 cm3 of ethanol, left to crystallize, ice, filter and wash with ice-cold methanol. The crude product, IX, thus obtained - is purified by recrystallization in alcohol. After draining and drying, 0.3 g (i.e. a
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53% yield) of compound IX, mp 73-75 (aec) o (,, 20 = +140 2 (o = 1%, chloroform).
U.V. spectrum: max: 302 314 329 m (ethanol) # s 15.620 19700 13980
The product is insoluble in water, soluble in ether, acetone, benzene and chloroform and can be recrystallized from 10 volumes of ethanol. It deteriorates very quickly in air and in light.
Analysis: C28H4202 410.62 Calculated: C% 81.9 H% 10.31 0% 7.79 Found 82.1 10.2 7.8
This compound is not described in the literature.
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EXAMPLE 7 Preparation of 1 -nor- .8-deh drocholesterol X from 19-nor-3-acetor L '-cholestatriene, IX.
0.75 g of compound IX obtained according to the procedure described in Example 6 are suspended in 10 cm3 of tetrahydrofuran, 10 cm3 of methanol and 10 cm3 of water with mechanical stirring and a stream of nitrogen. The mixture is heated to reflux without interrupting the stirring or the gas stream, slowly added 1.5 g of potassium hydride and boiled for two hours at reflux. Then we ice,
<Desc / Clms Page number 5>
acidifies to pH 4.5 by adding acetic acid, adds 50 cm3 of water and extracts with chloroform The combined chloroform extracts, washed with water and dried over magnesium sulphate are filtered, passed to vegetable black, evaporated to dryness and the chloroform retained by the residue is removed by stripping with benzene.
The residue consisting of the crude 19-nor-7,8-dehydrocholesterol, X, is purified via its dinitrobenzoate. To do this, it is taken up in 20 cm3 of benzene and 2 cm3 of pyridine, then 2 g of 3,5-dinitrobenzoyl chloride dissolved in 10 cm3 of benzene are added. We heat thirty minutes to 40, add 10 cm3 of water, ice and filter. The benzene solution is washed with water, saturated aqueous sodium bicarbonate solution, water, normal hydrochloric acid, water, sodium bicarbonate and water. After having dried over magnesium sulphate, it is filtered and evaporated to dryness.
The residue is taken up in ether, crystallization is initiated by scraping, ice, filtering and collecting 0.53 g (ie a yield of 52%) of 19-nor 7-dehydro-chôlesteryl 3,5-dinitrobenzoate melting. to 170-175. After recrystallization from a benzene-alcohol mixture, the product appears in large orange-yellow flakes, m. 185. It is insoluble in water and alcohol, very slightly soluble in ether, fairly soluble in acetone, soluble in chloroform and benzene.
This compound is not described in the literature.
0.3 g of this 19-nor-7-dehydro-cholesteryl 3,5-dinitrobenzoate are dissolved in a mixture of 1 cm3 of benzene, 5 cm3 of ether and 2 cm3 of methanol. 1 cm3 of 20% methanolic potassium hydroxide is added and left for two and a half hours under a stream of nitrogen and, with stirring, poured into water, decanted and the organic phase washed with water until neutral, dried over anhydrous magnesium sulfate and evaporated to dryness under vacuum and nitrogen. The residue obtained, consisting of 19-nor 7-dehydrocholésterol, is taken up in methanol. Water is added until cloudy begins. The product crystallizes in colorless needles gathered in tufts. 0.16 g (ie a yield of 82%) of.19-nor-dehydrocholesterol, mp 112 (dec.) Are obtained.
The product is insoluble in water, sparingly soluble in alcohol, soluble in ether, acetone and benzene.
U.V. spectrum (ether) # max. 263 272 283 297 m / u # 6500 9550 10000 5750
This compound is not described.
CLAIMS.
1. - A process for preparing certain 19-nor-steroids and in particular 19-nor-cholesterol and 19-nor-7-dehydrocholesterol and their esters, characterized in that the. 19-nor 3-hydroxy 1,3,5 (10) -cholestatriene in methyl ether, this compound is reduced with lithium and ammonia at low temperature to 19-nor 3-methoxy # 2,5 (10) -cjolestadiene , then 19-nor-cholestenone is released by the action of mineral acids on this compound and the 19-nor-cholestenone is converted into an enol ester, preferably 19-nor 3-acetoxy # 3,5-cholestadiene and we pass from this compound to 19-nor-cholesterol by reduction with alkali metal borohydrides,
the changeover to 19-nor 7-dehydrocholesterol of the enol ester being carried out via the 6-bromo 19-nor cholesterol which is dehydrated according to the methods known in 19-nor # 4,6 -cholestadiene 3-one, which is converted into an enol ester, preferably 19-nor 3-acetoxy # 3,5,7-cholestatriene whose reduction by alkali metal borohydrides leads to 19-nor 7 -dehydrocholesterol.