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La présente invention concerne, de manière générale, de nouveaux composes stéroïdes et des procédas pour leur préparation. Plus particule ' fument, elle est relative à de nouveaux composes de 21-désoxy-rétrocorti- ne et à des procédés pour leur préparation.
On a consta- té que ces composés de 21-désoxy-rétrocortine possèdent une activité analogue à celle de la cortisone, mais dif- fèrent de la cortisone en ce sens qu'ils sont sensible- ment exempts d'effets secondaires indésirables, étant donné qu'ils ne possèdent pas d'action appréciable de rétention de sodium ou d'eau. Ces composés de 21-déso- xy-rétrocortine conviennent spécialement pour le traite- ment de l'arthrite et des maladies connexes, étant donné qu'ils peuvent être administrés pour leuraction analo- gue à celle de la cortisone, sans production de l'effet métabolique indésirable d'oedème, qui est provoqué par l'action de rétention d'eau et de sodium de la cortisone.
Les nouveaux composés de 21-désoxy-rétrocor- tine, qui font l'objet de la présente invention, peuvent être représentés chimiquement comme suit :
EMI1.1
Dans cette formule, R est un groupe céto ou hydroxy et Y désigne de l'hydrogène ou un halogène.
Ces nouveaux composés de 21-désoxy-rétrocorti- ne peuvent être préparés par réaction d'un composé de
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rétrocortine contenant un groupement alcool libre en
21 avec un composé dthalogénure de sulfonyle organique, de manière à former les composés de 21-sulfonate organi- que de rétrocortinb, et par réaction de ces derniers composés avec un iodure, de manière à former le dérivé
21-iodé correspondant Ce dernier composé est mis en réaction avec un aent réducteur, de manière à produire le composé de 21-aesoxy-rétrocortine correspondant.
Parmi les composés de rétrocortine ayant un groupement alcool libre en 21, qui sont utilisés ordinai- rement comme matières de départ dans le procédé mention- né plus haut, on peut citer la rétrocortine, l'hydro- rétrocortine, les 9-halo-rétrocortines, telles que 9- - fluoro-rétrocortine, -chloro-rétrocortine, les 9-halo- hydro-rétrocortines, telles que 9-chloro-hydro-rétrocor- tine, 9-fluoro-hydro-rétrocortine, et analogues. La ré- action entre les composés de rétrocortine ayant un grou- pement alcool libre en 22 et le chlorure de sulfonyle organique est ordinairement exécutée dans un solvant constitué par un: amine tertiaire, telle que la pyridi- ne.
Le chlorure de sulfonyle organique-est ordinaire- ment un chlorure de sulfonyle d'hydrocarbure inférieur, de préférence un chlorure de sulfonyle alcoylique infé- rier, tel que chlorure de sufonyle de méthane, chloru- re de sulfonyle Méthane et analogues. La réaction est ordinairement terminée au bout d'environ 'une à trois heures, lorsque la température est maintenue à 0 C. Le composé de 21-sufonate organique de rétrocortine ainsi
EMI2.1
obt ezu est avan âeusement récupéré du mélange réaction- nel par dilution à l'eau et par récupération de la matiè- re cristalline qui précipite.
Parmi les composés de 21- sulfonate organique de rétrocortine obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé précédent, on peut citer le
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21-méthane sulfonate de rétrocortine, le 21-méthane sulfonate d'hydro-rétrocortine, le 21-méthane sulfonate de 9-fluoro-rétrocortine, le 21-n'éthane sulfonate de 9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Le composé de 21-sulfonate. organique de ré- trocortine est converti en composé 21-iodé correspondant par traitement avec un iodure. La réaction est avanta- geusement exécutée en mettant les réactifs en présence dans un solvant, tel qu'un alcool, une cétone, un éther et analogues. Comme exemples typiques de tels solvants, on peut citer le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'é- ther méthyl-butylique, l'éther éthylique, l'acétone et la méthyléthylcétone. La réaction est, de préférence, . exécutée à une température comprise entre 25 et 100 C et est ordinairement 'terminée en 1/2 à 2 heures.
Le, produit est avantageusement séparé du mélange réaction- nel par addition d'un non-solvant, tel que l'eau, de ma- nière à précipiter le composé 21-iodé de rétrocortine, tel que 21-iodo-rétrocortine, 21-iodo-hydro-rétrocorti- ne, 9-fluoro-21-iodo-rétrocortine, 9-fluoro-21-iodo-hy- dro-rétrocortine et analogues.
Les composés 21-iodés de rétrocortine sont
EMI3.1
convertis en composé de 21-désoxy-rétrocortine corres- pondants par réaction avec un agent réducteur, tel que, par exemple, de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, tel que platine, nickel, palladium et oxydes de ces métaux, chlorure chromeux et analogues.
Lorsqu'on utilise de l'hydrogène comme agent réducteur, la réaction d'hydrogénation est ordinairement conduite dans un solvant, tel qu'un alcool comme l'éthanol, le méthanol ou le propanol. La réaction est exécutée à une température comprise entre 0 C et 100 C, de préférence à température ambiante, jusqu'à absorption de deux mole
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d'hydrogène. Le produit d'hydrogénation est récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, par filtration et par extraction à l'aide d'un solvant pour éliminer les impuretés, et par évaporation de la solution aqueuse jusqu'à siccité, en sorte qu'on obtient le com-
EMI4.1
posé de 21-gdo-rétrocortine désiré.
Ou bien, le com- posé de 21-iodo-rétrocortine est mis en réaction, dans un solvant organique, tel que l'acétone, avec du chloru- re chromeux aqueux. La réaction est, de préférence, conduite dans une atmosphère d'anhydride carbonique, tout en maintenant le mélange réactionnel sensiblement à température ambiante. Le produit est avantageusement récupéré par dilution du mélange réactionnel avec de l'eau, par'extraction du produit du mélange aqueux à l'aide de chloroforme.
Les extraits chloroformiques sont lavés à l'eau et à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et séchés, après quoi le chlorofor- me est évaporé de manière à donner le composé de 21-déso- xy-rétrocortine, tel que 21-désoxy-rétrocortine, 21-
EMI4.2
déSoxy-hydro-rétrocortiner21-déSOxy-9-halo-rétrocortine 21-déSo.9-fiuoro,rêtrocortinej21¯désoxy>¯g¯haioydroJ rétrocortine, 21-déso-9-fluoro-hydro-rétrocortine et analogues.
Les exemples suivants illustrent des procédés pour la mise en oeuvre de l'invention, mais il est en- tendu que ces exemples sont donnés 4 .titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1 Un mélange de 3,5 parties de rétrocortine dans 24 parties de pyridine est refoidi à 0 C Au mélange refroidi on ajoute 14 parties de chlorure de méthane sulfonyle et le mélange résultant est maintenu à 0 C pendant 3 heures, Le mélange réactionnel est alors versé
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dans de l'eau glacée, après quole produit se sépare sous forme d'un solide, qui cati récupéré par filtration, séché et recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient du 21-méthane sulfonate de rétrocortine sensi- blement pur.
EXEMPLE 2
Un mélange de 1,5 parties de 21-méthane sulfo- nate de rétrocortine, de 1,1 parties d'iodure de sodium et de 140 parties d'éthanol est chaui'fé sous reflux pen- dant environ 30 minutes. Tout le mélange de réaction est filtré et la solution filtrée est évaporée sous vi- de jusquà environ 100 parties. A cette solution con- centrée, on ajoute 100 partiel'eau et le mélange aqueux ainsi obtenu est évaporé jusqu'à obtention d'environ
150 parties d'une suspension aqueuse. Cette suspension est filtrée et la matière solide est lavée à l'eau et séchée, en sorte qu'on obtient de la 21-iodo-rétrocor- tine.
EXEMPLE 3
Une solution de 0,5 partie de 21-iodo-rétro- cortine dans 100 parties d'éthanol est hydrogénée à 25 C sous pression atmosphérique, en présence d'environ
0,5 partie de catalyseur à l'oxyde de palladium pré-ré- duit. Lorsque l'hydrogénation est complète, ce qui est déterminé par la quantité d'hydrogène (2 mols) absorbée, le mélange réactionnel est filtré de manière à enlever le catalyseur et le filtrat, qui contient la 21-iodo- rébrocorbine, est évapor-é sous vide. La matière rési- duelle est cgrinatigraoguée sur de l'alumine activée et recristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther de pétrole, en sorbe qu'on obtient de la 21-desoxy-rétro- cortine sensiblement pure.
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La rétrocortine utilisée comme matière de dé- part dans l'exemple précédent peut être préparée comme suit : une solution contenant 39,6 gr de brome dans 300 ce d'acide acétique est ajoutée à une solution con- tenant 100 gr e 3,11,20-tricéto-17 Ó- hydroxy-21-acé- toxy-prégnane, dissous dans 1500 ce d'acide acétique.
Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solu- tion est immédiatement versée.dans de l'eau et-la sus- pension résultante est extraite au chloroforme. L'ex- trait chloroformique est lavé à l'eau, évaporé jusque siccité et la matière résiduelle est cristallisée dans
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un mélange 'd'acétone- et d'éther, en sorte qu'on obtient du'4-bromo-3,11,20-tricéto-17 o( -hydroxy-21-acétoxy- - prégnane sensiblement pur.
La liqueur-mère de cette cristallisation est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme. L'éluat est .évaporé jusqu'à siccité et la matière cristalline résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du 2-bromo-3,11,20-tricéto-
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17 q -hydroxy..21-acétoxy-pregnane. Une solution de
300 mgr de ce dernier composé dans 5 ce de collidine est chauffée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dis- soute dans le chloroforme .*. extrait chloroforme est lavé successivement à l'aide décide chlorhydrique aqueux dilué et à l'aide d'eau, puis séché et évaporé sous vide jusqu'à siccité.
La matière résiduelle est' recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte
EMI6.3
qu'on obtient du l-3,ll,20-tricéto-17 -hydroxY-21- acétoxy-prégnène; P.F. 244-246" 0.
400 mgr-de 1-311,20..tricéto-17 oE -hydroxy..
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21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'acide bromhydri- que à 30% dans de l'acide acétique glacial. A la so- lution agitée, on ajoute une solution contenant 0,6l cc de brome (190 mgr) dans 5 cc d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après l'addi- tion de brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 cc d'eau glacée et le mélange aqueux est extrait à 3 reprises avec du chloroforme. Les extraits chlorofor- miques sont combinés, lavés successivement au bicarbonate de sodium en solution aqueuse et à l'aide d'eau, puis séchés et évaporés sous vide jusqu'à siccité, en sorte
EMI7.2
qu'on obtient du 1 -bromo-3,11,20 tricéto 17 -hydro- xy21 acétoxyprégnène.
560 mgr de 1-4-bromo-3,11,20-tricéto-17-q - hydroxy-21-acétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 ce de collidine pendant une heure. Le mélange réactionnel est refroidi et traité, en agitant, avec 35 ce d'une solution 2 N. d'acide sulfurique. Le mélange aqueux est extrait à trois reprises avec du chloroforme et les extraits chloroformiques combinés sont séchés, après quoi.le chloroforme en est chassé'par évaporation sous' vide. La matière résiduelle est dissoute dans du benzène et chromatographiée sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combinés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalline rési- duelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocortine
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(1'-3,ll,20-tricéto-l7 -hydroxy-21-acétoxy¯prégna diène); P.F. 226-288 C.
100 mgr. de 21-acétate de rétrocortine sont dissous dans un mélange de l,0 cc de benzène et 1,0 cc
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d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 M ,u,. tion est laissée au repos à température ambiante pendant .environ 10 minutes. La solution est alors acidifée avec de l'acide acétique, le benzène est évaporé sous vide et la matière résiduelle.est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de la rétro- .
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cortine sensiblement pure (,1'-31120tri.cétowl7 0( 21-dihydroxy-prégnadiène);
P.F. 207-214 C.,
EXEMPLE 4
On prépare de la 21-désoxy-hydro-rétrocortine par le procédé décrit dans les exemples 1 à 3, mais en
EMI8.3
utilisant de lthyàro-rétrocartine comme matière de dé- part, au lieu de la rétrocortine utilisée dans l'exem- ple 1.
L'hydro-rétrocortine utilisée dans cet exemple est préparée comme suit : Une solution contenant 39,6 gr. de brome dans 3BO ce d'acide'acétique est ajoutée
EMI8.4
à une solution contenant 100 gr. de 3,20-dicéto-11-17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane dissous dans 1500 ce d'acide acétique. Lorsque la réaction est sensiblement complète, la solution est immédiatement versée dans de l'eau et la suspension résultante est'extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait chloroformique est lavé à ' .
.l'eau et évaporé jusqu'à siccité, la matière résiduelle étant cristallisée dans un mélange d'acétone et d'éther,
EMI8.5
en sorte qu'on obtient du i..bromo-.,20-dicéto-llrl7 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane.-
La liqueur-mère provenant de cette cristalli- . sation est dissoute.dans du benzène et chromatographiée sur de l'alumine lavé à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme.
L'éluat est évaporé jusqu'à siccité et la matière cris- talline résiduelle-est recristallisée dans de l'août.
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d'éthyle, en sorte qu'on obtient du Z-bramo3,2U--cJic<'sto- 11 <3,17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane. Une solution de 300 mgr de ce 2-brorno-3, 20-dicéto-11 17 c( -dihydro- xy-21-acétoxy-prégnane .dans 5 ce de collidine est chauf- fée pendant une heure sous reflux et la collidine est évaporée sous vide. La matière résiduelle est dissoute dans le chloroforme et l'extrait chloroformique est lavé avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, puis avec de l'eau, après quoi il est séché et évaporé jusqu'à sicci- té sous vide.
La matière résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'éthyle en sorte qu'on obtient du
EMI9.2
,l-3'20-dicéto-11 17 c( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnè-. ne qensiblement pur; P.F. 244-246 C.
400 mgr de 1-3'20-dicéto-11317 ci -dihydro- xy-21-acétoxy-prégnène sont dissous dans 50 ce d'acide acétique glacial contenant 3 gouttes d'acide bromhydri- que à 30 % dans de l'acide acétique glacial. A la solu- tion agitée, on ajoute une solution contenant 0,61 cc de brome (190 mgr) dans 5 cc d'acide acétique glacial en l'espace de 10 minutes. Cinq minutes après la fin de l'addition du brome, le mélange réactionnel est versé dans 400 cc d'eau glacée et le mélange. aqueux est ex- trait à trois reprises avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques sont combinés, lavés successivement à l'aide de bicarbonate de sodium en solution aqueuse et à l'aide d'eau, séchés et évaporés jusqu'à siccité sous
EMI9.3
vide, en sorte qu'on obtient du 1.-l-bromo-3,20-dicéto.- 11 A17 d -dihydroxy-21-acétoxy-prégnène.
500 mgr de Dl-4-bromo-3 ,20-dicéto-ll //)/17 c( dihydroxy-21-dxétoxy-prégnène sont chauffés sous reflux avec 10 cc de collidine pendant une heure ; mélange réactionnel est refroidi et est traité, en agitant, avec 35 cc d'une solution aqueuse 2 N d'acide sulfurique. Le
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mélange aqueux est extrait à 3 reprises avecdu chloro- forme et les extraits chloroformiques combinés sont sé- chés, après quoi le chloroforme en est chassé par éva- poration sous vide. La matière résiduelle est dissoute ' Bans du benzène et chromatographiée sur 15 gr. d'alumine lavée à l'acide. Le chromatogramme est élué avec des mélanges d'éther et de chloroforme et les éluats combi- nés sont évaporés jusqu'à siccité.
La matière cristalli- ne résiduelle est recristallisée dans de l'acétate d'é- thyle, en sorte qu'on obtient du 21-acétate de rétrocor-
EMI10.1
tine sensiblement pur (Olf-3,20..dicéto-11 /j ,17 -di.. hydroxy-21 acétoxy-prégnadiène); P.F. 226-228 C. de 21-acétate/
100 mgr/d'hydro-rétrocortine sont dissous dans un mélange.de 1,0 ce de benzène et 1,0 ce d'hydroxyde de potassium méthanolique 1,1 N. La solution est laissée au repos à température ambiante pendant environ 10 mi- nutes.
La'solution est alors acidifiée à l'aide d'acide acétique, le benzène est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, en sorte qu'on obtient de l'hydro-rétrocortine
EMI10.2
{g4 -? J 20-diCéto-lll! 117 'ci ":2l-trihYdrOxy-prégnadiène}. P.F. 207-214 C.
EXEMPLE 5
EMI10.3
On prépare de la 9fluoro-21¯désoxy..rétrocor tine en utilisant le procédé des exemples 1 à 3, mais en utilisant dela 9-fluoro-rétrocortine comme matière de départ à la place de la rétrocortine utilisée dans l'exemple 1.
EXEMPLE 6
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On prépare de la 9-fluoro-.21¯désox-hydro¯ré- trocortine en utilisant le procédé des exemples 3. à 3, mais en utilisant de la 9-fluoro-hydro-rétrocortine - comme matière de départ à la place de la rétrocortine utilisée dans l'exemple 1.
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La 9-fluoro-rétrocortine (#1,4-9-Ó -fluoro-
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3,11,20-tricéto-l? o( ,-21-dihydroxy-prégnadiène) et la 9-fluorohydro-rétrocortine (l'*-9- -fluoro- e 20- dicéto-11 -17 o( <'21-trihydroxy-prégnadiène)utilisées comme matières de départ dans les exemples5 et 6 peu- vent être préparées par les procédés décrits plus haut
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pour la préparation de rétrocortine et d'hydro-rétrocortine, mais en utilisant au lieu du 3,11,20-tricétal7 d -hydroxy-21-acétoxy-prégnène et du 3,20-dicéto-11ss17 Ó -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane utilisés dans ces exem-
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ples, du 9 o( -fluoro-3,11,20-tricéto-17 c( -hydroxy-21- , acétoxy-prégnane et du 9 0( -fluoro-3,20rdicéto-11,1'J n( -dihydroxy-21-acétoxy-prégnane respectivement.
REVENDICATIONS 1. Procédé dans lequel on fait réagir un composé de rétrocortine contenant un groupement alcool libre en 21 avec un composé organique d'halogénure de sulfonyle, de manière à former le composé de 21-sulfonate organique de rétrocortine, on fait réagir ce composé de 21-sulfo- nate organique de rétrocortine avec un iodure de manière à former le dérivé 21-iodé correspondant, et on fait réagir ce dernier composé avec un agent-réducteur, de manière à produire le composé de 21-désoxy-rétrocortine correspondant.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates generally to novel steroid compounds and to procedures for their preparation. More particle 'smoke, it relates to new compounds of 21-deoxy-retrocortine and to processes for their preparation.
These 21-deoxy-retrocortin compounds have been found to possess cortisone-like activity, but differ from cortisone in that they are substantially free from undesirable side effects, since that they have no appreciable action of sodium or water retention. These 21-deo-xy-retrrocortin compounds are especially suitable for the treatment of arthritis and related diseases, since they can be administered for their cortisone-like action without production of the. Adverse metabolic effect of edema, which is caused by the water and sodium retaining action of cortisone.
The new 21-deoxy-retrocortin compounds, which are the subject of the present invention, can be represented chemically as follows:
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In this formula, R is a keto or hydroxy group and Y denotes hydrogen or a halogen.
These novel 21-deoxy-retrrocortin compounds can be prepared by reacting a compound of
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retrocortin containing a free alcohol group in
21 with an organic sulfonyl halide compound, so as to form the 21-retrrocortinb organic sulfonate compounds, and by reacting the latter compounds with an iodide, so as to form the derivative
Corresponding 21-iodine This latter compound is reacted with a reducing agent, so as to produce the corresponding 21-aesoxy-retrocortin compound.
Among the retrocortin compounds having a free alcohol group at 21 which are commonly used as starting materials in the above-mentioned process, there may be mentioned retrocortin, hydro-retrocortin, 9-halo-retrrocortins. , such as 9- - fluoro-retrrocortin, -chloro-retrrocortin, 9-halo-hydro-retrrocortins, such as 9-chloro-hydro-retrocortin, 9-fluoro-hydro-retrrocortin, and the like. The reaction between retrocortin compounds having a free alcohol group at 22 and the organic sulfonyl chloride is ordinarily carried out in a solvent consisting of a tertiary amine, such as pyridin.
The organic sulfonyl chloride is usually a lower hydrocarbon sulfonyl chloride, preferably a lower alkyl sulfonyl chloride, such as sulfonyl methane chloride, sulfonyl chloride methane and the like. The reaction is usually complete after about one to three hours, when the temperature is maintained at 0 C. The compound of organic 21-retrrocortin sulfonate thus
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The product is advantageously recovered from the reaction mixture by dilution with water and by recovering the crystalline material which precipitates.
Among the 21-organic retrrocortin sulfonate compounds obtained during the implementation of the preceding process, mention may be made of
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Retrocortin 21-methane sulfonate, hydro-retrocortin 21-methane sulfonate, 9-fluoro-retrrocortin 21-methane sulfonate, 9-fluoro-hydro-retrrocortin 21-ethanesulfonate and the like.
The 21-sulfonate compound. organic retrocortin is converted to the corresponding 21-iodine compound by treatment with iodide. The reaction is preferably carried out by bringing the reactants together in a solvent, such as an alcohol, a ketone, an ether and the like. Typical examples of such solvents are methanol, ethanol, propanol, methyl-butyl ether, ethyl ether, acetone and methyl ethyl ketone. The reaction is preferably. performed at a temperature of 25-100 C and is usually completed in 1/2 to 2 hours.
The product is advantageously separated from the reaction mixture by the addition of a non-solvent, such as water, so as to precipitate the 21-iodinated compound of retrocortin, such as 21-iodo-retrrocortin, 21- iodo-hydro-retrrocortin, 9-fluoro-21-iodo-retrrocortin, 9-fluoro-21-iodo-hydr-retrrocortin and the like.
The 21-iodine compounds of retrocortin are
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converted to the corresponding 21-deoxy-retrocortin compound by reaction with a reducing agent, such as, for example, hydrogen, in the presence of a hydrogenation catalyst, such as platinum, nickel, palladium and oxides of these metals, chromous chloride and the like.
When using hydrogen as a reducing agent, the hydrogenation reaction is ordinarily carried out in a solvent, such as an alcohol such as ethanol, methanol, or propanol. The reaction is carried out at a temperature between 0 C and 100 C, preferably at room temperature, until absorption of two moles.
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of hydrogen. The hydrogenation product is recovered by diluting the reaction mixture with water, by filtration and extraction with a solvent to remove impurities, and by evaporating the aqueous solution to dryness, so that we get the com-
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the desired 21-gdo-retrrocortin.
Alternatively, the 21-iodo-retrocortin compound is reacted, in an organic solvent, such as acetone, with aqueous chromous chloride. The reaction is preferably carried out in a carbon dioxide atmosphere, while maintaining the reaction mixture at substantially room temperature. The product is advantageously recovered by diluting the reaction mixture with water, by extracting the product from the aqueous mixture with chloroform.
The chloroform extracts are washed with water and sodium bicarbonate in aqueous solution and dried, after which the chloroform is evaporated to give the compound 21-deoxy-retrrocortin, such as 21 -deoxy-retrrocortin, 21-
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deSoxy-hydro-retrocortiner21-deSOxy-9-halo-retrrocortin 21-deSo.9-fiuoro, retrocortinj21¯deoxy> ¯g¯haioydroJ retrrocortin, 21-deo-9-fluoro-hydro-retrrocortin and the like.
The following examples illustrate methods for carrying out the invention, but it is understood that these examples are given as an illustration and not as a limitation.
EXAMPLE 1 A mixture of 3.5 parts of retrocortin in 24 parts of pyridine is cooled to 0 C. To the cooled mixture, 14 parts of methane sulfonyl chloride are added and the resulting mixture is maintained at 0 C. for 3 hours, The reaction mixture is then poured
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in ice water, after all the product separates out in the form of a solid, which cati recovered by filtration, dried and recrystallized from acetone, so that substantially retrocortin 21-methanesulphonate is obtained pure.
EXAMPLE 2
A mixture of 1.5 parts of retrocortin 21-methanesulfonate, 1.1 parts of sodium iodide and 140 parts of ethanol is heated under reflux for about 30 minutes. All of the reaction mixture is filtered and the filtered solution is evaporated under vacuum to about 100 parts. To this concentrated solution, 100 partial of water is added and the aqueous mixture thus obtained is evaporated until approximately
150 parts of an aqueous suspension. This suspension is filtered and the solid material is washed with water and dried, so that 21-iodo-retrocortin is obtained.
EXAMPLE 3
A solution of 0.5 part of 21-iodo-retro-cortin in 100 parts of ethanol is hydrogenated at 25 ° C. under atmospheric pressure, in the presence of approximately
0.5 part of prereduced palladium oxide catalyst. When the hydrogenation is complete, which is determined by the amount of hydrogen (2 mols) absorbed, the reaction mixture is filtered to remove the catalyst and the filtrate, which contains 21-iodorebrocorbin, is evaporated. é under vacuum. The residual material is co-grained onto activated alumina and recrystallized from a mixture of acetone and petroleum ether, to yield substantially pure 21-deoxy-retro-cortin.
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The retrocortin used as starting material in the previous example can be prepared as follows: a solution containing 39.6 g of bromine in 300 cc of acetic acid is added to a solution containing 100 g 3.11 , 20-triketo-17 Ó-hydroxy-21-acetotoxy-pregnan, dissolved in 1500 cc of acetic acid.
When the reaction is substantially complete, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is extracted with chloroform. The chloroform extract is washed with water, evaporated to dryness and the residual material is crystallized in
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a mixture of acetone and ether, so that substantially pure 4-bromo-3,11,20-triketo-17 o (-hydroxy-21-acetoxy- - pregnane is obtained.
The mother liquor from this crystallization is dissolved in benzene and chromatographed on acid washed alumina and the chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform. The eluate is evaporated to dryness and the residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate so that 2-bromo-3,11,20-triketo is obtained.
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17q -hydroxy..21-acetoxy-pregnane. A solution of
300 mgr of the latter compound in 5 cc of collidine is heated for one hour under reflux and the collidine is evaporated in vacuo. The residual material is dissolved in chloroform. *. chloroform extract is washed successively with dilute aqueous hydrochloric resolves and with water, then dried and evaporated in vacuo to dryness.
The residual material is recrystallized from ethyl acetate, so
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that obtained from 1-3, 11, 20-triketo-17 -hydroxY-21-acetoxy-pregnene; M.p. 244-246 "0.
400 mgr-de 1-311.20..triketo-17 oE -hydroxy ..
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21-acetoxy-pregnene are dissolved in 50 cc of glacial acetic acid containing 3 drops of 30% hydrobromic acid in glacial acetic acid. To the stirred solution was added a solution containing 0.61 cc of bromine (190 mg) in 5 cc of glacial acetic acid over 10 minutes. Five minutes after the addition of bromine, the reaction mixture is poured into 400 cc of ice-water and the aqueous mixture is extracted 3 times with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed successively with sodium bicarbonate in aqueous solution and with water, then dried and evaporated under vacuum to dryness, so
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that obtained 1 -bromo-3,11,20 triketo 17 -hydro-xy21 acetoxypregnene.
560 mgr of 1-4-bromo-3,11,20-triketo-17-q-hydroxy-21-acetoxy-pregnene are heated under reflux with 10 cc of collidine for one hour. The reaction mixture is cooled and treated, with stirring, with 35 cc of a 2 N solution of sulfuric acid. The aqueous mixture is extracted three times with chloroform and the combined chloroform extracts are dried, after which the chloroform is removed therefrom by evaporation in vacuo. The residual material is dissolved in benzene and chromatographed on 15 g. of acid washed alumina. The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform and the combined eluates are evaporated to dryness.
The residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate to give retrocortin 21-acetate.
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(1'-3,11,20-triketo-17 -hydroxy-21-acetoxypregna diene); P.F. 226-288 C.
100 mgr. of retrocortin 21-acetate are dissolved in a mixture of 1.0 cc of benzene and 1.0 cc
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of methanolic potassium hydroxide 1.1 M, u ,. tion is left to stand at room temperature for about 10 minutes. The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is evaporated in vacuo and the residual material is recrystallized from ethyl acetate, so that retro- is obtained.
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substantially pure cortin (, 1'-31120tri.cetow170 (21-dihydroxy-pregnadiene);
P.F. 207-214 C.,
EXAMPLE 4
21-deoxy-hydro-retrrocortin is prepared by the method described in Examples 1 to 3, but in
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using lthyar-retrocartin as a starting material, instead of the retrocortin used in Example 1.
The hydro-retrocortin used in this example is prepared as follows: A solution containing 39.6 gr. of bromine in 3BO this acetic acid is added
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to a solution containing 100 gr. of 3,20-diketo-11-17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnane dissolved in 1500 cc of acetic acid. When the reaction is substantially complete, the solution is immediately poured into water and the resulting suspension is 'extracted with chloroform The chloroform extract is washed with'.
.water and evaporated to dryness, the residual material being crystallized from a mixture of acetone and ether,
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so that i..bromo -., 20-diketo-llrl7 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnane.- is obtained.
The mother liquor from this crystalli-. The saturation is dissolved in benzene and chromatographed on acid washed alumina. The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform.
The eluate is evaporated to dryness and the residual crystalline material is recrystallized from August.
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ethyl, so that Z-bramo3.2U - cJic <'sto- 11 <3.17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnane is obtained. A solution of 300 mgr of this 2-brorno- 3, 20-diketo-11 17 c (-dihydro-xy-21-acetoxy-pregnan. In 5 cc of collidine is heated for one hour under reflux and the collidine is evaporated in vacuo. The residual material is dissolved in the solution. chloroform and the chloroform extract is washed with dilute aqueous hydrochloric acid, then with water, after which it is dried and evaporated to dryness in vacuo.
The residual material is recrystallized from ethyl acetate so that
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, l-3'20-diketo-11 17 c (-dihydroxy-21-acetoxy-pregnene) fairly pure; m.p. 244-246 C.
400 mgr of 1-3'20-diketo-11317 ci -dihydro- xy-21-acetoxy-pregnene are dissolved in 50 cc of glacial acetic acid containing 3 drops of 30% hydrobromic acid in acid glacial acetic. To the stirred solution was added a solution containing 0.61 cc of bromine (190 mg) in 5 cc of glacial acetic acid over 10 minutes. Five minutes after the end of the addition of the bromine, the reaction mixture is poured into 400 cc of ice water and the mixture. aqueous is extracted three times with chloroform. The chloroform extracts are combined, washed successively with sodium bicarbonate in aqueous solution and with water, dried and evaporated to dryness under
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vacuum, so that 1.-1-bromo-3,20-diketo-11 A17 -dihydroxy-21-acetoxy-pregnene is obtained.
500 mgr of Dl-4-bromo-3, 20-diketo-11 //) / 17 c (dihydroxy-21-dxetoxy-pregnene are heated under reflux with 10 cc of collidine for one hour; reaction mixture is cooled and is treated. , stirring, with 35 cc of a 2N aqueous solution of sulfuric acid.
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The aqueous mixture is extracted 3 times with chloroform and the combined chloroform extracts are dried, after which the chloroform is evaporated off in vacuo. The residual material is dissolved in benzene and chromatographed on 15 g. of acid washed alumina. The chromatogram is eluted with mixtures of ether and chloroform and the combined eluates are evaporated to dryness.
The residual crystalline material is recrystallized from ethyl acetate to obtain retrocorr 21-acetate.
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substantially pure tine (Olf-3,20..diketo-11 / d, 17 -di .. hydroxy-21 acetoxy-pregnadiene); M.p. 226-228 C. of 21-acetate /
100 mgr / of hydro-retrocortin are dissolved in a mixture of 1.0 cc of benzene and 1.0 cc of methanolic potassium hydroxide 1.1 N. The solution is left to stand at room temperature for about 10 ml. - nutes.
The solution is then acidified with acetic acid, the benzene is recrystallized in ethyl acetate, so that we obtain hydro-retrocortin
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{g4 -? J 20-diCeto-lll! 117 'ci ": 2l-trihYdrOxy-pregnadiene}. M.p. 207-214 C.
EXAMPLE 5
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9fluoro-21¯deoxy..retrocortin was prepared using the method of Examples 1 to 3, but using 9-fluoro-retrrocortin as the starting material in place of the retrocortin used in Example 1.
EXAMPLE 6
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9-Fluoro-.21¯deox-hydrōre-trocortin was prepared using the method of Examples 3 to 3, but using 9-fluoro-hydro-retrocortin - as the starting material instead of the retrocortin used in Example 1.
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9-fluoro-retrrocortin (# 1,4-9-Ó -fluoro-
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3,11,20-triketo-1? o (, -21-dihydroxy-pregnadiene) and 9-fluorohydro-retrocortin (l '* - 9- -fluoro-e 20- diketo-11 -17 o (<'21 -trihydroxy-pregnadiene) used as starting materials in Examples 5 and 6 can be prepared by the methods described above
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for the preparation of retrrocortin and hydro-retrrocortin, but instead using 3,11,20-triketal7 -hydroxy-21-acetoxy-pregnene and 3,20-diketo-11ss17 Ó -dihydroxy-21-acetoxy -pregnane used in these examples-
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ples, 9 o (-fluoro-3,11,20-triketo-17 c (-hydroxy-21-, acetoxy-pregnan and 9 0 (-fluoro-3,20rdiketo-11.1'J n (-dihydroxy -21-acetoxy-pregnane respectively.
CLAIMS 1. A process in which a retrocortin compound containing a free alcohol group in 21 is reacted with an organic sulfonyl halide compound, so as to form the organic 21-retrrocortin sulfonate compound, this compound is reacted with Organic 21-retrocortin sulfonate with an iodide so as to form the corresponding 21-iodine derivative, and the latter compound is reacted with a reducing agent, so as to produce the corresponding 21-deoxy-retrrocortin compound.
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