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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE 11-CETO-STEROIDES AU DEPART DE ¯ 8 (9)-
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11-CETO-STEROIDESO La présente invention concerne, de manière générale, des composés
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stéroidés nueléairenent saturés, comportant un atome d'oxygène lié à l'ato- me de carbone dans la position 11 de la molécule, ainsi que des procédés pour préparer ces composés stéroïdes oxygénés dans la position 11. Elle
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concerne plus particulièrement de nouveaux composés 11-céto-cyclopentanoper- hydrophénanthréniques de la série du stérol et de la sapogénine naturels, ainsi que des produits de dégradation de ces composés, et est également re- lative à de nouveaux procédés pour la préparation desdits composés 11-céto-
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cyclopentanoperhydrophénanthréniques,
en partant des domposes à 8-ù-aéto-i cye10pentanopo1ybydrop#nantbrénique s. Les composés 11-céto-cyclopentano- perbydrophénanthréniques, préparés par le nouveau procédé suivant l'invention, sont des composés de valeur, comme intermédiaires dans la synthèse d'autres composés stéroldes comportant un atome d'oxygène lié à l'atome de carbone en position 11, tels que la corticostérone, la cortisone et le composé F.
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Les composés 1-aéto-oyalopentanoperhydrophénanthrén1qles, objets de la présente invention, ont dans leurs noyaux B et C la structure chimique suivante :
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Ces composés L1.-céto-cylopentanoperhdrophnanthric.es se préparent,
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selon le procédé suivant l'invention, en faisant réagir un composé Tu:
8-11- céto-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique (composé 1 ci-dessous) avec un agent réducteur, de manière à former le composé 11-hydroxy-cyclopentanoperhydrophC- nanthrénique (composé 2) correspondant et/ou le composé ll-céto-cyclopentano- perhydrophénanthrénique (composé 3) désiré. Le composé 11-hydro:xy-cyclopen-
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tanoperhydrophénanthrénique (une fois formé) peut être transformé, à l'aide
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d'un agent oxydant., en le composé 11-aéto-ayalopentanoperhydrophénanthréniqpe
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(composé 3) désiré.
Lorsque l'agent réducteur employé est un métal alcalin et lorsque la réaction est exécutée, en amenant les réactifs en présence, au sein d'un milieu constitué par un alkanol inférieur ou au sein d'un milieu consistant en ammoniaque liquide sensiblement exempt de solvants alcooliques,
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le composé Ô. 8¯cyc1opentanopo1yhydrophénantbrénique est transformé essentiel- lement en le composé 11-céto-cyclopentanoperhydrophénanthréni que désiré, sen- siblement non contaminé par un quelconque des composés 11-hydroxy-ayclopenta- nopehydrophénant1m3niques correspondants.
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Les réactions indiquées ci-dessus peuvent être représentées chimi- quement, en ce qui concerne les changements .survenant dans les noyaux B et C, somme suit :
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Les composés ! $-11 céto-cyclopentanopolghydrophénanthrénicZes, que
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l'on emploie ordinairement comme matières de départ pour l'exécution du pro- cédé suivant l'invention, sont ceux qui possèdent une chaîne latérale de sté- rol, attachée à l'atone de carbone dans la position 17 de la molécule.
Par-
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mi ces composés, on peut citer les suivants : Q $s-11-céto-ergostadiène, A -3aoyloxy-ll-oéto-ergostadiëne, il $2 3-aeétoxy-1i-eéto-ergast diène, .il 8-3-acyloxy-ll-aéto-aholestène A $ 3acétogy 11-céto-cwlesténex S-3-irdrosy-ll-céto-cholestëne, /\ 922-3-aoyloxy-ll-céto-stigmastadie- 8 e à,22-3-aeglozy-11-aéto-stigaastadiè- ne, 6 -3-acétoy?.l-céto-stigm.astadiéne, A 8,22-3-hydroxy-ll-céto-stig- mastadiène, acide à $ 3-acylaxy-ïl céto-ehléniq.e, acide $ 3-acétoxy- ll-céto-cho1énique, acide d, $ 3-hydroxy 11-tomcholénic.e, acide 8-3- acyloxy 11-céto-bisnorallocholénique, acide z1 $ 3-acétogy-7.3.-céto-b.snoral- locholénique, acide $-3-acylo 11,2t?-dicéto-alloprégn.ne9 Ll 8-3-acétoxy- ,,20-dicéto-allopr'gne -ne., e , $ 3hydrogy-11,20-dicéto-alloprégnéne, acylate de / 8-11-aéto-dehyàro)igogénine,
acétate de Ô 8-11-céto-dehydrotig én:i:rae, .4 $-lI céto-c3.ehyârotigogénine et analogues.
Lors de la préparation de ces aonposés 4à $-11-eéto-eyclopentana- polybydrophénanthraniqxes, utilisés comme matières de départ dans le procédé suivant l'invention, on part ordinairement des cmposés j 7?(9)?U-oyclo- pentanopolyhydrophéùanthrén1qles, dont certains, tels que l9ergostérol3 et les dérivés 3-acYlo:%Y de celui-ci, ont déjà été décrits.
D'auvres composés
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A'' (9) s cyc3opentauopolyhydrophénanthrér3igues peuvent être préparés eil- partant de composes 5-cyclopentanopolyhyclrophénanthrénique aisément ac- cessibles, tels que le cholestène, par traitement du composé li 5-ayclol pentanopolyhydrophéùaùthrénique (composé 4 ci-dessous) avec de la N-bronosua- cinimide., en faisant réagir le composé a 5-7-brmo-cyalopentanepolyhyàrophé- nanthrénique résultant (composé 5) avec une amine tertiaire, de manière à former le composé A5t7-oyolo-pentaQopolyhydrophénantbrénique correspondant (composé 6), en faisant réagir ce composé avec de l'hydrogène, en présence d'un catalyseur au nickel de Raney, de manière à réduire sélectivement la liaison non saturée de l'atome de carbone occupant la position 5,
en formant
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ainsi le composé ±7-ayciopentanopolyhyàrophénanthréniqqe correspondant (com- posé 7), et en amenant ce dernier composé en contact intime avec une solution d'acétate mercurique dans de l'acide acétique, de manière à produire le com-
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posé 7s9(- )-cyclopentanopolyhydrophénanthrérique correspondant (composé 8).
Les réactions indiquées ci-dessus peuvent être représentées chimi- quement (en ce qui concerne les changements survenant dans les noyaux B et c) comme suit
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Le composé à 7? (9/11-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique ainsi obtenu est transformé en le composé 8-11-aéto-ayelopentanopolyhydrophénan- thrénique (composé 1 ci-dessus), utilisé comme matière de départ pour l'exé- cution du procédé- suivant l'invention, comme suit :
le ccm.pGSt3. .1 7,9 11)- cyc1opentanopolybydrophénanthrénique (composé 8) est mis en réaction avec de l'acide perbenzoïque, de manière â former l'époxyde du composé L1 9i--)- cyc10pentanopo1ybydrophénanthrénique qui est alors mis en réaction avec du trifluorure de bore, dans un solvant anhydre (de préférence, en ajoutant -Le
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trifluorure de bore sous forme de son complexe avec l'éther à une solution
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de leépoxyde du composé s91-1cyclopent,an.oplyhydrophënantbrëx.que dans de l'éther diéthylique anhydre), de manière à produire le composé L - ll-céto-cyc10pentanopo1.yhydrophénanthrénique (composé 1) correspondant.
Les réactions précédentes peuvent être chimiquement représentées (en ce qui con- cerne les changements chimiques se produisant dans les noyaux B et C) comme suit :
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Suivant la présente invention, le composé Ó. 8-11-céto-cyclopenta- nopolybydrophénanthrénique, utilisé comme matière de départ, est mis en réac- tion avec un agent réducteur, de manière à réduire la double liaison reliant les atomes de carbone des positions 8 et 9 de la molécule, en formant le
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composé cyclopentanoperhydrophénanthrénique correspondant oxygéné en 11 et nucléairement saturé.
Ordinairement, on emploie un agent réducteur métalli- que, notamment un métal alcalin, tel que sodium métallique, potassium métal- lique ou lithium métallique, ou un amalgame de mercure et d'un métal alca- lin, ou un métal alcalino-terreux, tel que calcium métallique, ou du zinc mé- tallique, etc... Lorsque= métal alcalin ou un métal alcalino-terreux est employé comme agent réducteur, la réaction est avantageusement exécutée au sein d'un milieu, consistant en un alkanol inférieur, tel que méthanol, étha- nol, propanol, isopropanol, butanol, alcool amylique, etc...., ou au sein d'un
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milieu consistant en ammoniaque liquide.
Lorsqu-lun métal alcalin est employé comme agent réduateur,111&X%o1 inférieur peut être utilisé, si on le désire, comme seul composant liquide du milieu liquide ou peut être utilisé en mélan- ge avec de l'ammoniaque liquide et/ou avec un solvant inerte, notamment un solvant hydrocarboné, tel que benzène, toluène ou éther de pétrole, ou un sol-
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vant éthéré, tel que éther dié.'tby1iq}le, etc,,.. Lorsqu'un métal alcaLino-ter-- reux est utilisé comme agent réducteur, la réaction est similairement condui- te .au sein d'un milieu liquide, consistant uniquement en un alkanol inférieur
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ou en un alkanol contenant, en mélange, de 1-1 amnoniaque liquide et/ou un solvant hydrocarboné et/ou de l'éther, si on le désire.
Lorsqu'on emploie un métal alcalin ou un métal alcalino-terreux, comme agent réducteur, on peut utiliser de 15'ammoniaque liquide comme seul composant liquide ou un mélange
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dl'amr,niaque liquide et d'éther.. Lorsqu'on emploie du zinc métallique, oom - me agent réducteur, il est ordinairement préférable d'utiliser un milieu li- quide consistant en un alkanol inférieur avec une solution aqueuse concentrée d'un acide minéral, tel que de l' acide chlorhydrique aqueux concentré.Lors- qu'on Emploie un amalgame de mercure et d'un métal alcalin, comme agent rédue- teur, la réaction est conduite dans un milieu liquide, consistant en un alka- nol inférieur seul ou en mélange avec un solvant hydrocarboné et/ou de 1'éther.
On préfère ordinairement utiliser dit sodium métallique, ou du li- thinm métallique comme agent, réducteur et exécuter la réduction au sein d'un milieu liquide consistant en éthanol seul, en ammoniaque liquide seul ou en un mélange d'éthanol et d'ammoniaque liquide. - On a trouvé que les meilleurs résultats sont obtenus, en utilisant un excès de l'agent réducteur métalli-
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que, en sorte que le composé L\8-11-céto-cycrlopent8nopo1ybydrophénantbréni- que est réduit en le composé 11 céto-cclopeutanopolhydrophénan-hrénique cor- respondant ou en le.
composé 11 hdrop-cyclopentanapolhydx opa.éna.thréniq¯a.e correspondant, le degré de rédaction, dépendant dn milieu liquide employa'
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Comme on 1-la noté plus haut, lorsqu'on emploie un métal alcalin comme agent réducteur et lorsque le milieu de réaction consiste en un alkanol inférieur seul, ou lorsque le milieu de réaction consiste en ammoniaque liquide sen-
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siblement exempt de solvants alcooliques, le composé $-11-to-cyclopenta- nopolybydrophénanthrénique est réduit essentiellement en le composé 21-céto- cyclvpentanoperhydrophén,a,thrénique.
Comme indiqué plus haut, en plus de l'alkanol inférieur et/ou de l'ammoniaque liquide du milieu liquide, on emploie ordinairement un solvant neutre inerte conjointement avec ces premiers composants. Le eanposé ¯8
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11-céto-cyclopentanopolyhydrophénanthrénique est avantageusement dissous dans le dernier solvant, (notanment dans du benzène, du toluène, de l'éther de pétrole, de l'éther diéthylique, etc..) et la solution résultante est mé- langée avec l'alkanol inférieur et/ou avec l'ammoniaque liquide.
Bien qu'il
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soit possible d'exécuter la réaction de réduction, en utilisant l',u:tosml1'lin41- férieur ou l'ammoniaque liquide, comme seul solvantjou en employant un milieu liquide consistant uniquement en l'alkanol inférieur mélangé à de l'ammonia- que liquide, on préfère utiliser le solvant neutre inerte comme composant du milieu, étant donné qu'il est ainsi possible d'obtenir un mélange réac- tionnel plus propre à être traité et de maintenir les réactifs et*produits stéroïdes en solution.
Lorsque la réaction de réduction est exécutée en utilisant un métal alcaline-terreux ou un métal albalin, tel que du sodium métallique, danaunn milieu liquide consistant en éthanol comme seul solvant ou en éthanol con- jointement avec un solvant de réaction inerte, comme décrit plus haut, la réaction est, de'préférence, conduite à une température élevée d'environ 40 - 70 0 et pendant une durée d'environ 2 à 3 heures ou davantage, si on le désire. Lorsqu'un amalgame d'un métal alcalin, par exemple un amalgame de sodium, est utilisé conjointement avec un alkanol inférieur ou un alkanol in- férieur mélangé à un solvant neutre inerte, la réaction est similairement conduite à une température d'environ 25 - 50 C et pendant une durée excé- dent 2 heures environ.
Lorsqu'on emploie du zinc métallique conjointement avec un acide minéral, comme agent réducteur, la température de la réaction
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est maintenue<-.enjbBeOet 800C environ; dans ces conditions, la réaction est ordinairement achevée au bout de 2 à 3 heures environ. Si on le préfère, tous les processus réactionnels précités peuvent être conduits à des tempéra- tures quelque peu supérieures à celles mentionnées plus haut.
Lorsqu'un milieu liquide, consistant en un alkanol inférieur mé- langé à de l'ammoniaque liquide est utilisé, la réduction est exécutée à une température d'environ -40 C, en employant, de préférence, du sodium métalli- que ou du lithium métallique, comme agent réducteur métallique, et de l'étha-
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nol, comme aïkaal inférieur. Lorsqu'on emploie un milieu liquide. cç3nsis- tant en ammoniaque liquide, comme seul composant, ou de l'ammoniaque liqui- de en mélange avec un solvant éthéré, la réaction de réduction est également exécutée à une température d'environ -40 à -50 C, de préférence avec du lithium métallique, comme agent réducteur.
Lorsqu'un tel processus est mis -en oeuvre, un alkanol inférieur, tel que l'éthanol, ou une substance non aoi- de aisément réductible, telle qu'un ester, comme l'acétate d'éthyle, est ajouté à la fin de la période de réaction, de façon à détruire tout excès de métal alcalin en présence. Dans ces conditions, préférées, le facteur temps ne parait pas critique, maïs la réaction de réduction est ordinairement poursuivie pendant 1/2 à 3 heures environ, afin d'assurer que la réaction soit complète.'Lorsqu'on emploie du lithium métallique, comme agent réducteur, conjointement avec un milieu consistant en ammoniaque liquide exempt de sol- vants alcooliques, on préfère conduire la réaction pendant une durée attei- gnant 20 à 24 heures.
Les composés cyclopentanoperhydrophénantbréniques oxygénés en 11, obtenus par le processus de réduction susdécrit comprennent les composés sui-
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vants : A 2-11-hydroxy-ergostène, ± 22-11-céto-ergostène, A 3,11dihydroxy-ergostène, 22 3-hydroy 11-eéto-ergostène, 3.,11-dihydroxy-cholestane 3-bydroxy-11-céto-cholestane, 0 3,11.-â..hydroystâ.g.asténe, 6 -3-hydroxy-ll-céto-stigmastène, acide 3,11-à.ihydroxy-ci.aolatâ.qr; ;ci-
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de 3-%droxy-11-eéto-cholaniqpe, acide ,11-d.ïhydroxv bisnorallocholanique, acide 3-bYdrozy-11-eéto-bixnoralloeholaniqpe, 3,11,20-trihydroxy-alloprégna- ne, 3-bYdroxy-11,20-àieéto-alloprégnane, 11-hydroxy-tigogénine, 11-céto-tigo- génine, etc...
Lorsque le, composé cyc1opentanoperbydrophénantbrénique..-oxygéné en 11, obtenu par le processus de réduction susdécritte, contient un radical hydroxyle lié à l'atome de carbone en position 11, on préfère ordinairement faire réagir ce composé 11-bydroxy-eyelopentanoperhydrophénant%çéniqxe avec un agent oxydant, tel que l'acide chromique., en sorte que le substituant hy- droxy en position 11, est oxydé en un radical céto. On obtient ainsi le com-
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posé 11-céto-eyclopentanoperbydz,ophénmthréniqxe correspondant.
Lorsque d'au- tres groupements hydroxy sont présents dans la molécule de stéroide, notam- ment lorsqu'un substituant 3-hydroxy y est présent, ces groupements hydroxy peuvent similairement être oxydés en groupes céto., en utilisant un excès d'a- gent oxydant. La réaction d'oxydation est avantageusement exécutée au sein d'un milieu liquide, consistant en un.solvant organique non oxydable. Lors-
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qu'on, emploie de l'acide. chrom1qle,cOEwA.;agpktoxydant,on préfère- utiliser d ,i'acétane ou de lacide acétique glacial, comme milieu liquide pour la réaction d'oxydation.
Les composés 11-céto-cyclopentanoperhydrophénanthréniques, obtenus
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par ce procédé, comprennent les composés suivants . A 22-11-céto-ergostène, Â '-3,11-dicéto-ergosténe9 3,11-dicétoétholestane, Â 22-3, ll-dicéto- stigmastène, acide 3,3.-dicéto-eholanique, acide 3,11dicéto-bisnorallochola- nique, 3,11, -2o-tricéto-alloprégnane, 3.,11-dicéto-tigogénine, etc...
Les exemples suivants illustrent des modes de mise en oeuvre de la présente invention, mais il est bien entendu que ces exemples ne sont donnés qu'à titre illustratif et non à titre limitatif.
EXEMPLE 1.
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500 mgr de Ll $922 3 .cétoxy 11-céto-ergostadiène sont dissous d ..s 25 cc d'alcool absolu bouillant. A la solution résultante, on ajoute 1,5 gr de sodium métallique. Le mélange résultant est chauffé sous reflux pendant environ 2 heures et le mélange réactionnel est dilué avec de l'eau. La matiè- re caoutchouteuse, qui précipite, est récupérée et une cristallisation est amorcée par trituration avec du méthanol. La matière cristalline est alors séchée et s'avère posséder un Àmax à 2590 E % 85, ce qui indique que la réduction s'est effectuée à raison d'environ 50 à 60 % de la théorie. La
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matière brute est chramatographiée sur de l'alumine et l'éluat méthanolique est concentré jusque a siccité.
On obtient ainsi du 22 3¯hydroxy-lI--céto- ergostène sensiblement pur; point de fusion :165 - 170 C.
EXEMPLE 2.
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1 gr de 922 =acétoay 11céto-ergostadiéne est dissous dans un mélange de 17 ce d'éther anhydre et 75 cc d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température de la solution à environ -40 c. On ajoute 0,2 gr de lithium métallique, en agitant, à la solution d'ammoniaque liquide.
Le mélange résultant est laissé AN repos peinant environ 5 minutes. 2 cm3 d'éthanol sont ajoutés, de même que 0,1 gr de lithium métallique. Le mélan- ge obtenu est laissé au repos pendant 30 minutes supplémentaires. on laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, puis l'am- moniaque et l'éther sont évaporés de la solution. La matière résiduelle est digérée avec 10 cc d'éthanol, pour dissoudre le lithium métallique qui n'an- rait pas réagi. Le mélange résultant est alors dilué à l'éther et la solu- tion éthérée est filtrée, lavée à l'eau, puis à l'acide acétique aqueux et finalement à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonaté de sodium.
L'eg= trait éthéré est alors séché et l'éther en est évaporé. On obtient ainsi
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environ 400 mgr de 23-3,11-dibydroxy-ergostène brut.
Ce dernier produit est dissous dans 10 cc d'acétone et à cette solution on ajoute une solution contenant 100 mg de trioxyde de chrome dis- sous dans 1 cm3 d'acide sulfurique aqueux à 10%. Le mélange résultant est laissé au repos sensiblement à la température ambiante, pendant environ @
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heure, puis le mélange réactionnel est dilué à l'eau et le produit cristallin, qui se sépare, est-récupéré par filtration, On obtient ainsi du ¯22
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3,l.la.icétoergostèneo Cette matière est purifiée par recristallisation dans le méthanol, de manière à produire du ,4 2 3 11-dicéto-ergostène sensible- ment pur; point de fusion 162-163,5 C; 5 ¯ + 38 (dans chloroforme).
D EXEMPLE 3.
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5 gr due gs3-acétoxy .1-céto-ergvstadiène sont dissous dans
35 cc d'éther et la solution résultante est ajoutée à une solution de 20 cc d'éthanol dans 350 cc d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température de la solution résultante à environ -40 C, 1,5 gr de lithium métallique sont ajoutés, en agitant, à la solution d'ammoniaque liquide, tout en maintenant la température du mélange résultant à environ -40 C C. La solution résultante est laissée au repos à -40 C pendant environ 1 heure. Le mélange réactionnel est réchauffé sensiblement jusqu'à la température ambiante, de manière à éva- porer l'ammoniaque.
La matière résiduelle est extraite à l'éther et l'extrait éthéré est fiitréo La solution éthérée filtrée est lavée d'abord à l'eau, puis à l'aide d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et la solution éthérée lavée est séchée. Après évaporation de l'éther, on obtient
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4 gr d'un résidu cristallin consistant essentiellement en L 22-3,1a.-dihydro- xy-ergostène mélangé à une petite quantité de 22-3-acétoxy-11-hydroxy-er- gostène.
Le mélange de ¯22 3,11-dibydroxy-ergostène et son 3-acétate (4
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gr - préparé de la manière décrite ci-dessus) est dissous dans 125 cc d'acé- tone et une solution contenant 1 gr de trioxyde de chrome dissous dans 6 cc d'eau est ajoutée à la solution acétonique. Le mélange résultant est laissé au repos à une température d'environ 25 C pendant une heure environ.
La solution de réaction est diluée à l'eau; il se sépare ainsi un produit cristallin, qui est récupéré par filtration et séché, de manière à donner
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un produit brut fondant à 138-142 Go Cette matière est purifiée par chroma- tographie sur alumine et l'adsorbat d'alumine est élué, d'abord avec un sol- vant consistant en un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole en parties égales, puis avec de l'éther diéthylique. Par évaporation de l'élnat
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d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient du 22 31ï-dicéto- ergostène sensiblement pur; pl.z5 C = + 3go (dans chloroforme). Quant à l'é- vaporation de leéluat d'éther D diéthylique, elle donne du à22-3-hydroxy- 11-céto-ergostène pur ; point de fusion ; 167,5 - 168,5 C.
EXEMPLE @
5 gr de sodium métallique en petits morceaux sont ajoutés, en agi-
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tant, à une solution contenant 5 gr de â 8922-3-acétoxy-11-ce"to-ergostadiène dissous dans 300 ce d3amno3àiaque liquide et 35' ce d'éther, tout én mainte- nant la température du mélange résultant à environ -40 C 20 ce d' éthanol sont ajoutés au mélange résultant, goutte à goutte, en l'espace de 20 minute's,
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après quoi 20 Cc supplémentaires a'éthanol sont ajoutés plus rapidement. 5 minutes après l'addition de tout le méthanol, le mélange réactionnel est sen- siblement incolore. Le mélange réactionnel est alors dilué à l'eau et le mélange aqueux est extrait à l'éther. L'extrait éthéré est lavé à l'eau et séché, après quoi l'éther en est évaporé.
On obtient ainsi 5,02 gr de produit brut, qui, purifié par recristallisation dans du méthanol, donne du
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Z' 3,llmdiaydrvxyergostène sensiblement pur, se présentant sous la for- me de cristaux blancs, fondant à 155 - l58 C; \ max : 2570 A E % 19,8.
EXEMPLE 5.
5 gr de-mercure sont ajoutésà 5 gr de sodium fondu, tout en main- tenant une atmosphère d'azote au-dessus.du mélange,. L'amalgame fluide ré- sultant est refroidi et additionné de 50 ce d'éther de pétrole. La solution
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résultante est additionnée d'une solution contenant 1 gr de à È;22-3-acé- toxy-11-céto-ergostadiène dissous dans 200 ce d'éther de pétrole et, en agi- tant vigoureusement, 12,5 cc d'éthanol sont ajoutés au mélange. Le mélange résultant est agité pendant environ 3 heures, puis laissé au repos pendant environ 60 heures. 30 ce d'éthanol sont ensuite ajoutés au mélange ré den- nel, de façon à décomposer le sodium métallique en excès.
Le mélange réac-
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...- - .,..
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tionnel est filtré sur un filtre de verre fritté et la solution éthérée clai- re est lavée vigoureusement à l'eauo Après évaporation des solvants sous vide, on obtient un produit solide blanc. Celui-ci est recristallisé dans le méthanol aqueux et la matière blanche obtenue (point de fusion : 152,5 - 155 C) est dissoute dans du méthanol chaud. Après refroidissement rapide
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de cette solution méthanolique, une petite quantité dé matière cristallise et est récupérée par filtration et séchée.
On obtient ainsi un produit im- pur fondant à 149 - 150,5 C. Apres évaporation des liqueurs-mères méthano- liques et après recristallisation de la matière résiduelle dans de l'éthanol,
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on obtient un isomère différent de 3,11dihydroxy ergostène, fondant à 202 - 205 C.
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Analyse : calculé pour C 28H48 02 : C = 80,71 % et
H = 11,57 % trouvé c = 80,63% et
H = 11,32 % EXEMPLE 6.
12 gr de poudre de zinc sont ajoutés à une solution contenant 3
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gr de à z 3-acétoxy 11-cétoergostadiène dans 125 ce d'éthanol absolu.
Le mélange est chauffé à la température de reflux, et une solution de 30 ce d'acide chlorhydrique aqueux concentré dans 30 cc d'éthanol absolu est ajou- tée au mélange, en l'espace d'environ 1 heure. La température du mélange résultant est maintenue à environ 60 C pendant deux heures supplémentaires, après quoi le mélange réactionnel -est laissé à température ambiante pendant environ 62 heures. La matière cristalline, qui précipite, est redissoute en ajoutant une petite quantité de méthanol et en chauffant. Le zinc résiduel est éliminé par filtration, de l'eau est ajoutée à la solution filtrée...et la matière, qui précipite, est récupérée par filtration.
Cette matière est
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recristallisée dans le méthanol,, On obtient ainsi du ai 3,11-d.i.hydroxp- ergostène sensiblement pur, sous forme d'une matière cristalline blanche,
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fondant à 153 - 154,5 C. A 1' analyse, on trouve C = 81,00 % et H = Il,68 %, alors que le calcul donne pour C2sH4802' C = 80,oi % et H = Il,57 %.
On suppose que ces deux isomères diffèrent, en raison du déroulement
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stéréochimicpe de la réduction du groupe 11-céto,. l'isomère présentant le point de fusion le plus faible, étant vraisemblablement le dérivé ¯22-3,11
EMI8.8
,"'-dihydroxy, tandis que l'isomère, présentant le point de fusion plus élevé, semble être le dérivé ,2 3,1I. Ot-dihydroxy" Il semble également que les deux isomères différent du composé dihydroxy, obtenu lors des réduc- tions exécutées en employant des métaux alcalins dans de l'ammoniaque liqui- de et/ou de l'éthanol, en raison du déroulement stéréochimique de la réduction de la double liaison ¯ 8.
Lorsqu'on opère des réductions, en utilisant du sodium et de l'éthanol ou en employant du sodium ou du lithium dans de l'é- thanol et/ou de l'ammoniaque liquide, on obtient des produits, qui semblent présenter, à la jonction entre les noyaux B et C, la configuration c 8ss, C - 9#, tandis que la présente opération de réduction (avec emploi de zinc) semble conduire essentiellement à l'obtention de la configuration isomère C -
EMI8.9
8 c > G - 9 li
L'oxydation de ce composé avec de l'acide chromique dans de l'acide acétique glacial donne lieu à la production de l'isomère correspondant de
EMI8.10
3,llmd.icétoergostène, point de fusion : 163 - 164 C; à l'analyse on trouve C = 81,41 % et H = 10,69 %, tandis que le calcul donne pour C 28 H 0, C = 81,50 % et H = 10,73 %; o D5 C = f o (dans chloroforme).
Cet isomère n'est pas Identique à l'isomère obtenu par la réduction à l'aidé de lithium, d'ammoniaque liquide et d'alcool du A '3-acëto 11-céto-ergos- tadiène, suivie de l'oxydation à l'aide d'acide chromique du ¯ 22-3,11-
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dihydroxy-ergostènë intermédiaire, comme décrit dans l'exemple 3.
EXEMPLE 7.
20 gr de A (g)s-3macétoxy l:L-eêto-ergostadiène dans 150 cc
<Desc/Clms Page number 9>
d'éther éthylique anhydre sont ajoutés, en agitant, à 2 litres d'ammoniaque liquidée 12 gr de lithium fraîchement découpé en morceaux sont ensuite ajoutés, et le mélange réactionnel est agité, à la température de reflux, pen- dant environ 6 heures. 150 cc d'éthanol absolu sont ajoutés au mélange réac- tionnel, en l'espace de 35 minutes. Après addition de tout l'éthanol, la coloration bleue due au lithium dissous disparait. 40 cc d'eau sont ajoutés au mélange résultant, et on laisse l'ammoniaque s'évaporer, pendant une nuit, à travers un barboteur à mercure. La couche éthérée résiduelle est séparée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vi- de. On obtient ainsi un solide blanc brut.
Ce solide est dissous dans de l'éther, chromatographie sur alumine et l'adsorbat d'alumine est élué, d'abord avec de l'éther, puis avec une so- lution de méthanol à 1 % dans de l'éther.. A partir de l'autre éluat, on ob-
EMI9.1
tient du Z -hdror 11-eétoergosténe cristallisé; point de fusion : 166 - 168 c::*25 C = + 31 (CHG13). Le calcul donne pour C28H4602' C = D
EMI9.2
81,2 % et H = Il,20 %o A'anà1yse, on trouve C = 81,la % et H = 10,91 %.
A partir de l9éluat d'éther contenant 1 % de méthanol, on obtient une petite quantité de Li 22-3,11-dihydroxy-ergostène; point de fusion 164 - 165 C.
EXEMPLE 8.
A 1,8 litre d'ammoniaque liquide, on ajoute, goutte à goutte, en agi-
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tant, 20,0 gr de 4 g(9)a-3-acétoy 11-céto-ergostadiène dans 170 ce d'éther éthylique anhydre. 12 gr de lithium franchement coupé en morceaux sont en- suite ajoutés et le mélange réactionnel est agité, pendant 24 heures, à une température de -34 G à -60 C L'excès de lithium est ensuite décomposé en ajoutant, goutte à goutte, 100 cc d'acétate d'éthyle.. 40 cc d'eau sont en- suite ajoutés au mélange réactionnel et 1$ammoniaque est évaporé, par chauf- fage du mélange jusqu'à la température ambiant La couche éthérée est sépa) rée, bien lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vide. On obtiant ainsi un solide blanc brut.
Ce solide est dissous dans de l'éther et chromatographie sur de l'a-
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lumine" L'adsorbat d'alumine est élué d'abord avec de l'éther, puis avec une solution à 1 % de méthanol dans de l'éther, A partir de l'éluat d'éther on obtient du A22-3-acétoxy-11-céto-ergostène L'autre éluat donne du L).22-3- hydroxy-11-céto-ereostène; point de fusion : 166 - 167 0.
Les deux composés sont mélangés et le mélange est hydrolysé par dis- solution dans une sblution-alcoolïque d-hydroxyde de sodium contenant 2 % de cet hydroxyde et par chauffage de la solution sous reflux pendant 30 minu- tes. La solution de réaction est diluée à l'eau et le mélange aqueux est extrait à l'éther.. La couche éthérée est lavée à l'eau, séchée et l'éther est évaporé sous vide. On obtient ainsi, comme seul produit, du ¯22-3-hy-
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droxy-11-céto-ergostène; point de fusion : 167-l68 C; d 24 C = -280 (CHCT,3).
EXEMPLE 9. D A 1,8 litre d'ammoniaque liquide, on ajoute, goutte à goutte, en agi-
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tant, 20,0 gr de 8(9)-ll-céto-dihydrotigogénine dans de 1'éther éthylique an- hydre. 12 gr de lithium fraîchement découpé sont ensuite ajoutés et le mé- lange réactionnel est agité pendant 24 heures à une température de -34 C à -60 C. Le lithium en excès est alors décomposé par l'addition, goutte à gout- te, de 100 cc d'acétate d'éthyle. 40 cc d'eau sont alors ajoutés au mélange réactionnel et 19 ammoniaque est évaporé, par réchauffage du mélange jusqu'à la température ambiante. La couche éthérée est séparée, bien lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et l'éther est évaporé sous vide,, On obtient ainsi un solide blanc.
Ce solide.est chauffé au reflux avec 2 litres de NaOH méthanolique 1 N, de manière à convertir le produit de réduction en 11-céto-tigogénine, qui est isolée, sous une forme sensiblement pure, par recristallisation dans
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le méthanol; point de fusion 226 - 8 C; ()(. 25 C = -27 (CHC13), D
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 10,
EMI10.1
Une solution contenant 2,5 gr de 8(9)-dibydro-ll-céto-tigogénine dans 100 cc d'éther éthylique anhydre est ajoutée à 500 cc d'ammoniaque li- quide. Après addition de 5 gr de lithium fraîchement découpé, on ajoute, goutte à goutte, 80 ce d'éthanol absolu, en l'espace d'une heure.
Lorsque la coloration bleue de la solution a disparu, le mélange réactionnel est admis à se réchauffer jusqu'à la température ambiante, de façon à permettre à l'ammoniaque de s'évaporer. Le mélange réactionnel est dilué à l'eau, extrait à l'éther éthylique et l'extrait éthéré est évaporé jusqu'à sicci-
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té. Le résidu de 11-hyàroxy-tigogénine brute est purifié par chromatogra- phie sur de l'alumine, de manière à donner de la 11-hydroxy-tigogénine sensiblement pure.
EMI10.3
ft E T E Id D T C A T.
I t3 PT S 1. -'Procédé dans lequel on fait réagir un agent réducteur avec un composé A 8-cyclopentanopolybydrophénanthrén1qle, présentant, dans ses noyaux B et C, la structure suivante :
EMI10.4
EMI10.5
de manière à produire le composé cyclopen-tanoperhydrvphénanthrénique corres- pondant, présentant, dans ses noyaux B et C, la stmcture suivante :
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dans laquelle R représente un radical hydroxy ou céto.
<Desc / Clms Page number 1>
PROCEDURE FOR THE PREPARATION OF 11-CETO-STEROIDS FROM ¯ 8 (9) -
EMI1.1
11-CETO-STEROIDESO The present invention relates, in general, to compounds
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naturally saturated steroids having an oxygen atom bonded to the carbon atom in the 11 position of the molecule, as well as processes for preparing these oxygenated steroid compounds in the 11 position.
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relates more particularly to novel 11-keto-cyclopentanoper-hydrophenanthrenic compounds of the series of natural sterol and sapogenin, as well as the degradation products of these compounds, and also relates to new processes for the preparation of said compounds 11 -keto
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cyclopentanoperhydrophenanthrenics,
starting from the domposes to 8-ù-aeto-i cye10pentanopo1ybydrop # nantbrenic s. The 11-keto-cyclopentano-perbydrophenanthrenic compounds, prepared by the new process according to the invention, are valuable compounds, as intermediates in the synthesis of other steroid compounds having an oxygen atom bonded to the carbon atom in position 11, such as corticosterone, cortisone, and compound F.
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The 1-aeto-oyalopentanoperhydrophénanthrén1qles compounds, objects of the present invention, have in their B and C rings the following chemical structure:
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These L1.-keto-cylopentanoperhdrophnanthric.es compounds are prepared,
<Desc / Clms Page number 2>
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according to the process according to the invention, by reacting a compound Tu:
8-11- keto-cyclopentanopolyhydrophenanthrene (compound 1 below) with a reducing agent, so as to form the corresponding 11-hydroxy-cyclopentanoperhydrophC-nanthrene compound (compound 2) and / or the 11-keto-cyclopentano-perhydrophenanthrene compound ( compound 3) desired. The 11-hydro compound: xy-cyclopen-
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tanoperhydrophenanthrene (once formed) can be processed, using
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an oxidizing agent., in the compound 11-aeto-ayalopentanoperhydrophenanthreniqpe
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(compound 3) desired.
When the reducing agent employed is an alkali metal and when the reaction is carried out, by bringing the reactants together, in a medium consisting of a lower alkanol or in a medium consisting of liquid ammonia substantially free of solvents alcoholics,
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the compound Ô. 8¯cyc1opentanopo1yhydrophenantbrenic is converted substantially into the desired 11-keto-cyclopentanoperhydrophenanthreni compound, substantially uncontaminated with any of the corresponding 11-hydroxy-ayclopentanopehydrophénant1m3nic compounds.
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The reactions indicated above can be represented chemically, with regard to the changes occurring in the nuclei B and C, sum as follows:
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EMI2.8
The compounds! $ -11 keto-cyclopentanopolghydrophenanthrenicZes, which
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As starting materials ordinarily employed for carrying out the process according to the invention are those which have a sterol side chain attached to the carbon atone in position 17 of the molecule.
Through-
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Among these compounds, mention may be made of the following: Q $ s-11-keto-ergostadiene, A -3aoyloxy-ll-oeto-ergostadiene, il $ 2 3-aeétoxy-1i-eéto-ergast diene, il 8-3-acyloxy. -ll-aeto-aholestene A $ 3acétogy 11-keto-cwlesténex S-3-irdrosy-ll-keto-cholestene, / \ 922-3-aoyloxy-ll-keto-stigmastadie- 8 e à, 22-3-aeglozy- 11-aeto-stigaastadiene, 6 -3-acetoy? .L-keto-stigm.astadiene, A 8,22-3-hydroxy-ll-keto-stig-mastadiene, $ 3-acylaxy-ïl keto acid ehléniq.e, $ 3-acetoxy-11-keto-choenic acid, d, $ 3-hydroxy 11-tomcholenic acid, 8-3-acyloxy 11-keto-bisnorallocholenic acid, z1 $ 3-acetogy-7.3. -keto-b.snoral- locholenic acid $ -3-acylo 11,2t? -diketo-allopregn.ne9 L1 8-3-acetoxy- ,, 20-diketo-alloprene -ne., e, $ 3hydrogy- 11,20-diketo-allopregne, / 8-11-aeto-dehyàro) igogenin acylate,
Ô 8-11-keto-dehydrotigen: i: rae, .4 $ -II keto-c3.ehyarotigogenin and the like.
In the preparation of these 4 to $ -11-eeto-eyclopentana-polybydrophenanthraniqxes used as starting materials in the process according to the invention, one usually starts from the compounds 7? (9)? U-oyclopentanopolyhydrophéùanthhrénqles, of which some, such as l9ergosterol3 and the 3-acYlo:% Y derivatives thereof, have already been described.
Poor compounds
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
A '' (9) cyc3opentauopolyhydrophenanthrenic can be prepared from readily accessible 5-cyclopentanopolyhyclrophenanthrenic compounds, such as cholestene, by treating the 5-ayclol pentanopolyhydrophéùaùthrenic compound (compound 4 below) with N-. bronosua-cinimide., by reacting the resulting α 5-7-brmo-cyalopentanepolyhyàrophenanthrene compound (compound 5) with a tertiary amine, so as to form the corresponding A5t7-oyolo-pentaQopolyhydrophénantbrenic compound (compound 6), by reacting this compound with hydrogen, in the presence of a Raney nickel catalyst, so as to selectively reduce the unsaturated bond of the carbon atom occupying the 5 position,
by forming
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thus the compound ± 7-ayciopentanopolyhyàrophenanthreniqe corresponding (compound 7), and by bringing the latter compound into intimate contact with a solution of mercuric acetate in acetic acid, so as to produce the compound.
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posed 7s9 (-) -cyclopentanopolyhydrophenanthrene corresponding (compound 8).
The reactions indicated above can be represented chemically (with respect to the changes occurring in the B and c nuclei) as follows
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EMI3.5
The compound at 7? (9/11-cyclopentanopolyhydrophenanthrenic thus obtained is converted into the compound 8-11-aeto-ayelopentanopolyhydrophenanthrenic (compound 1 above), used as starting material for carrying out the process according to the invention, as follows:
the ccm.pGSt3. .1 7.9 11) - cyc1opentanopolybydrophenanthrenic (compound 8) is reacted with perbenzoic acid, so as to form the epoxide of compound L19i -) - cyc10pentanopo1ybydrophenanthrene which is then reacted with trifluoride of boron, in an anhydrous solvent (preferably by adding -The
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boron trifluoride as its complex with ether to a solution
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of the epoxide of the compound s91-1cyclopent, an.oplyhydrophënantbrëx.que in anhydrous diethyl ether), so as to produce the corresponding compound L - 11-keto-cyc10pentanopo1.yhydrophenanthrene (compound 1).
The preceding reactions can be chemically represented (with regard to the chemical changes occurring in the B and C nuclei) as follows:
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According to the present invention, the compound Ó. 8-11-keto-cyclopentanopolybydrophenanthrene, used as a starting material, is reacted with a reducing agent, so as to reduce the double bond connecting the carbon atoms of the 8 and 9 positions of the molecule, forming the
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corresponding cyclopentanoperhydrophenanthrene compound oxygenated at 11 and nuclearly saturated.
Usually, a metallic reducing agent is employed, in particular an alkali metal, such as metallic sodium, metallic potassium or metallic lithium, or an amalgam of mercury and an alkaline metal, or an alkaline earth metal, such as metallic calcium, or metallic zinc, etc. When = alkali metal or an alkaline earth metal is employed as a reducing agent, the reaction is advantageously carried out in a medium, consisting of a lower alkanol, such as methanol, ethanol, propanol, isopropanol, butanol, amyl alcohol, etc ...., or within a
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medium consisting of liquid ammonia.
When an alkali metal is employed as a reducing agent, the lower 111 & X% o1 can be used, if desired, as the sole liquid component of the liquid medium or can be used in admixture with liquid ammonia and / or with a inert solvent, in particular a hydrocarbon solvent, such as benzene, toluene or petroleum ether, or a sol-
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ethereal, such as ether dié.'tby1iq} le, etc ,, .. When an alkaline-earth metal is used as a reducing agent, the reaction is similarly carried out in a liquid medium, consisting only of a lower alkanol
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or an alkanol containing, in admixture, 1-1 liquid ammonia and / or a hydrocarbon solvent and / or ether, if desired.
When an alkali metal or an alkaline earth metal is employed as a reducing agent, liquid ammonia can be used as the sole liquid component or a mixture.
EMI4.9
Amr, liquid niac and ether. When employing metallic zinc as a reducing agent, it is usually preferable to use a liquid medium consisting of a lower alkanol with a concentrated aqueous solution of. a mineral acid, such as concentrated aqueous hydrochloric acid. When an amalgam of mercury and an alkali metal is employed as a reducing agent, the reaction is carried out in a liquid medium, consisting of an alkali metal. - lower nol alone or as a mixture with a hydrocarbon solvent and / or ether.
It is ordinarily preferred to use said metallic sodium, or metallic thinm as a reducing agent and to carry out the reduction in a liquid medium consisting of ethanol alone, liquid ammonia alone or a mixture of ethanol and liquid ammonia. . - It has been found that the best results are obtained by using an excess of the metallic reducing agent.
EMI4.10
that, so that the L \ 8-11-keto-cycrlopent8nopo1ybydrophénantbrénique compound is reduced to the corresponding 11-keto-cclopeutanopolhydrophenan-hrenic compound or the.
compound 11 hdrop-cyclopentanapolhydx opa.éna.thréniq¯a.e corresponding, the degree of drafting, depending on the liquid medium employed
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As noted above, when an alkali metal is employed as a reducing agent and when the reaction medium consists of lower alkanol alone, or when the reaction medium consists of liquid ammonia, sen-
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Although free from alcoholic solvents, the compound $ -11-to-cyclopentanopolybydrophenanthrenic is reduced essentially to the compound 21-keto-cyclopentanoperhydrophen, a, threnic.
As indicated above, in addition to the lower alkanol and / or liquid ammonia of the liquid medium, an inert neutral solvent is usually employed in conjunction with these first components. The ¯8
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11-keto-cyclopentanopolyhydrophenanthrene is advantageously dissolved in the last solvent, (especially in benzene, toluene, petroleum ether, diethyl ether, etc.) and the resulting solution is mixed with the lower alkanol and / or with liquid ammonia.
Even though he
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either possible to carry out the reduction reaction, using lower alkanol or liquid ammonia as the sole solvent or by employing a liquid medium consisting only of lower alkanol mixed with ammonia. than liquid, it is preferred to use the inert neutral solvent as a component of the medium, since it is thus possible to obtain a reaction mixture cleaner to process and to maintain the reagents and steroid products in solution.
When the reduction reaction is carried out using an alkaline earth metal or an albaline metal, such as metallic sodium, in a liquid medium consisting of ethanol as the sole solvent or ethanol together with an inert reaction solvent, as described above. high, the reaction is preferably carried out at an elevated temperature of about 40-70 ° C. and for a period of about 2-3 hours or more, if desired. When an amalgam of an alkali metal, for example sodium amalgam, is used together with a lower alkanol or a lower alkanol mixed with an inert neutral solvent, the reaction is similarly carried out at a temperature of about 25 - 50 C and for a period of more than about 2 hours.
When metallic zinc is used together with mineral acid as a reducing agent, the reaction temperature
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is maintained <-. enjbBeOet approximately 800C; under these conditions, the reaction is usually complete after about 2 to 3 hours. If preferred, all of the above reaction processes can be carried out at temperatures somewhat higher than those mentioned above.
When a liquid medium, consisting of a lower alkanol mixed with liquid ammonia is used, the reduction is carried out at a temperature of about -40 ° C., preferably employing metallic sodium or sodium hydroxide. metallic lithium, as metallic reducing agent, and etha-
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nol, like lower aikaal. When using a liquid medium. With liquid ammonia as the sole component, or liquid ammonia mixed with an ethereal solvent, the reduction reaction is also carried out at a temperature of about -40 to -50 C, preferably with metallic lithium, as a reducing agent.
When such a process is carried out, a lower alkanol, such as ethanol, or an easily reducible non-alcoholic substance, such as an ester, such as ethyl acetate, is added at the end. of the reaction period, so as to destroy any excess alkali metal present. Under these preferred conditions, the time factor does not appear to be critical, but the reduction reaction is ordinarily continued for about 1/2 to 3 hours, in order to ensure that the reaction is complete. When metallic lithium is employed, as a reducing agent, together with a medium consisting of liquid ammonia free from alcoholic solvents, it is preferred to carry out the reaction for up to 20 to 24 hours.
The 11-oxygenated cyclopentanoperhydrophenantbrenic compounds obtained by the abovementioned reduction process include the following compounds
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vants: A 2-11-hydroxy-ergostene, ± 22-11-keto-ergostene, A 3,11dihydroxy-ergostene, 22 3-hydroy 11-eeto-ergostene, 3., 11-dihydroxy-cholestane 3-bydroxy-11 -keto-cholestane, 0 3.11.-â..hydroystâ.g.astene, 6 -3-hydroxy-11-keto-stigmastene, 3.11-to.ihydroxy-ci.aolatâ.qr acid; ;this-
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3-% droxy-11-eeto-cholaniqpe, acid, 11-d.ihydroxv bisnorallocholanic, 3-bYdrozy-11-eeto-bixnoralloeholaniqpe, 3,11,20-trihydroxy-allopregna- ne, 3-bYdroxy-11, 20-eto-allopregnan, 11-hydroxy-tigogenin, 11-keto-tigogenin, etc ...
When the 11-oxygenated cyc1opentanoperbydrophénantbrenic compound obtained by the abovementioned reduction process contains a hydroxyl radical bonded to the carbon atom in position 11, it is ordinarily preferred to react this 11-bydroxy-eyelopentanoperhydrophénant% çéniqxe compound with an oxidizing agent, such as chromic acid, such that the hydroxy substituent at position 11 is oxidized to a keto radical. We thus obtain the com-
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posed 11-keto-eyclopentanoperbydz, corresponding ophenmthreniqxe.
When other hydroxy groups are present in the steroid molecule, especially when a 3-hydroxy substituent is present therein, these hydroxy groups can similarly be oxidized to keto groups, using an excess of α-. oxidizing gent. The oxidation reaction is advantageously carried out in a liquid medium, consisting of a non-oxidizable organic solvent. When
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that we use acid. Chrom1qle, cOEwA. An oxidizing agent, acetane or glacial acetic acid is preferred as the liquid medium for the oxidation reaction.
The 11-keto-cyclopentanoperhydrophenanthrenic compounds, obtained
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by this method, include the following compounds. A 22-11-keto-ergostene, Â '-3,11-diketo-ergostene9 3,11-diketoetholestane, Â 22-3,11-diketo-stigmastene, 3,3.-diketo-eholanic acid, 3,11diketo acid -bisnorallocholanic, 3,11, -2o-triketo-allopregnan, 3., 11-diketo-tigogenin, etc ...
The following examples illustrate embodiments of the present invention, but it is understood that these examples are given only by way of illustration and not by way of limitation.
EXAMPLE 1.
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500 mgr of Ll $ 922 3 .ketoxy 11-keto-ergostadiene are dissolved in 25 cc of boiling absolute alcohol. To the resulting solution, 1.5 g of metallic sodium are added. The resulting mixture is heated under reflux for about 2 hours and the reaction mixture is diluted with water. The rubbery material, which precipitates, is recovered and crystallization is initiated by trituration with methanol. The crystalline material is then dried and found to have an λmax of 2590 E% 85, indicating that the reduction has occurred at about 50 to 60% of theory. The
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crude material is chramatographed on alumina and the methanolic eluate is concentrated to dryness.
Substantially pure 22 3¯hydroxy-11-keto-ergostene is thus obtained; melting point: 165 - 170 C.
EXAMPLE 2.
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1 gr of 922 = acetoay 11 keto-ergostadiene is dissolved in a mixture of 17 cc of anhydrous ether and 75 cc of liquid ammonia, while maintaining the temperature of the solution at about -40 c. 0.2 g of metallic lithium is added, with stirring, to the liquid ammonia solution.
The resulting mixture is left to stand for about 5 minutes. 2 cm3 of ethanol are added, as are 0.1 g of metallic lithium. The mixture obtained is left to stand for an additional 30 minutes. the mixture is then allowed to warm up to room temperature, then ammonia and ether are evaporated from the solution. The residual material is digested with 10 cc of ethanol to dissolve unreacted lithium metal. The resulting mixture is then diluted with ether and the ethereal solution is filtered, washed with water, then with aqueous acetic acid and finally with an aqueous solution of sodium bicarbonate.
The eg = ethereal trait is then dried and the ether is evaporated off. We thus obtain
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approximately 400 mgr of crude 23-3,11-dibydroxy-ergostene.
The latter product is dissolved in 10 cc of acetone and to this solution is added a solution containing 100 mg of chromium trioxide dissolved in 1 cm 3 of 10% aqueous sulfuric acid. The resulting mixture is allowed to stand at substantially room temperature for about @
<Desc / Clms Page number 7>
hour, then the reaction mixture is diluted with water and the crystalline product, which separates, is recovered by filtration, thus obtaining ¯22
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3, 1.la.ketoergosteneo This material is purified by recrystallization from methanol to produce substantially pure, 4 2 3 11-diketoergostene; mp 162-163.5 C; 5 ¯ + 38 (in chloroform).
D EXAMPLE 3.
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5 gr due gs3-acetoxy .1-keto-ergvstadiene are dissolved in
35 cc of ether and the resulting solution is added to a solution of 20 cc of ethanol in 350 cc of liquid ammonia, while maintaining the temperature of the resulting solution at about -40 C, 1.5 gr of metallic lithium are added, with stirring, to the liquid ammonia solution, while maintaining the temperature of the resulting mixture at about -40 ° C. The resulting solution is allowed to stand at -40 ° C. for about 1 hour. The reaction mixture is warmed substantially to room temperature, so as to evaporate the ammonia.
The residual material is extracted with ether and the ethereal extract is fiitréo The filtered ethereal solution is washed first with water, then with the aid of a saturated aqueous solution of sodium chloride, and the ethereal solution washed is dried. After evaporation of the ether, one obtains
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4 g of a crystalline residue consisting essentially of L 22-3,1a.-dihydro-xy-ergostene mixed with a small amount of 22-3-acetoxy-11-hydroxy-ergostene.
The mixture of ¯22 3,11-dibydroxy-ergostene and its 3-acetate (4
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gr - prepared as described above) is dissolved in 125 cc of acetone and a solution containing 1 gr of chromium trioxide dissolved in 6 cc of water is added to the acetone solution. The resulting mixture is left to stand at a temperature of about 25 ° C. for about an hour.
The reaction solution is diluted with water; a crystalline product is thus separated, which is recovered by filtration and dried, so as to give
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a crude product melting at 138-142 Gb. This material is purified by chromatography on alumina and the alumina adsorbate is eluted, first with a solvent consisting of a mixture of diethyl ether and ether of petroleum in equal parts, then with diethyl ether. By evaporation of the elnate
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of diethyl ether and petroleum ether, substantially pure 22 31i-diketoergostene is obtained; pl.z5 C = + 3go (in chloroform). As for the evaporation of the eluate of diethyl ether D, it gives pure α22-3-hydroxy-11-keto-ergostene; Fusion point ; 167.5 - 168.5 C.
EXAMPLE @
5 gr of metallic sodium in small pieces are added, while stirring
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both to a solution containing 5 g of 8922-3-acetoxy-11-ce-to-ergostadiene dissolved in 300 cc of liquid ammonium and 35 cc of ether, while maintaining the temperature of the resulting mixture at about - 40 C 20 cc of ethanol are added to the resulting mixture, dropwise, over the course of 20 minutes,
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after which an additional 20 cc of ethanol are added more rapidly. 5 minutes after all the methanol has been added, the reaction mixture is substantially colorless. The reaction mixture is then diluted with water and the aqueous mixture is extracted with ether. The ethereal extract is washed with water and dried, after which the ether is evaporated off.
This gives 5.02 g of crude product, which, purified by recrystallization from methanol, gives
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Z '3, Substantially pure llmdiaydrvxyergostene, appearing as white crystals, melting at 155-158 C; \ max: 2570 A E% 19.8.
EXAMPLE 5.
5 g of mercury are added to 5 g of molten sodium, while maintaining a nitrogen atmosphere above the mixture. The resulting fluid amalgam is cooled and added with 50 cc of petroleum ether. The solution
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A solution containing 1 g of È; 22-3-acetoxy-11-keto-ergostadiene dissolved in 200 cc of petroleum ether is added to this solution and, with vigorous stirring, 12.5 cc of ethanol are added to the mixture. The resulting mixture is stirred for about 3 hours, then allowed to stand for about 60 hours. 30 cc of ethanol is then added to the real mixture, so as to decompose the excess sodium metal.
The mixture reacts
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...- -., ..
<Desc / Clms Page number 8>
The solution is filtered through a sintered glass filter and the clear ethereal solution is washed vigorously with water. After evaporation of the solvents in vacuo, a white solid product is obtained. This is recrystallized from aqueous methanol and the white material obtained (melting point: 152.5-155 ° C.) is dissolved in hot methanol. After rapid cooling
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of this methanolic solution, a small amount of material crystallizes and is collected by filtration and dried.
An impure product is thus obtained, melting at 149-150.5 C. After evaporation of the methanol mother liquors and after recrystallization of the residual material in ethanol,
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a different isomer of 3,11dihydroxy ergostene is obtained, melting at 202 - 205 C.
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Analysis: calculated for C 28H48 02: C = 80.71% and
H = 11.57% found c = 80.63% and
H = 11.32% EXAMPLE 6.
12 gr of zinc powder are added to a solution containing 3
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gr of to z 3-acetoxy 11-ketoergostadiene in 125 cc of absolute ethanol.
The mixture is heated to reflux temperature, and a solution of 30 cc of concentrated aqueous hydrochloric acid in 30 cc of absolute ethanol is added to the mixture over about 1 hour. The temperature of the resulting mixture is maintained at about 60 ° C for a further two hours, after which the reaction mixture is left at room temperature for about 62 hours. The crystalline material, which precipitates, is redissolved by adding a small amount of methanol and heating. Residual zinc is removed by filtration, water is added to the filtered solution ... and the material, which precipitates, is recovered by filtration.
This material is
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recrystallized from methanol ,, Substantially pure ai 3,11-d.i.hydroxp-ergostene is thus obtained in the form of a white crystalline material,
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melting at 153 - 154.5 C. On analysis, we find C = 81.00% and H = II, 68%, while the calculation gives for C 2 H4802 'C = 80, oi% and H = II, 57 %.
It is assumed that these two isomers differ, due to the unwinding
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stereochemistry of the reduction of the 11-keto group ,. the isomer with the lowest melting point, probably being the derivative ¯22-3.11
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, "'- dihydroxy, while the isomer, exhibiting the higher melting point, appears to be the derivative, 2 3.1I. Ot-dihydroxy" It also appears that the two isomers differ from the dihydroxy compound, obtained during the reductions. - tions carried out using alkali metals in liquid ammonia and / or ethanol, due to the stereochemical course of the reduction of the ¯ 8 double bond.
When reductions are made, by using sodium and ethanol or by employing sodium or lithium in ethanol and / or liquid ammonia, products are obtained which seem to present to the junction between the nuclei B and C, the configuration c 8ss, C - 9 #, while the present reduction operation (with the use of zinc) seems to lead essentially to obtaining the isomer configuration C -
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8 c> G - 9 li
Oxidation of this compound with chromic acid in glacial acetic acid results in the production of the corresponding isomer of
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3, 11md.ketoergostene, melting point: 163-164 C; on analysis we find C = 81.41% and H = 10.69%, while the calculation gives for C 28 H 0, C = 81.50% and H = 10.73%; o D5 C = f o (in chloroform).
This isomer is not identical to the isomer obtained by the reduction with the aid of lithium, liquid ammonia and alcohol of A '3-aceto 11-keto-ergostadiene, followed by oxidation at using chromic acid from ¯ 22-3,11-
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dihydroxy-ergostene intermediate, as described in Example 3.
EXAMPLE 7.
20 gr of A (g) s-3macetoxy l: L-eêto-ergostadiene in 150 cc
<Desc / Clms Page number 9>
Anhydrous ethyl ether are added, with stirring, to 2 liters of liquid ammonia 12 g of lithium freshly cut into pieces are then added, and the reaction mixture is stirred, at reflux temperature, for about 6 hours. 150 cc of absolute ethanol are added to the reaction mixture over 35 minutes. After adding all the ethanol, the blue coloration due to the dissolved lithium disappears. 40 cc of water are added to the resulting mixture, and the ammonia is allowed to evaporate, overnight, through a mercury bubbler. The residual ethereal layer is separated, washed with water, dried over sodium sulfate and the ether is evaporated off under vacuum. A crude white solid is thus obtained.
This solid is dissolved in ether, chromatographed on alumina and the alumina adsorbate is eluted, first with ether, then with a solution of 1% methanol in ether. From the other eluate, we obtain
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holds crystallized Z -hdror 11-eetoergostene; melting point: 166 - 168 c :: * 25 C = + 31 (CHG13). The calculation gives for C28H4602 'C = D
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81.2% and H = II, 20% o A'analysis, we find C = 81, la% and H = 10.91%.
From the ether eluate containing 1% methanol, a small amount of Li 22-3,11-dihydroxy-ergostene is obtained; melting point 164 - 165 C.
EXAMPLE 8.
To 1.8 liters of liquid ammonia is added dropwise, with stirring.
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as much, 20.0 g of 4 g (9) a-3-acetoy 11-keto-ergostadiene in 170 cc of anhydrous ethyl ether. 12 g of lithium, frankly cut into pieces, are then added and the reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature of -34 G to -60 C. The excess lithium is then decomposed by adding, dropwise, 100 cc of ethyl acetate. 40 cc of water are then added to the reaction mixture and 1 $ ammonia is evaporated by heating the mixture to room temperature. The ethereal layer is separated, washed well with water, dried over sodium sulfate and the ether is evaporated off in vacuo. Thus obtaining a crude white solid.
This solid is dissolved in ether and chromatographed on a-
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lumine "The alumina adsorbate is eluted first with ether, then with a 1% solution of methanol in ether. From the ether eluate is obtained A22-3- acetoxy-11-keto-ergostene The other eluate gives L) .22-3-hydroxy-11-keto-ereostene; melting point: 166 - 167 0.
The two compounds are mixed and the mixture is hydrolyzed by dissolving in an alcoholic sblution of sodium hydroxide containing 2% of this hydroxide and heating the solution under reflux for 30 minutes. The reaction solution is diluted with water and the aqueous mixture is extracted with ether. The ethereal layer is washed with water, dried and the ether is evaporated in vacuo. We thus obtain, as only product, ¯22-3-hy-
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droxy-11-keto-ergostene; melting point: 167-168 C; d 24 C = -280 (CHCT, 3).
EXAMPLE 9. D To 1.8 liters of liquid ammonia is added dropwise with stirring.
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So much, 20.0 g of 8 (9) -11-keto-dihydrotigogenin in anhydrous ethyl ether. 12 g of freshly cut lithium are then added and the reaction mixture is stirred for 24 hours at a temperature of -34 C to -60 C. The excess lithium is then decomposed by the addition, dropwise, of 100 cc of ethyl acetate. 40 cc of water are then added to the reaction mixture and 19 ammonia is evaporated by reheating the mixture to room temperature. The ethereal layer is separated, washed well with water, dried over sodium sulfate and the ether is evaporated off in vacuo, a white solid is thus obtained.
This solid is heated to reflux with 2 liters of 1N methanolic NaOH, so as to convert the reduction product into 11-keto-tigogenin, which is isolated, in a substantially pure form, by recrystallization from
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methanol; melting point 226-8 C; () (. 25 C = -27 (CHC13), D
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 10,
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A solution containing 2.5 g of 8 (9) -dibydro-ll-keto-tigogenin in 100 cc of anhydrous ethyl ether is added to 500 cc of liquid ammonia. After addition of 5 g of freshly cut lithium, 80 cc of absolute ethanol is added dropwise over the course of one hour.
When the blue color of the solution has disappeared, the reaction mixture is allowed to warm up to room temperature, so as to allow the ammonia to evaporate. The reaction mixture is diluted with water, extracted with ethyl ether and the ethereal extract is evaporated to dryness.
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you. The crude 11-hydroxy-tigogenin residue is purified by chromatography on alumina to give substantially pure 11-hydroxy-tigogenin.
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ft E T E Id D T C A T.
I t3 PT S 1. -'Process in which a reducing agent is reacted with a compound A 8-cyclopentanopolybydrophenanthren1qle, having, in its rings B and C, the following structure:
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so as to produce the corre- sponding cyclopen-tanoperhydrvphenanthrene compound, exhibiting, in its B and C nuclei, the following structure:
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in which R represents a hydroxy or keto radical.