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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DE NOUVELLES SUBSTANCES STEROIDES.
La présente invention est relative à des perfectionnements à la préparation de nouvelles substances stéroides de formule générale sui-
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dans laquelle R désigne un groupe hydroxy éventuellement estérifié et X dé- signe du chlore ou du broma. Ces composés constituent des intermédiaires pré- cieux dans la synthèse de la cortisone et des substances apparentées, pour les raisons suivantes.
Des composés similaires avec une double liaison dans la position 22 et des procédés pour transformer ces composés en cortisone ont été décrits dans la littérature, mais la synthèse de la cortisone par l'intermédiaire de ces composés présente un certain nombre de désavantages.
La recherche a, toutefois, montré que, si au lieu des composés. du type # 22, on emploie des composés 22:23 dibromés ou dichlorés, plu- sieurs réactions du processus de synthèse se déroulent plus facilement et
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avec un meilleur rendement. En particulier, les substituants halogénés rendent les composés stéroides plus faciles à isoler et à purifier. De plus, plusieurs réactions importantes peuvent être exécutées avec le composé du type substitué par un halogène; ces réactions n'étant pas possibles avec les composés du type # (voir, par exemple, la demande de brevet belge n 401.159 déposée le 19 juillet 1952. Les nouveaux composés décrits dans le présent mémoire constituent donc d'importants intermé- diaires pour la synthèse de la cortisone.
En conséquence, l'invention englobe, à titre de nouveaux com- posés, les substances stéroïdes dont la formule est donnée plus haut.
L'invention englobe particulièrement des composés, dans les- quels un groupe acyloxy est présent dans la position 3, ce groupe acyloxy étant, de préférence, un groupe acétoxy ou benzoyloxy.
Pour les besoins de l'identification, les constantes physiques suivantes de deux des nouveaux composés suivant l'invention sont :
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3 /9 -acétoxy-22:23-dïbromo 9:11--ox do-erost=-ène. point de fusion : 218 C [[alpha]]15/@ = -260 (chloroformer
EMI2.2
3 -acéto -22: -dichloro 9:ll-oxydo-ergost-7-ène. point de fusion : 204-208 C
EMI2.3
14 D = -18,5 ( c,1,02 dans chloroforme)
Ces constantes ont été déterminées pour la matière la plus pure que la demanderesse a été à même d'obtenir et peuvent varier selon la pure- té d'un échantillon particulier des composés.
Suivant une autre particularité de l'invention, les nouveaux sté- roides décrits dans le présent mémoire peuvent être préparés par oxydation de composés de formule générale :
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avec un acide per-aromatique en présence d'un solvant organique inerte, dans des conditions modérées. Il est à noter que l'emploi d'un excès substantiel du peracide doit être évité.
Les matières de départ pour ce procédé peuvent être préparées, par exemple, de la manière décrite dans la demande de brevet britannique n 26.784/51.
La demanderesse préfère employer l'acide perbenzoique ou l'a- cide mono-perphtalique, comme acide per-aromatique et les températures appro- priées pour la réaction sont comprises entre -20 et + 30 C. Comme solvants appropriés pour la réaction, on peut citer, par exemple, le chloroforme, 1' éther, le benzène et l'acétate d'éthyle.
En général, on préfère utiliser de 1 à 1,3 mol. de peracide par mol. de matière première stéroide.
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La réaction peut avantageusement être exécutée par agitation pendant quelques heures à la température choisie. Le temps nécessaire pour achever la réaction dépendra de la température, du solvant et de la propor- tion de peracide utilisés. Lorsqu'on emploie de l'acide perphtalique comme agent oxydant, un des produits de la réaction, notamment l'acide phtalique lui-même, peut se séparer du mélange réactionnel par cristallisation. Le temps nécessaire pour l'achèvement de la réaction dans des conditions choi- sies déterminées peut être déterminé facilement en titrant la quantité ré- siduelle de peracide présent, par des procédés connus utilisant un titrage iodcmétrique.
Les nouveaux composés suivant l'invention peuvent être utilisés, par exemple, dans la préparation de composés de formule :
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par traitement avec un acide de Lewis dans un solvant inerte.
. L'expression "aeide de Lewis", telle qu'elle est employée dans le présent mémoire, possède la signification qui lui est généralement attri- buée à présent dans la technique et englobe notamment les substances capa- bles d'agir comme accepteurs d'électrons pour au moins deux électrons. L' expression n'englobe évidemment pas les substances pouvant se dissocier avec formation d'ions hydrogène. Une explication de l'expression "acide de Lewis" peut être trouvée à la page 80 de l'ouvrage "Advanced Organie Chemis- try" par Wheland, 2ème édition, publié par John Wiley and Sons Inc. New York.
Comma- exemples préférés d'acide de Lewis pour le procédé décrit dant le présent mémoire, on peut citer le triofluorure de bore, le chlorure stannique et le chlorure d'aluminium.
Comme solvants inertes préférés, on peut citer par exemple, le benzène et l'éther et la réaction est avantageusement exécutée à des tempé- ratures comprises entre -20 et + 30 C.
Le temps nécessaire pour la réaction variera de plusieurs heures à plusieurs jours, selon la température, le solvant et la proportion de ca- talyseur choisis. Cette dernière peut varier considérablement, car le réac- tif n'est pas consommé dans la réaction et 0,1 à 3 proportions moléculaires de l'acide de Lewis peuvent être employées. Si nécessaire, le temps requis pour la réaction dans les conditions choisies par l'expérimentateur peuvent être déterminées par l'absorption en ultra-violet de la solution, car lama- tière de départ n'est pas absorbée dans l'ultra-violet au-,dessus de 220 m/u.
Afin de faciliter une meilleure compréhension de l'invention, les exemples suivants sont donnés uniquement à titre d'illustration.
EXEMPLE 1
Une solution de 4,3 gr. d'acétate de 22 : 23-dibromoergostat-7 : 9 (11) -diène-3 4 -yle dans 20 ce de chloroforme est additionnée, goutte à goutte, de 19,4 cc d'acide perbenzoique dissous dans du chloroforme (solu- tion 0,417 N) en l'espace de 3 heures, à und température de -4 à 0 C, tout
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en agitant. Après 2 heures de séjour à 0 C, la solution est évaporée à tem- pérature ambiante jusqu'à présenter un volume de quelques centimètres cubes.
La solution est alors diluée à 1?éther et le mélange obtenu est lavé avec une solution de carbonate de sodium et avec de l'eau, puis séché sur sul- fate de sodium et débarrassé du solvant. Le résidu est cristallisé dans 1' acétone ou le pétrole léger (point d'ébullition 60-80 C). Le monoxyde se sépare ainsi sous forme d'aiguilles plates fondant à 218 C (avec décompo- sition) et présentant un indice [[alpha]]15/@ = -26 (c, 1, 7 dans chloroforme).
Le rendement atteint 60-70 %. Le produit obtenu titre 58,5 % C et 7,6 % H.
Le composé de formule C30H4603brê requiert 58,6 % C et 7,55 % H.
EXEMPLE la
Une solution d'acide mono-perphtalique dans l'éther (0,575 N ; 74 ce) est ajoutée à 10 gr de dibrcmure d'ergostérol D acétate dans 250 ce de chloroforme exempt d'acide,en l'espace de quelques minutes, la tempé- rature étant maintenue à 0 - 15 C. Après repos à cette température pendant 3 heures, durant lesquelles il se forme un précipité d'acide phtalique, la solution est filtrée, puis lavée à l'aide d'une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, d'eau, d'une solution diluée de sulfate ferreux et à nou- veau d'eau. Après séchage sur sulfate de magnésium, le solvant est évaporé et le résidu est chauffé à l'ébullition pendant quelques minutes avec de 1' acétone et filtré. On obtient 7,0 gr (rendement 70 %) d'un produit fondant à 205 - 207 C.
(avec décomposition) et présentant un indice [[alpha]] D = -20 .
EXEMPLE 2
250 mg du monoxyde précité dans 10 cc de benzène anhydre sont traités avec de l'éthérate de trifluorure de bore redistillé (7 gouttes) et maintenus à température ambiante pendant 3 à 4 jours. Le mélange est dilué à l'éther, lavé à l'aide de bicarbonate de sodium, puis à l'eau, et séché.
L'élimination du solvant donne une matière cristalline, qui, après purifi- cation dams le méthanol, donne des plaquettes allongées d'acétate de 22 : 23 -dibromo-11-céto-ergost-8-ène-3 ss -yle, fondant à 201-202 C et présen- tant un indice [[alpha]] D = + 98 (c = 1,7 dans chloroforme)'. Le produit obtenu titre à l'analyse 58,7 % C et 7,7 % H. Le composé de formule C30H46O3 Br requiert 58,6 % C et 7,55 % H.
EXEMPLE 3 a) 3 ss -acétoxy-22:23-dichlorosrgosta-7:9(11)-diène.
44 gr d'acétate de dihydroergostéryle sont dissous dans 500 cc de tétrachlorure de carbone. On ajoute 180 cc de collidine fraîchement dis- tillée et on refroidit la solution à 0 . Une solution de 21 gr de chlore dans 300 cc de tétrachlorure de carbone est ajoutée en 1 heure, à 0 C, tout en agitant. Le mélange réaçtionnel est agité pendant 1 heure supplémentaire à température ambiante, puis lavé avec 500 ce d'acide chlorhydrique 2 N et avec deux portions de 300 cc d'eau. Après un séchage approximatif sur sulfa- te de magnésium, la solution de tétrachlorure de carbone est évaporée rapide- ment jusqu'à 30 ce environ à pression atmosphérique et diluée à l'aide de 100 ce de Méthanol.
Il se sépare alors des aiguilles microcristallines de 3 ss -acétoxy-22:23-dichloroergost-7:9 (Il-diène (17 gr, 34%) fondant à 200-204 C (avec décomposition et présentant un indice ; 34%) fon 32 (c, 1,0 % dans chloroforme). Le composé cristallise dans un mélange de métha- nol et chloroforme sous forme d'aiguilles fondant à 227-229 C (avec dé- composition) et présentant un indice [[alpha]] D = + 48 (c,1, 04 %), EtOH 242m/u, = 1900 EtOH/max. 235 m/u = 17.000 max. max.
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A l'analyse on trouve 70,73 % C et 8,96 % H. C30H46OêClê requiert 70,71 % C et 9,1 % H.
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b) 3 -acéto-?,.:23-dichloro-9:11-oxdoergost-'-éne.
Une solution diacide monoperphtalique (dans l'éther; 40 cc; 20% d'excès) est ajoutée à une solution d'ergostéryl D acétate -22:23-bichlo- rure (10,5g.) dans du chloroforme (150 ml., fraîchement distillé sur cârbo- nate de potassium anhydre), en refroidissant et à une vitesse telle que la température de la solution ne monte pas au delà de 5 C. La solution est laissée à 0 C pendant 2 heures. Pendant ce temps, il se sépare de l'acide phtalique. Après lavage de la solution successivement avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, une solution diluée de sulfate ferreux et de 1' eau,la solution est approximativement séchée sur sulfate de magnésium et' évaporée jusqu'à siccité sous vide.
Le résidu est trituré avec de l'acétone chaude (30 ce), refroidi et filtré. On recueille 7,4 gr. d'une matière so-
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lide (rendement = 70 %) fondant à 191-197 C 1-3 D - 14 (c, 11 0 % dans chloroforme), À EtOH 235mu (E . 2,5 ) , i H 242m u (E1% 31,5) max. 1cm. max. 1cm.
Un échantillon cristallisé dans l'acétate d'éthyle donne du 3 ss -acétoxy- 22:23-dichloro-9 [alpha] :11 [alpha] -oxydoergost-7-ène, sous forme d'aiguilles fon-
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dant à 204-208 C, [o('J D -18,5 (c, 1, 02 % dans chloroforme). A l'analyse on trouve : 68,52 % C et 8,57 % H. C30H46O3Cl2 requiert 68,55 % C et 8,82 % H. Absorption de la lumière dans 30H46 éthanol : faible absorption seulement au-dessus de 220 m/u.
REVENDICATIONS.
1. A titre de nouveaux composés, les composés de formule géné- rale suivante :
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dans laquelle R est un groupe hydroxy éventuellement estérifié.
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF NEW STEROID SUBSTANCES.
The present invention relates to improvements in the preparation of new steroid substances of the following general formula.
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in which R denotes an optionally esterified hydroxy group and X denotes chlorine or bromine. These compounds are valuable intermediates in the synthesis of cortisone and related substances for the following reasons.
Similar compounds with a double bond at position 22 and methods for converting these compounds to cortisone have been described in the literature, but the synthesis of cortisone through these compounds has a number of disadvantages.
Research has, however, shown that if instead of compounds. of type # 22, dibromo or dichloro compounds 22:23 are used, several reactions of the synthesis process proceed more easily and
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with better performance. In particular, the halogenated substituents make the steroid compounds easier to isolate and to purify. In addition, several important reactions can be carried out with the compound of the halogen substituted type; these reactions not being possible with compounds of type # (see, for example, Belgian patent application No. 401.159 filed on July 19, 1952. The new compounds described in this specification therefore constitute important intermediates for the synthesis of cortisone.
Accordingly, the invention encompasses, as novel compounds, the steroid substances whose formula is given above.
The invention particularly encompasses compounds in which an acyloxy group is present in the 3-position, said acyloxy group preferably being an acetoxy or benzoyloxy group.
For the purposes of identification, the following physical constants of two of the new compounds according to the invention are:
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3/9 -acetoxy-22: 23-dibromo 9: 11 - ox do-erost = -ene. melting point: 218 C [[alpha]] 15 / @ = -260 (chloroform
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3 -aceto -22: -dichloro 9: 11-oxydo-ergost-7-ene. melting point: 204-208 C
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14 D = -18.5 (c, 1.02 in chloroform)
These constants have been determined for the purest material Applicant has been able to obtain and may vary depending on the purity of a particular sample of the compounds.
According to another feature of the invention, the new steroids described in the present specification can be prepared by oxidation of compounds of general formula:
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with a per-aromatic acid in the presence of an inert organic solvent, under moderate conditions. It should be noted that the use of a substantial excess of the peracid should be avoided.
The starting materials for this process can be prepared, for example, as described in UK Patent Application No. 26,784 / 51.
The Applicant prefers to employ perbenzoic acid or mono-perphthalic acid as per-aromatic acid and the temperatures suitable for the reaction are between -20 and + 30 C. As suitable solvents for the reaction, there are: can be mentioned, for example, chloroform, 1 ether, benzene and ethyl acetate.
In general, it is preferred to use 1 to 1.3 mol. peracid per mol. of steroid raw material.
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The reaction can advantageously be carried out by stirring for a few hours at the chosen temperature. The time required to complete the reaction will depend on the temperature, solvent and the amount of peracid used. When perphthalic acid is used as an oxidizing agent, one of the reaction products, especially phthalic acid itself, may separate from the reaction mixture by crystallization. The time required for the completion of the reaction under selected selected conditions can be easily determined by titrating the residual amount of peracid present, by known methods using iodometric titration.
The new compounds according to the invention can be used, for example, in the preparation of compounds of formula:
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by treatment with a Lewis acid in an inert solvent.
. The term "Lewis aid" as used herein has the meaning now ascribed to it generally in the art and includes especially those substances capable of acting as acceptors of. electrons for at least two electrons. The expression obviously does not include substances capable of dissociating with the formation of hydrogen ions. An explanation of the term "Lewis acid" can be found on page 80 of "Advanced Organie Chemistry" by Wheland, 2nd Edition, published by John Wiley and Sons Inc. New York.
Preferred examples of Lewis acid for the process described herein include boron triofluoride, stannic chloride and aluminum chloride.
As preferred inert solvents, there may be mentioned, for example, benzene and ether and the reaction is advantageously carried out at temperatures between -20 and + 30 ° C.
The time required for the reaction will vary from several hours to several days, depending on the temperature, solvent and proportion of catalyst chosen. The latter can vary widely because the reagent is not consumed in the reaction and 0.1 to 3 molecular proportions of Lewis acid can be used. If necessary, the time required for the reaction under the conditions chosen by the experimenter can be determined by the ultraviolet absorption of the solution, since the starting material is not absorbed in the ultraviolet at -, above 220 m / u.
In order to facilitate a better understanding of the invention, the following examples are given only by way of illustration.
EXAMPLE 1
A solution of 4.3 gr. of 22: 23-dibromoergostat-7: 9 (11) -diene-3 4 -yl acetate in 20 cc of chloroform is added, dropwise, 19.4 cc of perbenzoic acid dissolved in chloroform (solu - tion 0.417 N) within 3 hours, at a temperature of -4 to 0 C, all
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shaking. After 2 hours of residence at 0 ° C., the solution is evaporated at room temperature until it has a volume of a few cubic centimeters.
The solution is then diluted with ether and the resulting mixture is washed with sodium carbonate solution and with water, then dried over sodium sulphate and freed from solvent. The residue is crystallized from acetone or light petroleum (boiling point 60-80 C). The monoxide thus separates in the form of flat needles melting at 218 ° C. (with decomposition) and exhibiting an index [[alpha]] 15 / @ = -26 (c, 1, 7 in chloroform).
The yield reaches 60-70%. The product obtained has a title of 58.5% C and 7.6% H.
The compound of formula C30H4603brê requires 58.6% C and 7.55% H.
EXAMPLE the
A solution of mono-perphthalic acid in ether (0.575 N; 74 cc) is added to 10 g of ergosterol D acetate dibrcmide in 250 cc of acid-free chloroform, over the course of a few minutes, the temperature being maintained at 0 - 15 C. After standing at this temperature for 3 hours, during which a precipitate of phthalic acid forms, the solution is filtered and then washed with an aqueous solution of bicar. - sodium bonate, water, a dilute solution of ferrous sulphate and again water. After drying over magnesium sulfate, the solvent is evaporated and the residue is heated to boiling for a few minutes with acetone and filtered. 7.0 g (70% yield) of a product melting at 205-207 C. are obtained.
(with decomposition) and having an index [[alpha]] D = -20.
EXAMPLE 2
250 mg of the aforementioned monoxide in 10 cc of anhydrous benzene are treated with redistilled boron trifluoride etherate (7 drops) and kept at room temperature for 3 to 4 days. The mixture is diluted with ether, washed with sodium bicarbonate, then with water, and dried.
Removal of the solvent gives crystalline material which, after purification with methanol, gives elongated platelets 22: 23 -dibromo-11-keto-ergost-8-en-3-ss -yle acetate, melting. at 201-202 C and exhibiting an index [[alpha]] D = + 98 (c = 1.7 in chloroform) '. The product obtained titrated to analysis 58.7% C and 7.7% H. The compound of formula C30H46O3 Br requires 58.6% C and 7.55% H.
EXAMPLE 3 a) 3s -acetoxy-22: 23-dichlorosrgosta-7: 9 (11) -diene.
44 gr of dihydroergosteryl acetate are dissolved in 500 cc of carbon tetrachloride. Add 180 cc of freshly distilled collidine and the solution is cooled to 0. A solution of 21 g of chlorine in 300 cc of carbon tetrachloride is added over 1 hour at 0 C while stirring. The reaction mixture is stirred for an additional 1 hour at room temperature, then washed with 500 cc of 2N hydrochloric acid and with two 300 cc portions of water. After roughly drying over magnesium sulfate, the carbon tetrachloride solution is rapidly evaporated to about 30 cc at atmospheric pressure and diluted with 100 cc of methanol.
It then separates from the microcrystalline needles of 3 ss -acetoxy-22: 23-dichloroergost-7: 9 (Il-diene (17 gr, 34%) melting at 200-204 C (with decomposition and showing an index; 34%) fon 32 (c, 1.0% in chloroform). The compound crystallizes in a mixture of methanol and chloroform in the form of needles melting at 227-229 C (with decomposition) and exhibiting an index [[alpha] ] D = + 48 (c, 1.04%), EtOH 242m / u, = 1900 EtOH / max. 235 m / u = 17,000 max.
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On analysis we find 70.73% C and 8.96% H. C30H46OêClê requires 70.71% C and 9.1% H.
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b) 3 -aceto -?,.: 23-dichloro-9: 11-oxdoergost -'- en.
A solution of monoperphthalic acid (in ether; 40 cc; 20% excess) is added to a solution of ergosteryl D acetate -22: 23-bichloride (10.5 g.) In chloroform (150 ml. , freshly distilled over anhydrous potassium carbonate), while cooling and at a rate such that the temperature of the solution does not rise above 5 C. The solution is left at 0 C. for 2 hours. During this time, it separates from the phthalic acid. After washing the solution successively with aqueous sodium bicarbonate, water, dilute ferrous sulfate solution and water, the solution is approximately dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness in vacuo.
The residue is triturated with hot acetone (30 cc), cooled and filtered. 7.4 g are collected. of a material so-
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lide (yield = 70%) melting at 191-197 C 1-3 D - 14 (c, 110% in chloroform), at EtOH 235mu (E. 2.5), i H 242m u (E1% 31.5 ) max. 1cm. max. 1cm.
A sample crystallized from ethyl acetate gives 3 ss -acetoxy- 22: 23-dichloro-9 [alpha]: 11 [alpha] -oxydoergost-7-ene, in the form of fused needles.
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dant at 204-208 C, [o ('JD -18.5 (c, 1.02% in chloroform). On analysis we find: 68.52% C and 8.57% H. C30H46O3Cl2 requires 68, 55% C and 8.82% H. Absorption of light in 30H46 ethanol: low absorption only above 220 m / u.
CLAIMS.
1. As new compounds, the compounds of the following general formula:
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in which R is an optionally esterified hydroxy group.