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PERFECTIONNEMENTS A LA PREPARATION DES H #4-PREGNENES.
La présente invention concerne la préparation des #-prégnènes et plus particulièrement de 1a #4-prégnène-11 . 17[alpha] . 21-triol-3,20-dione (connue également sous le nom de "Composé F" de Kendall) .
L'intérêt apporté aux stéroïdes a été récemment fortement excité par la découverte que l'on peut utiliser la cortisone non seulement pour le traitement des infections -rhuma-tiques. mais encore pour le traitement d'un grand nombre d'états pathologiques. La cortisone. composé que l'on trouve dans les capsules surrénales, est également connue sous le hom de "Composé E" de Kendall.
'On peut la définir chimiquement comme étant la #4-prégnène-17[alpha], 21-diol- 3,11.20-trione. Un composé de structure voisine de la cortisone à été également décrit par Kendall et d'autres auteurs et à reçu le nom de "Composé F" de Ken- dall. Le "Composé F" diffère de la cortisone en ce qu'il possède un radical hy- droxyle à la place d'un groupement céto en position 11. Les résultats publiés sur l'activité du "Composé F" ont été assez peu nombreux dans la littérature, surtout en raison des quantités très limitées du "Composé F" dont on disposait pour l'étude clinique.
Les résultats ainsi rapportés semblent indiquer que le "Composé F" peut être plus aotif que la cortisone elle--même.En effet, les rapports de littérature ont indiqué que c'est le "Composé F" et non la corti- sone qui est la véritable hormone des capsules surrénales. Il est. par suite, désirable de disposer d'un procédé permettant la préparation du "Composé F" avec un bon rendement.
Le procédé selon l'invention de préparation de 4-prégnène-11
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fi) 17 0( ,21-triol-3,20-dione (Composé Fn) consiste à traiter la t1. 4¯prég- nene-17 o<. , 2l-diol-:3..1;l.0-trione (cortisone) pour transformer les groupe- ments céto en position 3 et en'position 20 en groupements alkylène-cétal, puis à transformer le groupement céto en position 11 en un groupement hydroxyle, et finalement à hydrolyser les groupements.alkylène-cétal pour reformer les groupe- ments céto en positions 3 et 20.
Pour la mise en pratique de l'invention on peut faire réagir la cortisone avec du glycol pour obtenir le # 5-prégnène-17 , 21-diol-3,11.
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20-trione 3,20diéthylêne-cétal (diéthylène-cétal de la cortisone), faire ré- agir ce dernier avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organi- que pour obtenir le Il 5-prégnêne-11 , 17 0<..21-triol-3..20-dione-3.20-die- thylène-cétal,, et finalement faire réagir ce dernier avec un acide minéral et de l'e.u9 dans un solvant organique, pour obtenir la /j 4-prégnène-ll f3 ,17 ,21-triol-320=d'ione ( "C ompo sé F") Après la formation du diéthylène-cétal de la cortisone, il est préférable de dissoudre ce dernier dans un solvant tel que le tétrahydrofura- ne, et de faire réagir la solution avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant convenable. Ce dernier solvant peut être un éther tel que l' éther diéthylique, l'éther dipropylique, l'éther dibutylique, l'éther diamy- lique et analogues.
La réaction est ordinairement achevée et une période de 15 minutes à deux heures à une température d'environ 20 à 150 .
On obtient le produit du mélange réactionnel en traitant celui-ci par l'eau et en séparant l'extrait à l'éther que l'on sèche et filtre. On éva- pore le filtrat au voisinage de la siccité sous pression réduite et on traite le résidu sous forme d'un liquide avec un solvant organique ou un mélange de sol- vants organiques.
On sépare par filtration toute matière solide et on évapore le filtrat à sec sous pression réduite. On peut encore purifier le produit par cristallisation dans un ou plusieurs solvants organiques ou leurs mélanges.
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On fait réagir le 1:.5 -prégnène-ll 17 2I-triol 3,20- dione-3.20-diéthylène-cétpl résultant avec un acide minéral et de l'eau dans un solvant organique qui peut être un alcool tel que les alcools méthylique, éthy- lique, prophlique, butylique ou amylique, le dioxane ou une cétone telle que l' acétone, la méthyléthylcétone et cétones analogues.
On réalise ordinairement le procédé à une température de l'ordre de 20 à 150 environ. Il est préférable de réaliser la réaction à la tempéra- ture de reflux du solvant particulier utilisé. A cette température, la réac- tion est ordinairement achevée en un temps de l'ordre de 15 minutes à environ 2 heures. Cependant, on peut provoquer la réaction à la température ambiante. en laissant reposer le mélange 'réactionnel à la température ambiante pendant une période allant jusqu'à 24 heures.
L'acide minéral agit comme catalyseur. L'acide minéral préféré pour le présent procédé est l'acide sulfurique, bien que,, si on le désire, on puisse utiliser d'autres acides tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique etc...
On recueille le produit du mélange réactionnel en neutralisant celui- ci par unalcali doux, tel que le bicarbonate de .sodium., et en éliminant le sol- vant par évaporation sous pression réduite. On extrait ensuite le mélange rési- duel par un solvant tel que l'acétate d'éthyle, et par évaporation du solvant,. on obtient le produit sous forme d'une matière cristallisée. On peut encore purifier le produit par cristallisation dans un solvant organique ou un mélangé de solvants organiques tels que l'acétone et l'éther de pétrole.
On peut illustrer la réaction selon l'invention par les foxmules et schéma de réaction (ci-après) dans lesquels:
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(cortisone) Le composé I est la 4 ':'préène-ltZ , 21-diol-3<ll,20-trlone Le composé II est le -prégnène-17 , 21-diol-3.11,20-trîo-
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ne-3,20-diéthy.èneeéal. (diéthy!ène-utal de la cortisone).- .
Le composé III est .e -,prégnéne-11 , , 17 CI( .21-triol-3.
20-dione-3 20-diéthylène-cétal. et le composé IV est la 4 -pregnene-11 / , 17Ce -21-triol-1
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3.20-dione ("Composé Fil)
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(I) 4 Erégnène-17 1 . 2Id.iol-3,..,2-trione (cortisone)
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(II) A Prégnénem5.' oC 9 21-âiol 3911a0-trione 3,2a Di-éthylène cétal Di-éthylique cétal de la cortisone
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(III) A 5 -Prégnène-ll À , 17 ri. 21-trio1 3 20-dione-3 20
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(IV) ,A "Pr"égnène-11 / ,17 0(
21-triol-3.20-dione (Composé F)
Les composés II et III sont de nouveaux composés'.,dont les pro- priétés sont indiquées ci-après.
- @ On comprendra mieux l'invention en se référant ,à l'exemple par-
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ticulier -suivant 0 ' On'distille un mélangé de 850 mg de cortisone., "7 ce d'éthylène glycol et 30 àc dé benzène"'pendant un temps court pour,'éliminer les traces¯ d'eau, On ajoute 26 mg diacide para-toluène sulfonique monohydraté et on soumet le mélange au-reflux en''l'agitant pendant 21 heures avec élimination
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continue de l'eau. On ajoute une solution de bicarbonate de sodiUJIf a1.1.l1J.,e- lange refroidi et on reprend le produit par un mélange de benzène et d'éther.
On lave-par l'eau l'extrait.au mélange benzène-éther., on le sèche sur sulfa- te de magnésium et on le filtre.
On évapore le filtrat sous pression réduite.' On'recristallise le résidu dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 64 - 66 ) poids-'260 mg, 'point de fusion 235 - 239 . La recris-
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tallisatidn du 45-prégnènel7 0( , 21-diol-3,11,20-triône-3,20-diéthylène- ,'cétal (diéthylène-cétal de la cortisone)'dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 64 - 66 ) ne modifie pas le- point de fusion : 1< J µ6 = , , -7 5 (dans,le chloroforme).
On traite une solution de 150 mg de diethylene-cétal de la cortisone dans 10 cc de tétrahydrofatrataopar 3 cc d'une solution préalable- ment préparée d'hydrure de lithium et d'aluminium dans l'éther butylique (en- viroh. (3,-1 molêcula3.re) . On soumet le mélange au reflux pendant 1 heure . On le traite avec précaution par l'eau et on reprend le produit par l'éther. On lave à l'eau l'extrait par l'éther, on le 'sèche sur sulfate de magnésium et on le filtre. On évapore le filtrat presque à. siccité sous pression réduite.
On traite le liquide résiduel par l'acétone et l'éther de pétrole (point d' ébullition 64 - 66 ). Ceci donne 30 mg de solide que l'on mélange. On évapo- re la liqueur mère à sec sous pression réduite, on traite le résidu par l' éther, l'acétone et l'éther de pétrole (point d'ébullition 64 - 66 ) et on le laisse reposer à la température ambiante'dans un flacon ouvert. L'évaporation spontanée des solvants donne un résidu solide que l'on retire mécaniquement
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.du flacon..On obtient un rendement de 72 mg de 3 5-prégnène-U fi ,17 -21-triol-3,20-dione-3,20-diéthylène-cétal qui présente un point de fusion de 177 - 182 .
Une analyse du spectre d'absorption aux infra-rouges révèle l'absence de groupements carbonyle. @
On soumet au reflux, pendant 1 heure vingt, un mélange de 70 mg
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d É 5-prêgnène-11 , 17 < 21-triol-3.,20-dione-3,20-diéthylène-cétal, de 7 ce d'éthanol et de 0,7 ce d'acide sulfurique à 8,5% (en volume).
On neutralise le mélange réactionnel refroidi par une solution de bicarbonate de sodium et on le concentre sous pression réduite pour en éliminer l'éthanol.
On extrait le mélange résiduel par l'acétate d'éthyle. On cristallise le rési- du, obtenu par évaporation de l'acétate d'éthyle, dans le mélange acétone-éther
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de pétrole (point d'ébullition 64-66 ). Poids = 21 mg. La recristallisation dans le mélange acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 64-66 ) donne 16 mg de 4-prégnène-ll /@ 17 21-triol-3,20-dione ("Composé Fil de Kendall), point de fusion 204-205,5 avec brunissement préalable alc . abs. 20 .49 ,
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max . = 2!+.2 mt. 1\. = 1l800, ¯ D ¯ 149
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A<7 - 191 .
REVENDICATIONS.
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1. Procède de préparation de t::. 4¯prégnène-llfi. 17 21-triol- 3,20-dione ("ComposéFil). caractérisé en ce qu'on traite la /!. 4-prégnène-17[alpha],
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21-diol-3,11.20-trione (cortisone) pour transformer les groupements céto en positions 3 et 20 en groupements alkylène-cétal, puis on transforme le grou- pement céto en position 11 en un groupement hydroxyle. et enfin on hydroly- se les groupements alkylène-cétal pour reformer les groupements céto en posi- tions 3 et 20.
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2. Procédé de préparation de 4À -prégnène-11 À , 17 21- triol 3,20-d.ione ("Composé F"), caractérisé en ce qu'on fait réagir la A '-prégnène-17 v , 21-diol 3,11,20-trione (cortisone) avec l'éthylène glycol pour obtenir leà5-prégnène-17 0( 2l-diol-3 11.20-trione-3 20-diéthylè- ne-cétal (diéthylène-cétal de la cortisone), puis on fait réagir ce dernier avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant organique pour ob-
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tenir le ± 5-prégnène ll /3 , 17 ex. -21-triol-3 20-dione-3 20Miéthylène-cé- tal, et enfin on fait réagir ce dernier avec un acide minéral et de l'eau dans un solvant organique pour obtenir la 2l 4-prégnène 11 , 17 c.C ,21-triol- 3.20-dione ("Composé Fil).
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IMPROVEMENTS IN THE PREPARATION OF H # 4-PREGNENES.
The present invention relates to the preparation of # -pregnenes and more particularly of 1a # 4-pregnene-11. 17 [alpha]. 21-triol-3,20-dione (also known as "Compound F" from Kendall).
Interest in steroids has recently been greatly excited by the discovery that cortisone can be used not only for the treatment of rheumatoid infections. but also for the treatment of a large number of pathological conditions. Cortisone. compound that is found in adrenal capsules, is also known as Kendall's "Compound E".
It can be defined chemically as # 4-pregnene-17 [alpha], 21-diol-3,11.20-trione. A compound similar in structure to cortisone has also been described by Kendall and others and given the name "Compound F" from Kendall. "Compound F" differs from cortisone in that it has a hydroxyl radical in place of a keto group at position 11. Published results on the activity of "Compound F" have been relatively few in number. literature, especially because of the very limited quantities of "Compound F" available for the clinical study.
The results thus reported seem to indicate that "Compound F" may be more effective than cortisone itself. Indeed, literature reports have indicated that it is "Compound F" and not cortisone that is. the real hormone of the adrenal capsules. It is. therefore, it is desirable to have a process allowing the preparation of "Compound F" in a good yield.
The process according to the invention for the preparation of 4-pregnene-11
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fi) 17 0 (, 21-triol-3,20-dione (Compound Fn) consists in treating the t1. 4¯preg- nene-17 o <., 2l-diol-: 3..1; 1.0- trione (cortisone) to convert the keto groups at position 3 and at position 20 to alkylene-ketal groups, then to convert the keto group at position 11 to a hydroxyl group, and finally to hydrolyze the alkylene-ketal groups to reform the keto groups in positions 3 and 20.
For the practice of the invention, cortisone can be reacted with glycol to obtain # 5-pregnene-17, 21-diol-3,11.
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20-trione 3,20diethylene-ketal (diethylene-ketal of cortisone), react the latter with lithium aluminum hydride in an organic solvent to obtain Il 5-pregnene-11, 17 0 <.. 21-triol-3..20-dione-3.20-die-thylene-ketal ,, and finally reacting the latter with a mineral acid and E.u9 in an organic solvent, to obtain the / j 4-Pregnene-11 f3, 17, 21-triol-320 = of onion ("Compound F") After the formation of the diethylene-ketal of the cortisone, it is preferable to dissolve the latter in a solvent such as tetrahydrofuran, and reacting the solution with lithium aluminum hydride in a suitable solvent. This latter solvent can be an ether such as diethyl ether, dipropyl ether, dibutyl ether, diamyl ether and the like.
The reaction is usually complete and a period of 15 minutes to two hours at a temperature of about 20 to 150.
The product of the reaction mixture is obtained by treating the latter with water and separating the extract with ether which is dried and filtered. The filtrate is evaporated to near dryness under reduced pressure and the residue is treated as a liquid with an organic solvent or a mixture of organic solvents.
Any solid material is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness under reduced pressure. The product can be further purified by crystallization from one or more organic solvents or their mixtures.
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The resulting 1: .5-Pregnene-11 17 2I-triol 3,20-dione-3.20-diethylene-cetpl is reacted with a mineral acid and water in an organic solvent which may be an alcohol such as alcohols. methyl, ethyl, prophlic, butyl or amyl, dioxane or a ketone such as acetone, methyl ethyl ketone and the like.
The process is usually carried out at a temperature of the order of about 20 to 150. It is preferable to carry out the reaction at the reflux temperature of the particular solvent used. At this temperature, the reaction is usually completed in about 15 minutes to about 2 hours. However, the reaction can be caused at room temperature. allowing the reaction mixture to stand at room temperature for up to 24 hours.
The mineral acid acts as a catalyst. The preferred mineral acid for the present process is sulfuric acid, although, if desired, other acids such as hydrochloric, hydrobromic etc. can be used.
The product is collected from the reaction mixture by neutralizing it with a mild alkali, such as sodium bicarbonate, and removing the solvent by evaporation under reduced pressure. The residual mixture is then extracted with a solvent such as ethyl acetate, and by evaporation of the solvent. the product is obtained as a crystalline material. The product can be further purified by crystallization from an organic solvent or a mixture of organic solvents such as acetone and petroleum ether.
The reaction according to the invention can be illustrated by the foxmules and reaction scheme (below) in which:
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(cortisone) Compound I is 4 ':' preene-ltZ, 21-diol-3 <11, 20-trlone Compound II is -pregnene-17, 21-diol-3.11,20-trio-
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ne-3,20-diethy.eneeeal. (diethy! ene-utal cortisone) .-.
Compound III is .e -, Pregne-11,, 17 CI (.21-triol-3.
20-dione-3 20-diethylene-ketal. and compound IV is 4 -pregnene-11 /, 17Ce -21-triol-1
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3.20-dione ("Compound Thread)
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(I) 4 Yerégnene-17 1. 2Id.iol-3, .., 2-trione (cortisone)
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(II) A Pregnenem5. ' oC 9 21-aiiol 3911a0-trione 3,2a Di-ethylene ketal Di-ethyl ketal of cortisone
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(III) A 5 -Pregnene-ll A, 17 ri. 21-trio1 3 20-dione-3 20
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(IV), A "Pr" egenene-11 /, 17 0 (
21-triol-3.20-dione (Compound F)
Compounds II and III are new compounds, the properties of which are given below.
- @ The invention will be better understood by referring, to the example by-
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Particular -following 0 'A mixture of 850 mg of cortisone is distilled, "7 cc of ethylene glycol and 30 cc of benzene"' for a short time to remove traces of water. 26 mg are added. para-toluenesulfonic acid monohydrate and the mixture is subjected to reflux with stirring for 21 hours with elimination
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continuous water. A solution of sodium bicarbonate a1.1.l1J. Is added, the mixture cooled and the product is taken up in a mixture of benzene and ether.
The extract is washed with water in a benzene-ether mixture, dried over magnesium sulfate and filtered.
The filtrate is evaporated under reduced pressure. The residue is recrystallized from acetone-petroleum ether (boiling point 64-66) wt -260 mg, melting point 235-239. Recruitment
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tallisatidn of 45-prégnènel7 0 (, 21-diol-3,11,20-trione-3,20-diethylene-, 'ketal (diethylene-ketal of cortisone)' in the acetone-petroleum ether mixture (point of boiling 64 - 66) does not modify the melting point: 1 <J µ6 =,, -7 5 (in, chloroform).
A solution of 150 mg of diethylene-ketal of cortisone in 10 cc of tetrahydrofatrataop is treated with 3 cc of a previously prepared solution of lithium aluminum hydride in butyl ether (enviroh. (3 The mixture is refluxed for 1 hour, treated cautiously with water and the product taken up in ether, and the extract is washed with water with ether. , dried over magnesium sulphate and filtered, the filtrate evaporated to almost dryness under reduced pressure.
The residual liquid is treated with acetone and petroleum ether (boiling point 64-66). This gives 30 mg of solid which is mixed. The mother liquor is evaporated to dryness under reduced pressure, the residue is treated with ether, acetone and petroleum ether (bp 64-66) and allowed to stand at room temperature. in an open bottle. Spontaneous evaporation of the solvents gives a solid residue which is mechanically removed
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.from the flask .. A yield of 72 mg of 3 5-pregnene-U fi, 17 -21-triol-3,20-dione-3,20-diethylene-ketal is obtained which has a melting point of 177-182. .
An analysis of the infrared absorption spectrum reveals the absence of carbonyl groups. @
A mixture of 70 mg is refluxed for 1 hour 20 minutes.
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d E 5-prene-11, 17 <21-triol-3., 20-dione-3,20-diethylene-ketal, 7 cc of ethanol and 0.7 cc of 8.5% sulfuric acid (in volume).
The cooled reaction mixture is neutralized with sodium bicarbonate solution and concentrated under reduced pressure to remove ethanol therefrom.
The residual mixture is extracted with ethyl acetate. The residue, obtained by evaporation of ethyl acetate, is crystallized from an acetone-ether mixture.
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petroleum (boiling point 64-66). Weight = 21 mg. Recrystallization from acetone-petroleum ether (boiling point 64-66) gives 16 mg of 4-pregnene-11 / @ 17 21-triol-3,20-dione ("Kendall's wire compound), set point. fusion 204-205.5 with prior browning abs. alk. 20.49,
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max. = 2! +. 2 mt. 1 \. = 1800, ¯ D ¯ 149
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A <7 - 191.
CLAIMS.
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1. Preparation process for t ::. 4¯pregnene-llfi. 17 21-triol-3,20-dione ("CompoundFil), characterized in that the / !. 4-pregnene-17 [alpha], is treated.
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21-diol-3,11.20-trione (cortisone) to convert the keto groups at positions 3 and 20 to alkylene-ketal groups, then the keto group at position 11 is converted to a hydroxyl group. and finally the alkylene ketal groups are hydrolyzed to reform the keto groups in positions 3 and 20.
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2. Process for the preparation of 4A -pregnene-11A, 17 21-triol 3,20-d.ione ("Compound F"), characterized in that the A '-pregnene-17 v, 21- is reacted. diol 3,11,20-trione (cortisone) with ethylene glycol to obtain α5-pregnene-17 0 (2l-diol-3 11.20-trione-3 20-diethylen-ne-ketal (cortisone diethylene-ketal) , then reacting the latter with lithium aluminum hydride in an organic solvent to obtain
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hold ± 5-pregnene ll / 3, 17 ex. -21-triol-3 20-dione-3 20Methylene-ketal, and finally the latter is reacted with a mineral acid and water in an organic solvent to obtain 2l 4-pregnene 11, 17 cC, 21 -triol- 3.20-dione ("Compound Thread).