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COMPOSES ORGANIQUES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION. La présente invention est relative à une nouvelle classe de sté-
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roides, plus spécialement à certaines 11,21-dihydroxY-4,,17(20)-prégnadiène- 3-ones cyclo-cétalisées en position 3; elle est relative également à leur procédé de production.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 11,21dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-ones cyclo-cétalisées en 3. Un autre but de la présente invention consiste à prévoir un procédé de,production de ces composés. Un autre but encore consiste à prévoir un procédé de production et d'utilisation de ces composés. D'autres buts apparaîtront à ceux qui sont versés en ce domaine auquel l'invention appartient.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés et utilisés dans la production de stéroïdes intéressants comme dérivés précédents par rapport aux hormones corticales, suivant une série de réactions qui peuvent être représentées comme suit :
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R, R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyliques, contenant, de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, c'est-à-dire des alkyles inférieurs;
n est un nombre entier 0 ou 1, et le groupe 11-hydroxylique., tel que représenté ci-avant, a la configuration alpha ou bêtao Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule III ci-avant
Suivant le procédé de la présente invention, une 21-carbonyloxy- 4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione (I) est mise en contact avec un alkane-Ódiol ou un alkane-ss -diol, c'est-à-dire, un glycol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 (II), qui est alors mise en réaction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique, avec ensuite une hydrolyse douce de tout excès d'hydrure de lithium et d'aluminium ou des complexes d'organo-lithium, pour produire une 11,21-dihydroxy-4,
17(20)-prégna- diène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (III) de la présente invention. En soumettant ce dernier composé à une hydrolyse par acide aqueux, on obtient une Il,21- dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one (IV), qui peut être convertie en cortiso-ne ou en 17-hydroxycorticostérone ou en leurs esters, suivant des procédés illustrés en détail dans la demande de brevet U.S.A n 307.385 déposée le 30 août 1952.
Les composés représentés par la formule I peuvent être désignés comme étant les 11-oxygéné-21-cronyloxy-4,17(20)-prégnadié-e-3-ones ou des acides 3-céto-11-oxygéné-4,17(20-prégnadiène-21- oiques ou les esters 21-alky- liques de ceux-ci. De même, les composés représentés par la formule II peuvent être désignés comme étant des 11-oxygéné-21-carbonyloxy-4,17(20)-prégna-
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diène-3-ones ciclo-cétalisés en 3, ou des acides 3-céto-11oxygéné-J,17(20)- prégnadiène-21- oiques cyclo-cétalisés en 3 ou les esters 21-alkyliques de ceux-ci.
Une 11,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one représentée par la formule IV, ou un 21-ester de celle-ci, dans lesquels le groupe 11-hydroxy-
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lique a la stéréoconfiguration bêta, sont convertis en 11 li , 17 p(,,21-trihy- droxy-4-prégnène-3,20-dione (Composé F de Kendall) par réaction avec du peroxy-
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de d'osmium pour produire le 17,20-osmiate ester de 11 , 17 c6 20,21-tétrahy- droxy-4-prégnène-3-one, ou le 21-ester de celle-ci, et une oxydation subséquente des produits, par exemple, avec de l'acide perchlorique, des sels de celui-ci, ou un autre agent oxydant équivalent tel que, par exemple, de l'eau oxygénée, des peroxydes dialkyliques, des peracides organiques, tels que de l'acide peracétique ou de l'acide perbenzoique,
du chlorate de potassium, etc. dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exemple de l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, suivant le processus déjà connu en
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pratique [Prins et Reichstein, EelvoGhinoàeta, 2,300 (1942); Ruzicka et Mueller, EelvaGhimoàeta, 22, 755 (1939)J .
De même, en partant de Il , 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène- 3-one (IV) et en opérant avec les mêmes réactions décrites ci-avant, et en plus en oxydant, par préférence, le groupe 11-hydroxylique en un groupe 11cétonique, par exemple, en estérifiant le groupe 21-hydroxylique de la 11Ó,
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17c,21-trihydro>c-4-prégnè-ne-3p2O-dione, obtenu par l'hydroxylation au peroxy- de d'osmium et par la réaction d'oxydation subséquente, alors l'oxydation du groupe llo(-hydroxylique en un groupe 11-cétonique avec de l'acide chromique
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produit la 17o(,21-dihydroxy-4-prégnène-3,ll,20-trione (Composé E de Kendall).
Les 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadièhe-3,11-diones de départ (I) sont préparées par mise en contact d'une 11-céto-21,21-dihalo-21-carbonylpro- gestérone représentée par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 36 à 127 inclusivement, c'est-à-dire, de chlore, du brome ou de l'iode, dans laquelle aussi
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R est de l'hydrogène ou un radical ayant la formule -6-o-R" Re étant un ra- dical hydrocarboné, mise en contact s'effectuant avec une base, par exemple, un alcoolate de métal alcalin, en présence d'ions hydroxyliques ou alkoxyli-
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ques, pour produire une 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione (I) de départ,
suivant le procédé illustré dans les préparations données ci-après et mieux développé dans la demande de brevet citée ci-avant.
En mettant en oeuvre le procédé de la présente invention, un sté-
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roide de départ (I) décrit ci-avant est mis en contact avec un alkane4-dio1, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une 21-carbonyloxy-4,1'7(20)- prégnadiène-3,11-dione-cyclo-cétalisée en 3 (II), qui est ensuite mise en réaction avec un agent réducteur capable de convertir le groupe 11-cétonique en un groupe hydroxylique, et un groupe 21-carbonyloxylique en un groupe hydroxylique, par exemple, de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, dans un solvant tel que, par exemple, de l'éther, du tétrahydrofurane,
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etc., pour produire une nouvelle 11,21-d2hydroxy /,17(20)-prégnadiène>3one- cyclo-cétalisée en 3 de la présente invention.
La réaction de cétalisation est habituellement menée à une tem-
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pérature comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant de réaction utilisé, pendant environ une demi-heure à environ dix-huit heures ou plus. Si l'eau de la réaction est enlevée en même temps, la durée de réaction préférée est le temps requis pour enlever environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde, hors du mélange de réaction, Sous ces conditions, lorsque le stéroide de départ est un acide libre, le groupe acide peut, jusqu'à un certain point, être estérifié par l'alkane-diol pour produire un ester glycolique de celui-ci.
Un traitement du mélange de réaction avec une base aqueuse ou alcoolique, de préférence une base alcaline, et ensuite la libération de l'acide libre d'avec le sol ainsi produit , en prenant soind'éviter une hydrolyse du radical cétal, donnent un produit pratiquement pur (II) dans lequel R en position 21 est H, c'est-à-dire, un acide libreo
Des alkane- Ó -diols et des alkane-ss-diols, qui peuvent être utilisés,sont le glycol éthylénique, le glycol triméthylénique, et les gly- cols éthyléniques et triméthyléniques à substitution par alkyle, n'ayant, de préférence,pas plus de deux groupes alkyliques substitués, par exemple, du propane-1,2-diol, du butane-1,2-diol, du 3-méthylbutane-1,2-diol, de l'octane- 1,2-diol, du butane-2,3-diol, du pentane-2,
3-diol, du 5,5-diméthyloctane-2,3- diol, du butane-1,3-diol, du pentane-2,4-diol, du 4-méthylpentane-1,3-diol., de l'octane-1,3-diol, etc.., produisant des composés cétalisés représentés par la formule II dans laquelle n est égal à 0 ou à 1.
Des catalyseurs acides qui peuvent être convenablement utilisés dans la réaction sont l'acide chlorhydrique anhydre, l'acide sulfurique con- centré, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide sulfoacétique, etco, en des quantités d'au moins une trace.
Des solvants de réaction qui peuvent être convenablement. utilisés sont les solvants hydrocarbonés, les hydrocarbures halogénés, les éthers, les esters, etc.., tels que, par exemple, du benzène, du toluène, du xylène, de l'hexane, de l'heptane, du chloroforme, du tétrachlorure de carbone, du chlcro- benzène, de l'éther diéthylique, du dioxane, du tétrahydrofurane, et d'autres produits, ou un excès de l'alkane-diol utiliséo
Une méthode convenable de mise en oeuvre de la réaction décrite ci-avant consiste à dissoudre le stéroide de départ dans le solvant choisi, de préférence, un solvant non miscible dans l'eau, par exemple, du benzène, du toluène, du tétrachlorure de carbone, et à chauffer ensuite le mélange de réaction à sa température de reflux,
avec l'enlèvement concomitant de l'eau formée dans la réaction, jusqu'à ce qu'environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde ait été enlevée du mélange. Des durées de réaction al- lant d'environ une demi-heure à plusieurs jours peuvent parfois être requise pour compléter la cétalisation jusqu'à un degré satisfaisant.
L'isolement du stéroïde cétalisé résultant (II) est convenable- ment achevé en lavant le mélange de réaction avec une base diluée, par exem- ple, des produits aqueux dilués comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium méthanolique, le méthylate de sodium, etc.., et en distillant le mélange jusqu'à siccité. Lors- que le solvant de réactionest sensiblement soluble dans l'eau, le lavage par base peut être réalisé après que le solvant a été enlevé, ou bien la distilla- tion peut être substituée, par précipitation du stéroide du mélange par l'addi- tion d'un grand volume d'eau,contenant, de préférence, suffisamment de base pour neutraliser le catalyseur.
La phase suivante du procédé, c'est-à-dire, le traitement de la
21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 (II) ainsi produite, avec un agent réducteur tel que de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, donne une 11,21-dihydroxy-4,17(20-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (III) de la présente invention, dans laquel- le le groupe 11-hydroxylique de la configuration alpha ou bêta.
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La réduction par hydrure d'aluminium et de lithium est habituel-
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lement réalisée en ajoutant une solution de la 21-earbonyl-oxy-4,17(20)-prégnadiñe-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 choisie, dans un solvant organique qui n'est pas réactif sous les conditions de la réaction, à une solution ou suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther. D'autres solvants qui peuvent être utilisés sont le dioxane, le tétrahydrofurane, etc., aussi bien que d'autres solvants communément utilisés dans les réductions par hydrure de lithium et d'aluminium.
Lorsqu'on utilise de l'éther, la réaction est habituellement menée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, bien que des températures sensiblement inférieures à la température ambiante puissant parfois être utilisées avec succès.
De l'hydrure de lithium et d'aluminium est habituellement utilisé en un excès important d'équivalents chimiques, pour assurer des rendements
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optimae0m produit désiré. Lorsque le stéroide et l'hydrure de lithium et da- luminium ont été complètement mélangés et que la: chaleur de réaction a diminue, la réaction est pratiquement achevée. Cependant, on prévoit habituellement une continuation de"l'agitation ou de chauffage ou des deux, pour assurer un
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achèvement de la réaction. L'excès d'hydrure d'alUlÎlinium. stde lithium et tout complexe stéroide-L3.A1H sont décomposés par l'addition prudente d'eau au mélange de réaction.
Si le mélange de réaction est maintenu à un pH alcalin, c'est-à-dire, si aucun acide minéral ou produit similaire n'est ajou-
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té durant la décomposition de l'hydrure d'aluminium et de.lithium ouaprès: selle-ci, la 11,21-dihydrox 41'1(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 correspondante peut être isolée directement du mélange de réaction. En séparant la phase organique d'avec la phase aqueuse du mélange de réaction décomposé, et ensuite en en distillant le solvant, on obtient un résidu de dis-
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tillation consistant essentiellement en le produit désiré.
La 11,?.1.-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one cylco-cétalisée en 3 (III) résultant de la présente invention peut être isolée comme décrit ci-avant, par exemple, ou mise à nouveau en réaction sans isolement, comme on le décrira plus complètement ci-après.
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(IV), PeUt La 3-cétone libre, une 11,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one (IV), peut être préparée en traitant une solution de la 11;21-dihydroXY-4517 (20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3, brute ou purifiée, dans un solvant organique, avec un acide aqueux dilué, de préférence un acide minéral tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, habituellement à environ la température ambiante, pendant environ une demi-heure à environ 72 heures. La quantité utilisée de l'acide va habituellement d'environ une trace a un grand excès molaire, et on peut utiliser des concentrations allant de l'extrême dilution à la fore concentration, car l'acide n'agit que comme catalyseur
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pour l'hydrolyse.
Lorsque le produit d'hydrolyse est la 11 a.?7.-âihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one, l'hydrolyse du 3-cyclo-cétal peut être réalisée sous des conditions très poussées, c'est-à-dire avec une très forte concentration d'acide et à une température sensiblement supérieure à la température ambiante, tandis que, lorsque le produit d9hydrolyse est la 11 ss ,21-dihydroxy-
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4,17(20)-prégnadiène-3-one, la réaction d'hydrolyse est, de préférence, menée à environ la température ambiante et en présence d2un acide plus dilué, car le groupe 11 -hydroxylique a une tendance à se deshydrater en présence d'a- cide.
La température et la durée de réaction requises pour permettre l'achè- vement de la réaction d'hydrolyse dépendent quelque peu du groupe 3-cétal par-
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ticulier présent dans le stérolde isolement de lall,21-dihydroXY-4,17(20)- prégnadiène-3-one libre est achevé, de manière convenable, en neutralisant le mélange de réaction, en en distillant le solvant, ou en y ajoutant un grand volume d'eau si le solvant est miscible dans l'eau, et en enlevant ensuite
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le produit ainsi précipitéa La 11,21 dihydroxy 4,1'ï(20)prégnadièn one (IV) ainsi isolée n'exige habituellement pas, après séchage, une purification pour des réactions subséquentes, si le 3-cyclo-cétal de départ était pur.
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Un processus convenable pour obtenir une 1l,21-dihydroxy-4,17(20)prégnadiéne-3-one (IV). en partant d'un acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-
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21-oïque ou un ester alkylique de celui-ci (I) comprend la mise en réaction de cet acide ou de cet ester de départ., protégé en pétition 3 par un 3-cétal,
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de préférence un 3-glycol éthylénique cétal (formule 11 et R" a H, n - 1) avec un agent réducteur, par exemple, de lhydrure d.9a1uminiu..TJl et de lithium, et ensuite, apràs décomposition du complexe intermédiaire avec de l'eau, l'en+ lèvement du 3-cétal du produit de réaction sans isolement.
Un processus préféré comprend la réaction de 1-'acide 3,11-dicé-
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to=4,17(20)-prégnadiène=22-c!que 3-cétalisé de départ ou de lester alkylique de celui-ci (II) avec de l'hydrure d-'aluminium ét de lithium dans un solvant non réactif miscible dans l'eau,par exemple, du tétrahydrcfurane ou de dioxane, à une température sensiblement inférieure à la température ambian-
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te, caest à dire au moins inférieure à 200C., et ensuite la décomposition du complexe intermédiaire ainsi formé, avec de l'eau.
Une basse température de
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réaction assure un minimum de réactions secondaires, et 1"utilisation d'un sol- vant miscible dans l'eau assure un.. contact total de 1 eau avec le complexe de réaction,et évite un système de solvant à deux phaseso On préfère de l'eau pour décomposer le complexe de réaction, car les stéroïdes sont plus stables dans une solution neutre, et la réaction de décomposition n'est pas accompagnée par la chaleur de réaction des hydroxydes de lithium et d'aluminium avec de l'acide.. La fonction 3-cétal peut alors être enlevée par hydrolyse,par exemple, avec de lacide chlorhydrique ou similaire sans changer les solvants car le solvant miscible dans l'eau, utilisé dans la réduction,
est un excellent
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solvant pour 19hydrolyse du cétal.
Le procédé de la présente invention procure une méthode de conver- sion d un stéroïde ayant un groupe ¯ 4-3-cétonique et un groupe 21-carbonyloxy- lique, en un stéroide dans lequel le groupe 21-carbonyloxylique a été réduit en un groupe 21-hydroxylique, tandis que le groupe 64-3-cétonique n'a pas été affecté. Jadis, les méthodes connues en pratique Sauraient réduit que le groupe cétonique ou auraient réduit à la fois le groupe cétonique et le grou-
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pe carbonyloxyliqueg probablement avec la saturation concomitante des doubles liaisons dans le stéroide.
Les exemples suivant illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ne les limitent pas.
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Préparation 1 Enolate de sodium de ll-céto-21-éthoxyoxalylproges- térone.
A un mélange de 3,4 ml d'une solution de méthylate de sodium mé- thanolique 3/4 normale, de 0,45 ml d'éthanol absolu, et de 20 ml de benzène sec, ledit mélange ayant précédemment été distillé jusqu'à ce que 8 ml de distillat aient été recueillis et ensuite refroidis, on ajoutait 2,3 ml d'oxa- late d'éthyle et une solution de 3,28 gr de 11-cétoprogestérone dans 38 ml de benzène sec. La solution devenait trouble et un précipité jaune se formait.
Le mélange de réaction était agité pendant 90 minutes, 55 ml déther y étaient alors ajoutés, et l'agitation était poursuivie pendant 60 minutes, après quoi une portion de 130ml d'éther y était ajoutée. Le précipité jaune ainsi for-
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mé de 1-'énolate de sodium de 11-cétc-21=éthoxyoxalylprogestérone était filtré, lavé avec plusieurs portions de 50 ml d'éther, et. après séchage., on trouvait qu'il pesait 3,65 gr. Le lavage à 1?éther contenait 0,54 gr de 11-cétoproges-
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térone qui n'a pas réagi.
Le rendement de Péno1ate de sodium de 11-céto-21- éthoxyoxalylprogestérone était de 81% du rendement théorique,,, ou pratiquement quantitatif, calculé sur la 11-cétoprogestérone qui a réagio
Une acidification d'une solution aqueuse de l'énolate de sodium
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ainsi produit de ll-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone donne de la 11-céto-21- éthoxyoxalylprogestérone qui peut en être enlevée par filtration.
Préparation 2 11-céto-21,2l-dibromc-21-éthoxyoxelylprogesté- roneo A une solution agitée de 4,50 gr (0,01 mole) de lénolate de
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sodium de 11-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone, et de 2 gr d9acétate de potas-
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sium dans 70 ml d9acide acétique glacial, on ajoutait 3,09 gr (1 ml; 0,0193 mole) de brome goutte à goutte à la température ambiante. Lorsque l'addition était terminée, le mélange de réaction était mélangé avec un grand volume d'eau.
La couche aqueuse était alors décantée du produit jaune visqueux précipité qui était ensuite dissous dans de 19alcool et reprécipité sous forme d'un solide
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blanc par l'addition d'eau goutte à goutteo Le rendement de ll-céto-21,2l-di- bromo-21-éthoxyoxyalylprogestérone ainsi produite, après filtration et séchage, était de 4,0 gr, un rendement de 70% du rendement théorique.
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Préparation 3 Ester méthylique d'acide 3,11dicéto-4,17(20)-pré- gnadiène-21-olque.
A une solution de 5,90 gr (0,01 mole) de 11-céto-21,21-dibromo-21- éthoxyoxalylprogestérone, obtenue suivant le procédé donné à la préparation 2 ci-avant, dans 150 ml de méthanol, on ajoutait 3,24 gr (0,06 mole) de méthylate de sodium de qualité commerciale. Le mélange résultant était maintenu pendant 3 heures à environ 25 C, après quoi l'ensemble était dilué avec de l'eau et ensuite extrait avec deux portions de chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène étaient séchés avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était ensuite distillé à la pression atmosphérique, en laissant un rendement quantitatif de 3,60 gr d'ester méthylique d9acide
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3,11-dieéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique, sous forme d'une huile.
Cette hui- le était dissoute dans 50 ml de benzène et soumise à chromatographie sur une colonne de 170 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 400 ml de solvant des composition et ordre suivants :trois portions de chlorure de méthylène, cinq portions de chlo-
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rure de méthylène plus cinq % d9acétone, et une portion deacétoneo Les éluats de chlorure de méthylène plus cinq % d'acétone étaient combinés, et le solvant
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en était enlevé, en laissant 1,5 gr d9ester méthylique diacide 3911-dicéto- 4,17(20)-prégnadiène-21=oique cristallin, qui, après cristallisation à partir d'acétone et d'hydrocarbures à hexane Skellisolve B, fondait à 213 -214 C.
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Analyse calculé pour 22H2804 s 0=7417 H = 7,92 Trouvé C=74,37; H = 8,21 Préparation , Ester éthylique d9acide 3,11 dïcéto4,17(20).prém gnadiène-21-oiqueo De la manière décrite pour la préparation 3, de l'ester éthylique d'acide 3,11-dieéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique est préparé en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans l'exemple décrit ci-avant, par de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol.
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De même, d'autres esters diacide 3,11-dicétoml,l7(20)mprêgnadiène 21-oique sont préparés, dans lesquels Pester est d'alyle inférieur, par exemple, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique, etco en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans la réaction ci-avant, par l'alcoolate de métal alcalin choisi, dans un alkanolo
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Préparation 5 Acide 3,11-dicéto-4917(20)-prégnadiène-21-oîque.
Exactement de la manière donnée pour la préparation 3, de l'acide 3,11-diceto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique était préparé en portant de l9énoie te de sodium de 11-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone, en substituant 3,4 gr (0,06 mole) d9hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau, au méthylate de sodium utilisé dans la réaction décrite ci-avant, en produisant ainsi le sel de potas-
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sium de l'acide désiré. Lacide 3.,11-dicéto-4,17(2o)-prégnadiène-21-olque était isolé en lavant le mélange de réaction avec du chlorure de méthylène, en acidifiant avec de lacide chlorhydrique dilué, et en extrayant le précipité huileux ainsi produit, avec du benzène. L'extrait au benzène était lavé avec de l'eau, séché, et ensuite distillé à pression réduite pour enlever le
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benzène.
L'acide 3,11-dicéto-,17(20)-prégnadiène=2l-oïque résiduaire,, après plusieurs cristallistions, fondait à 255 -260 C.
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Exemple 1 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'aci-
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de 3,11-dicéto-4 17(20)=prébadiène=21=oiqueo 11. une solution de 125 gr (0,0042 mole) d9ester méthylique diacide 3,11 dicétoll?20}prégnadiènea2loiqus, dissous dans 150 ml de benzène, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 gr diacide para-toluènesulfonique, et l'ensemble était alors chauffé avec agitation à la température de reflux du mélange de réaction pendant 5 heures et demie. Le mélange de réaction refroidi était lavé avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%.
La couche de benzène était alors versée sur une colonne de 150 gr de silicate de magnésium synthéthique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 100 ml de solvants des composition, et ordre suivants huit portions de chlorure de méthylène, et trois portions de chlorure de méthylène, plus quatre d'acétone. Les éluats de chlorure de méthylène conte-
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naient-J..QB gr du 3-glycol éthylénique cétal d)ester méthylique diacide 3,11dicéto-4,17(20)-prégnadiène=21-olque qui, lors dune recristallisation à partir d'un mélange d'acétate déthyle et dehydrocarbure à hexane Skellysolve B, fondait à 188 -190 C., et donnait l'analyse ci-après.
Les éluats de chlorure de méthylène plus quatre % dacétone contenaient 09390 gr d'ester méthy-
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lique d'acide 3,ll-dioéto=4,17(20)-prégnadiène-21=.olqu8 pur de départ. Le rendement de produit était de 87% du rendement théorique, calculé sur la quantité de stéroïde de départ, qui a réagio
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Analyse : Calculé pour 024H205 0=71)94; H = 8,05
Trouvé C-71,90;
H = 7,75 De même, les 3-glycol éthylénique cétal d'autres esters allyli-
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ques d'acide 3,ll-dicéto-4.17(20)-.prégnadiène-21-olque, tels que, par exemple les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique ou autre, de préférence Pester méthylique, sont préparés
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en mettant en réaction leester alkylique choisi diacide 3,ll-dicéto-4,17(20)- prégnadiène-21-oique avec du glycol éthylénique suivant le procédé décrit à l'exemple l, en présence d'un catalyseur acide tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique anhydre, de lucide benzènesulfonique, de lucide para-toluènesulfonique, etc.
Exemple 2 3-glycol- éthylénique cétal dester méthylique d'aci
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de 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadièn¯=-21-oique. r,i.t r. Exactement de la même manière qu'à l'exemple 1. 0,750 gr (0,0021 mole) deester méthylique d'acide 3,ll-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-.2SoIque était mis en réaction pendant 7 heures avec 4 ml de glycol éthylénique dans 100 ml de benzène, en présence de 0,075 gr diacide para=to1uènesulfonique, avec enlèvement concomitant de l'eau de réaction. Le mélange refroidi était lavé avec une solution froide de bicarbonate de sodium à 2% et de l'eau, et les liquides de lavage étaient extraits avec du benzène qui était ajouté à la couche de benzène.
Les solutions de benzène combinées étaient séchées sur du sulfate de sodium, et ensuite versées sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique. La colonne était développée avec des hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus cinq % d'acétone. Les éluats étaient recueillis en des fractions de 100 ml, dont les fractions 5,6 et 7 contenaient respective
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ment 261,408 et 118 mgr de solides cristallins (un rendement combiné de 93,5;b du rendement théorique).
Les solides combinés étaient cristallisés partir d'un mélange de 25 ml de Skellyso1ve B et de 8 ml d.9acétate dlléthyle contenant deux gouttes de pyridineo La première récolte de 3=glycol éthylénique cétal cristallin d'ester méthylique dacide 3y11 dâcétom.,l?20prégnadiène Qim que pesait 0,,580 gr, fondait 177 =179 0 et avait unf' J .3 dans de 19 acétone de +9 , et la seconde récolte pesait 0,100 gr et fondait à 1650-1770C.
Exemple 1 3glyco1 triméthylénique cétal dgester méthylique -cide 3,,lldicétomJ,l?(20}prégnadiène2lmoiqueo De la manière décrite à 1-'exemple la réaction deester méthyli que d'acide 3,11-dcet0=4,17(20)=pregnadene-21-oîque avec du glycol trim,thy
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lénique en présence d'un catalyseur acide produit le 3-glycol triméthylénique
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cétal d'ester méthylique d'acide 3,11dicétoml,l7(20)mprégnadière-2lmoiquee De même, d'autres 3-cétals loe cet ester et d'autres esters d'acide 3-l1-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21= ique sont produits par la réaction de l'ester choisi de l'acide stéroïde décrit ci-avant, spécialement les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, ou octylique, avec un glycol tel que, par exemple, du glycol éthylénique, du glycol propylénique,
du glycol triméthylénique, ou des glycols éthylénique, propylénique ou triméthylénique substitués par alkyle, etc.., en présence d'un catalyseur acide, tel que, par exemple de l'acide para-toluènesulfonique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, etc...
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Exemple 4 3-glycol éthylénique cétal de ll,21-dihydroxy-4,17 (20)rprégnadiène-3-oneo
80 ml du liquide surnageant, provenant d'une solution d'un gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther anhydre, étaient refroidis dans un glacon mis dans un bain de glace, et on y ajoutait alors, avec agitation, sur'une période de dix minutes, un gramme de 3-glycol éthylénique cétal
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d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20régnadiène-21-oique dans 50 ml de benzène anhydre. Le mélange de réaction était alors décomposé avec une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium qui était ajouté avec précaution au mélange de réaction.
La couche de solvant était alors décantée du mélange résultant, et la couche aqueuse était lavée avec deux portions de 50 ml de benzène qui était ensuite ajouté à la couche de solvant. Les solutions de solvant combinées étaient séchées sur du sulfate de sodium anhydre, et ensuite versées sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 250 ml de solvants des composition:, et ordre suivants :quatre portions de Skellysolve B plus dix % d'aotone, six portions de Skellysolve B plus quinze % d'acétone, et finalement plusieurs portions de Skellysolve B plus 25% d'acétone.
Les deux premiers éluats de Skellysolve B plus dix % d'acétone étaient combinés, le solvant en était distillé, et les 488 mgr de solides y contenus étaient cristallisés à partir d'acétone plus du Skellysolve B, pour produire le 3-
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glycol éthylénique cétal de 11 3 ,21-dihydroxy-4,17 (20 )-pr égnadiène-3-one fondant à 1830-1870C et ayant un c 3 de -15 dans de l'acétone Analyse :
Calculé pour C23H3404,' C = 73,76; H = 9,15 Trouvé. C = 73,87; H = 9,22
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Exemple 5 3-glycol éthylénique cétal de 11 0( ,2l-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-oneo
Le premier éluat de Skellysolve B plus 25% d'acétone de la séparation chromatographique décrite à l'exemple 4 contenant 142 mgr du 3-glycol
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éthylénique cétal de llAf,21-dihydroxy 4,17(20)mprégnadiènem3one qui, après une cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de Skellysolve B, fondait à 206 -214 C.
De même, les 3-glycol éthylénique cétals de 11Ó ,21- et de
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11 /? ,21-dihydroxy l,17(20) prégnadiène-mone sont préparés par la réaction d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther avec le 3-glycol éthylenique cétal d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique ou d'un ester alkylique de celui-ci, par exemple, les esters méthylique, éthylique, propylique, butyliqwa,. ,isobutylique, amylique, hexylique, heptylique, ou octylique, etc...
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Exemple 6 3-glycol triméthylénique cétal de 110t ,21- et de 11% , 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-oneo d'a ide La réaction du 3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique
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d'acide 3,ll-dioéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oîque avec de l'hydrure d9aluminium et de lithium dans du tétrahydrofurane donne les 3-glycol triméthylénique cé-
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tais de l]. 21- et de 11 f ,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one, qui
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peuvent également être préparés par la réaction dautres esters alkyliques du
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3-glycol triméthylénique cétal diacide 3,11-dicétom4,l'(20)prégnadiène-21oiqueo D'autres 3-cyclo cétals de .1, 21 dihydroxy .,1? (20 )-régnad.éne-.
3-one, dans lesquels le groupe 11-hydroxYlique à la configuration alpha ou bice ta, sont préparés par la réaction du 3-cyclo-cétal choisi d'acide 3,11-dicéto- 4,17(20)-prégnadiène-21-oique ou d'ester alkylique de celui-ci, avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, ou produit similaire, les groupes 3-cyclo
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cétal du 3-cyclo-cétal ainsi produit de 11,21 dihydroxy l,l(20)-prégnadiène- 3-one et du produit réduit étant les mêmes Les 3-cyclo-cétals qui peuvent être présents au départ et les composés résultant sont le glycol éthylénique cétal, le glycol propylénique cétal, le glycol triméthylénique cétal, le butane-1,2-diol cétal, le hexane-3,4-diol cétal, etc.
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Exemple 7 Il 0( , ,21-Dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution de 2,4 gr (0,0642 mole) du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó. 21-dihydroxy-4,17(20):prégnadiène-3-one dans 160 ml d'acétone, on ajoutait quatre gouttes d'acide sulfurique concentré dans 40 ml d'eau, et le mélange était alors soumis à reflux pendant deux heures. La solution refroidie était rendue neutre par l'addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et l'acétone en était alors enlevée par distillation à pression réduite. Le produit précipité était extrait avec du chlorure de méthylène qui était ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre après séparation de la couche aqueuse.
La solution séchée de chlorure de méthylène
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était distillée ,jusqu'"1à siccité à pression réduite pour laisser 1,96 gr (un rendement égal à 93 du rendement théorique) de produit consistant essentiellement en L1. oC , 21 dihydroxy /,.,1' (20 )-prégnadiéne-3-one Exemple 8 11 ,21Dihydroxr l.,l?(20)-prégnadiéne3-oneo , Une solution de 0,572 gr (0,0015 mole) de 3-glycol éthylénique cétal de ll 21-dihydroxp l,l'7(20)-prégnadiéne-3-one dans 40 ml d'acétone était diluée avec de l'eau jusqu'à atteindre un volume de 50 ml, et huit gouttes d'acide sulfurique concentré y étaient alors ajoutées; après cela, le mélange de réaction était maintenu à la température ambiante pendant 24 heures.
Le mélange de réaction était alors rendu alcalin par l'addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et l'acétone était ensuite évaporée du mélange. Du chlorure de méthylène et une quantité supplémentaire d'eau étaient ensuite ajoutés, la couche de chlorure de méthylène était enlevée, et le solvant en était distillé. Le résidu, après échange sous
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le vide, consistait en la quantité théorique de 0,518 gr de 11 ,2lmdihydroxy- 4s17(20) prégnadiène-3-oneo
Une cristallisation de ce produit en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B donnait des cristaux
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de 11 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one fondant à 156 -158 0 et ayant un (0( J 2.3 de + 128 dans de l'acétone.
D
Analyse :Calculé pour C21H3003 : C = 76,32; H = 9,15
Trouvé : C = 76,04; H = 9,43
C=75,83; H = 9,40
De la même manière qu'à l'exemple 7, de la fig. 11ss ,21-dihydro-
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xy-4.,17(20):prégnadiène-3-one et de la lia[ ,21-dihydroxY-4,17(20)-prégnadiène- 3-one sont préparées en mettant en contact d'autres 3-cétals de J.1,/ 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one et de 110( ,21-dihydroxy-4,17(20 -prégnadiè- ne-3-one, avec un agent hydrolysant, tel que, par exemple, de 19acide chlorhydrique ou sulfurique dilué, été...
Il doit être entendu que la présente invention n'est pas limitée aux détails exacts de traitement des composés précis signalés et décrits, car d'évidents équivalents et modifications apparaîtront à un technicien en
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ce domaine.
REVENDICATIONS.
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1. - Procédé de production d'une Ilp2l-dihydroxy-4.,17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3, qui comprend les phases essentielles suivantes : d'abord, mise en contact d'un 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-carbo- nyloxy stéroide représenté par la formule
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dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant de l'hydrogène et des radicaux alkyliques, avec un agent organique formateur de ±étal choisi dans
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le groupe comprenant des alkane-cé-diols et les alkane- -diols, en pré- sence d'un catalyseur acide, pour produire un 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène- 21-carbonyloxy stéroide, cyclo-cétalisé en 3 ;
ensuite mis en réaction du stéroide 3-cyclo-cétalisé ainsi formé avec de 1-'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique, avec ensuite 1?hydrolyse des complexes d'organe....lithium quelconques et de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium
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présents, pour produire une 1l,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one ;Cyclecétalisée en 3.
20 - Procédé de production d9une 11,21-dihydroxy-4,17(20É-prégna- diène-3-one cyclo-cétalisée en 3, qui comprend les phases essentielles suivantes :d'abord, mise en réaction d'un ester alkylique d'acide 3,11-dicéto-4,17-
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(20)-prégnadiène-21-alque avec un agent formateur de cétal organique alkane- Ó-diol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire un ester alkylique
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d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique cyclomcét a lisé en 3;
et en- suite mise en réaction du stéroïde cyclo-cétalisé en 3 ainsi produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique, avec ensuite l'hydrolyse des complexes d'organo-lithium quelconques et de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium présents, pour produire une 11,21-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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ORGANIC COMPOUNDS AND THEIR PREPARATION METHODS. The present invention relates to a new class of stereo
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stiff, more especially certain 11,21-dihydroxY-4 ,, 17 (20) -pregnadiene-3-ones cyclo-ketalised in position 3; it also relates to their production process.
An object of the present invention is to provide novel 11,21dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-ones cyclo-ketalised in 3. Another object of the present invention is to provide a process for the production of these. compounds. Yet another object is to provide a process for the production and use of these compounds. Other objects will appear to those who are versed in this field to which the invention belongs.
The compounds of the present invention can be prepared and used in the production of steroids useful as derivatives above from cortical hormones, following a series of reactions which can be represented as follows:
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R, R 'and R "are hydrogen atoms or alkyl radicals, preferably containing from 1 to 8 carbon atoms inclusive, that is to say lower alkyls;
n is an integer 0 or 1, and the 11-hydroxylic group., as represented above, has the alpha or beta configuration. The new compounds of the present invention can be represented by formula III above
According to the process of the present invention, a 21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione (I) is contacted with an alkane-Ódiol or an alkane-ss -diol, i.e. i.e., a glycol, in the presence of an acid catalyst, to produce a 3 (II) cyclo-ketalized 21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione, which is then put reacting with lithium aluminum hydride, in the presence of an organic solvent, followed by gentle hydrolysis of any excess lithium aluminum hydride or organo-lithium complexes, to produce an 11,21-dihydroxy-4,
17 (20) -pregnadiene-3-one cyclo-ketalized in 3 (III) of the present invention. By subjecting the latter compound to hydrolysis with aqueous acid, an II, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (IV) is obtained, which can be converted into cortisone or 17-hydroxycorticosterone. or their esters, according to methods illustrated in detail in U.S. Patent Application No. 307,385 filed August 30, 1952.
Compounds represented by Formula I may be designated as 11-oxygenated-21-cronyloxy-4,17 (20) -pregnadiated-e-3-ones or 3-keto-11-oxygenated-4,17 ( 20-Pregnadiene-21-oics or 21-alkyl esters thereof. Similarly, compounds represented by formula II may be referred to as 11-oxygen-21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregna-
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3-cyclo-ketalized 3-diene-ones, or 3-cyclo-ketalized 3-keto-11oxygen-J, 17 (20) -pregnadiene-21-oic acids or 21-alkyl esters thereof.
An 11,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one represented by formula IV, or a 21-ester thereof, wherein the 11-hydroxy- group
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lic to beta stereoconfiguration, are converted to 11 li, 17 p (,, 21-trihy-droxy-4-pregnene-3,20-dione (Compound F of Kendall) by reaction with peroxy-
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of osmium to produce the 17,20-osmiate ester of 11,17 c6 20,21-tetrahy-droxy-4-pregnene-3-one, or the 21-ester thereof, and subsequent oxidation of the products , for example, with perchloric acid, salts thereof, or other equivalent oxidizing agent such as, for example, hydrogen peroxide, dialkyl peroxides, organic peracids, such as acid peracetic or perbenzoic acid,
potassium chlorate, etc. in a solvent such as an ether or an alcohol, for example tertiary butyl alcohol or diethyl ether, following the process already known in
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practical [Prins and Reichstein, EelvoGhinoàeta, 2,300 (1942); Ruzicka and Mueller, EelvaGhimoàeta, 22, 755 (1939) J.
Likewise, starting from II, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one (IV) and working with the same reactions described above, and in addition by oxidizing, preferably, the group 11-hydroxyl to an 11-ketone group, for example, by esterifying the 21-hydroxyl group of 11O,
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17c, 21-trihydro> c-4-pregnene-3p2O-dione, obtained by the hydroxylation with peroxide of osmium and by the subsequent oxidation reaction, then the oxidation of the llo group (-hydroxylic in an 11-ketone group with chromic acid
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produces 17o (, 21-dihydroxy-4-pregnene-3, 11, 20-trione (Kendall's Compound E).
The starting 21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadièhe-3,11-diones (I) are prepared by contacting an 11-keto-21,21-dihalo-21-carbonylprogesterone represented by the following formula:
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wherein X is a halogen having an atomic weight of 36 to 127 inclusive, i.e., of chlorine, bromine or iodine, in which also
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R is hydrogen or a radical having the formula -6-oR "Re being a hydrocarbon radical, brought into contact with a base, for example an alkali metal alcoholate, in the presence of hydroxylic ions. or alkoxyli-
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ques, to produce a starting 21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione (I),
according to the process illustrated in the preparations given below and better developed in the patent application cited above.
By carrying out the process of the present invention, a steroid
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The starting medium (I) described above is contacted with an alkane4-dio1, in the presence of an acid catalyst, to produce a 21-carbonyloxy-4,1'7 (20) - pregnadiene-3,11- dione-cyclo-ketalized in 3 (II), which is then reacted with a reducing agent capable of converting the 11-keto group to a hydroxyl group, and a 21-carbonyloxylic group to a hydroxyl group, for example, 1 'lithium aluminum hydride or similar product, in a solvent such as, for example, ether, tetrahydrofuran,
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etc., to produce a novel 11,21-d2hydroxy /, 17 (20) -prregnadiene> 3one-cyclo-ketalized in 3 of the present invention.
The ketalization reaction is usually carried out at a time
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temperature between about room temperature and the boiling point of the reaction solvent used, for about half an hour to about eighteen hours or more. If the water of the reaction is removed at the same time, the preferred reaction time is the time required to remove about one molar equivalent of water per mole of steroid, from the reaction mixture, under these conditions, when the steroid. starting is a free acid, the acid group can, to some extent, be esterified with the alkanediol to produce a glycolic ester thereof.
Treatment of the reaction mixture with an aqueous or alcoholic base, preferably an alkaline base, and then releasing the free acid from the sol thus produced, taking care to avoid hydrolysis of the ketal radical, yields a product. substantially pure (II) in which R at position 21 is H, i.e., a free acid
Alkan-Ó -diols and alkane-ss-diols which can be used are ethylenic glycol, trimethylenic glycol, and alkyl-substituted ethylenic and trimethylenic glycols, preferably having no more than of two substituted alkyl groups, for example, propan-1,2-diol, butan-1,2-diol, 3-methylbutane-1,2-diol, octane-1,2-diol, butane-2,3-diol, pentane-2,
3-diol, 5,5-dimethyloctane-2,3-diol, butane-1,3-diol, pentane-2,4-diol, 4-methylpentane-1,3-diol., octan-1,3-diol, etc., producing ketalised compounds represented by formula II in which n is 0 or 1.
Acid catalysts which can be suitably used in the reaction are anhydrous hydrochloric acid, concentrated sulfuric acid, para-toluenesulfonic acid, benzenesulfonic acid, sulfoacetic acid, etc., in amounts of. at least a trace.
Reaction solvents which may suitably be. used are hydrocarbon solvents, halogenated hydrocarbons, ethers, esters, etc., such as, for example, benzene, toluene, xylene, hexane, heptane, chloroform, tetrachloride of carbon, chlorobenzene, diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, and other products, or an excess of the alkanediol used.
A suitable method of carrying out the reaction described above consists in dissolving the starting steroid in the chosen solvent, preferably a solvent immiscible in water, for example, benzene, toluene, tetrachloride. carbon, and then heating the reaction mixture to its reflux temperature,
with the concomitant removal of water formed in the reaction, until about one molar equivalent of water per mole of steroid has been removed from the mixture. Reaction times of from about half an hour to several days may sometimes be required to complete the ketalization to a satisfactory degree.
The isolation of the resulting ketalized steroid (II) is conveniently completed by washing the reaction mixture with a dilute base, eg, dilute aqueous products such as sodium bicarbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide. potassium, methanolic sodium hydroxide, sodium methoxide, etc., and distilling the mixture to dryness. When the reaction solvent is substantially soluble in water, the base wash can be carried out after the solvent has been removed, or the distillation can be substituted, by precipitating the steroid from the mixture with the additive. tion of a large volume of water, preferably containing sufficient base to neutralize the catalyst.
The next phase of the process, that is, the treatment of the
21-carbonyloxy-4,17 (20) -pregnadiene-3,11-dione cyclo-ketalized in 3 (II) thus produced, with a reducing agent such as lithium aluminum hydride or the like, gives an 11,21-dihydroxy-4,17 (20-pregnadien-3-one cyclo-ketalized in 3 (III) of the present invention, in which the 11-hydroxyl group of the alpha or beta configuration.
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Reduction by lithium aluminum hydride is usual-
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is carried out by adding a solution of the 21-earbonyl-oxy-4,17 (20) -pregnadiñe-3,11-dione cyclo-ketalized in 3 chosen, in an organic solvent which is not reactive under the conditions of the reaction, to a solution or suspension of lithium aluminum hydride in ether. Other solvents which can be used are dioxane, tetrahydrofuran, etc., as well as other solvents commonly used in lithium aluminum hydride reductions.
When ether is used, the reaction is usually carried out at a temperature between about room temperature and the boiling point of the solvent, although temperatures substantially below room temperature can sometimes be used successfully.
Lithium aluminum hydride is usually used in a large excess of chemical equivalents, to ensure high yields.
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optimae0m desired product. When the steroid and lithium aluminum hydride have been completely mixed and the heat of reaction has decreased, the reaction is substantially complete. However, a continuation of the agitation or heating or both, or both, is usually provided to ensure
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completion of the reaction. The excess of aluminum hydride. Lithium steroids and any steroid-L3.A1H complexes are decomposed by the careful addition of water to the reaction mixture.
If the reaction mixture is maintained at an alkaline pH, that is, if no mineral acid or the like is added
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During the decomposition of lithium aluminum hydride or after: saddle this, the corresponding 11,21-dihydrox 41'1 (20) -pregnadiene-3-one cyclo-ketalised in 3 can be isolated directly from the reaction mixture. By separating the organic phase from the aqueous phase of the decomposed reaction mixture, and then distilling off the solvent therefrom, a dissolving residue is obtained.
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tillation consisting essentially of the desired product.
The 11,?. 1.-dihydroxy-4,17 (20) -prregnadiene-3-one cylco-ketalized in 3 (III) resulting from the present invention can be isolated as described above, for example, or brought to again in reaction without isolation, as will be described more fully below.
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(IV), the free 3-ketone, an 11,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one (IV), can be prepared by treating a solution of 11; 21-dihydroXY-4517 (20) -Pregnadiene-3-one cyclo-ketalized in 3, crude or purified, in an organic solvent, with a dilute aqueous acid, preferably a mineral acid such as, for example, hydrochloric or sulfuric acid, usually at about room temperature, for about half an hour to about 72 hours. The amount of acid used usually ranges from about a trace to a large molar excess, and concentrations ranging from extreme dilution to deep concentration can be used, as the acid acts only as a catalyst.
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for hydrolysis.
When the hydrolysis product is 11 a.?7.-âihydroxy-4,17 (20) -pregnadien-3-one, the hydrolysis of 3-cyclo-ketal can be carried out under very thorough conditions, i.e. that is to say with a very high concentration of acid and at a temperature substantially above room temperature, while when the hydrolysis product is 11 ss, 21-dihydroxy-
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4,17 (20) -Pregnadien-3-one, the hydrolysis reaction is preferably carried out at about room temperature and in the presence of a more dilute acid, since the 11-hydroxyl group has a tendency to dehydrate to it. presence of acid.
The temperature and reaction time required to allow completion of the hydrolysis reaction will depend somewhat on the 3-ketal group per-.
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Particular in the steroid isolation of free all, 21-dihydroXY-4,17 (20) - pregnadien-3-one is conveniently completed by neutralizing the reaction mixture, distilling off the solvent, or adding thereto. a large volume of water if the solvent is miscible in water, and then removing
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the product thus precipitated The 11,21 dihydroxy 4,1'ï (20) pregnadienone (IV) thus isolated usually does not require, after drying, purification for subsequent reactions, if the starting 3-cyclo-ketal was pure.
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A suitable process to obtain a 1,1,21-dihydroxy-4,17 (20) pregnadiene-3-one (IV). starting from a 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene- acid
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21-oic or an alkyl ester thereof (I) comprises reacting this starting acid or ester., Protected in petition 3 by a 3-ketal,
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preferably an ethylenic 3-glycol ketal (formula 11 and R "a H, n - 1) with a reducing agent, for example, lithium aluminum hydride and lithium, and then, after decomposition of the intermediate complex with from water, removing the 3-ketal from the reaction product without isolation.
A preferred procedure comprises the reaction of 3,11-dicid-1-acid.
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to = 4.17 (20) -pregnadiene = 22-c! as the starting 3-ketal or alkyl ester thereof (II) with aluminum and lithium hydride in a non-reactive miscible solvent in water, for example, tetrahydrcfuran or dioxane, at a temperature substantially below room temperature
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te, ie at least less than 200C., and then the decomposition of the intermediate complex thus formed, with water.
A low temperature of
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The reaction ensures a minimum of side reactions, and the use of a water-miscible solvent assures full contact of water with the reaction complex, and avoids a two-phase solvent system. water to decompose the reaction complex, because steroids are more stable in neutral solution, and the decomposition reaction is not accompanied by the heat of reaction of lithium aluminum hydroxides with acid. The 3-ketal function can then be removed by hydrolysis, for example, with hydrochloric acid or the like without changing the solvents because the water-miscible solvent used in the reduction,
is an excellent
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solvent for hydrolysis of ketal.
The process of the present invention provides a method of converting a steroid having a ¯ 4-3-ketone group and a 21-carbonyloxy group, into a steroid in which the 21-carbonyloxylic group has been reduced to a group. 21-hydroxylic, while the 64-3-ketone group was not affected. Formerly, the methods known in practice would have reduced only the keto group or would have reduced both the keto group and the group.
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eg carbonyloxyliqueg probably with the concomitant saturation of double bonds in the steroid.
The following examples illustrate the process and products of the present invention but do not limit them.
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Preparation 1 11-Keto-21-ethoxyoxalylprogesterone sodium enolate.
To a mixture of 3.4 ml of a 3/4 normal sodium methanol methoxide solution, 0.45 ml of absolute ethanol, and 20 ml of dry benzene, said mixture having previously been distilled to until 8 ml of distillate had been collected and then cooled, 2.3 ml of ethyl oxalate and a solution of 3.28 g of 11-ketoprogesterone in 38 ml of dry benzene were added. The solution turned cloudy and a yellow precipitate formed.
The reaction mixture was stirred for 90 minutes, 55 ml of ether was then added thereto, and stirring was continued for 60 minutes, after which a portion of 130 ml of ether was added thereto. The yellow precipitate thus formed
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sodium 11-ketc-21 1-enolate = ethoxyoxalylprogesterone was filtered, washed with several 50 ml portions of ether, and. after drying, it was found to weigh 3.65 g. The ether wash contained 0.54 g of 11-ketoproges-
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terone which did not react.
The yield of 11-keto-21-ethoxyoxalylprogesterone sodium peno1ate was 81% of the theoretical,, or nearly quantitative yield, calculated on the 11-ketoprogesterone which reacted.
Acidification of an aqueous solution of sodium enolate
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thus produced 11-keto-21-ethoxyoxalylprogesterone gives 11-keto-21-ethoxyoxalylprogesterone which can be removed by filtration.
Preparation 2 11-keto-21,2l-dibromc-21-ethoxyoxelylprogesteroneo To a stirred solution of 4.50 gr (0.01 mole) of lenolate
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sodium of 11-keto-21-ethoxyoxalylprogesterone, and 2 g of potassium acetate
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Sium in 70 ml of glacial acetic acid, 3.09 g (1 ml; 0.0193 mole) of bromine were added dropwise at room temperature. When the addition was complete, the reaction mixture was mixed with a large volume of water.
The aqueous layer was then decanted from the viscous yellow product precipitated which was then dissolved in alcohol and reprecipitated as a solid.
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white by adding water dropwise The yield of 11-keto-21,2l-di-bromo-21-ethoxyoxyalylprogesterone thus produced, after filtration and drying, was 4.0 gr, a yield of 70% of theoretical yield.
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Preparation 3 3,11diketo-4,17 (20) -Pregnadiene-21-olk acid methyl ester.
To a solution of 5.90 gr (0.01 mol) of 11-keto-21,21-dibromo-21-ethoxyoxalylprogesterone, obtained according to the process given in Preparation 2 above, in 150 ml of methanol, was added 3.24 gr (0.06 mole) of commercial grade sodium methoxide. The resulting mixture was kept for 3 hours at about 25 ° C, after which the whole was diluted with water and then extracted with two portions of methylene chloride. The methylene chloride extracts were dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was then distilled off at atmospheric pressure, leaving a quantitative yield of 3.60 g of methyl acid ester.
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3,11-dieeto-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic, in the form of an oil.
This oil was dissolved in 50 ml of benzene and subjected to chromatography on a 170 g column of Florisil synthetic magnesium silicate. The column was developed with 400 ml portions of solvent of the following composition and order: three portions of methylene chloride, five portions of chlorine
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methylene chloride plus five% acetone, and a portion of acetone o The eluates of methylene chloride plus five% acetone were combined, and the solvent
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was removed, leaving 1.5 g of 3911-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21 diacid methyl ester = crystalline oic, which, after crystallization from acetone and Skellisolve B hexane hydrocarbons, melted at 213 -214 C.
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Analysis calculated for 22H2804 s 0 = 7417 H = 7.92 Found C = 74.37; H = 8.21 Preparation, 3.11 keto4.17 (20) .prem gnadiene-21-oiqueo ethyl ester As described for Preparation 3, 3,11-4-dieeto-ethyl ester , 17 (20) -pregnadiene-21-oic is prepared by replacing the sodium methoxide in methanol, used in the example described above, with sodium ethoxide in ethanol.
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Likewise, other diacid esters 3,11-diketoml, 17 (20) mpregnadiene 21-oic are prepared, wherein the ester is of lower alyl, for example, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl, etc. by replacing the sodium methoxide in methanol, used in the above reaction, with the alkali metal alcoholate chosen, in an alkanolo
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Preparation 5 3,11-Diketo-4917 (20) -prregnadiene-21-oic acid.
Exactly as given for Preparation 3, 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic acid was prepared by carrying sodium sodium 11-keto-21-ethoxyoxalylprogesterone, substituting 3.4 gr (0.06 mole) of potassium hydroxide in 10 ml of water for the sodium methoxide used in the reaction described above, thereby producing the potassium salt.
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sium of the desired acid. The 3.11-diketo-4,17 (2o) -pregnadiene-21-olc acid was isolated by washing the reaction mixture with methylene chloride, acidifying with dilute hydrochloric acid, and extracting the oily precipitate thus produced. , with benzene. The benzene extract was washed with water, dried, and then distilled under reduced pressure to remove the residue.
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benzene.
The residual 3,11-diketo, 17 (20) -pregnadiene = 2l-oic acid, after several crystallizations, melted at 255-260 C.
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Example 1 3-Ethylenic Glycol Acid Methyl Ester Ketal
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of 3,11-diketo-4 17 (20) = prebadiene = 21 = oiqueo 11. a solution of 125 gr (0.0042 mol) of diacid methyl ester 3,11 dikétoll? 20} prégnadienea2loiqus, dissolved in 150 ml of benzene, 7.5 ml of ethylenic glycol and 0.150 g of para-toluenesulfonic diacid were added, and the whole was then heated with stirring at the reflux temperature of the reaction mixture for 5 and a half hours. The cooled reaction mixture was washed with 100 ml of a 1% aqueous sodium bicarbonate solution.
The benzene layer was then poured onto a column of 150 g of Florisil synthetic magnesium silicate. The column was developed with 100 ml portions of solvents of the following compositions, and order eight portions of methylene chloride, and three portions of methylene chloride, plus four of acetone. The methylene chloride eluates contain
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born-J..QB gr from 3-ethylenic glycol ketal d) methyl ester diacid 3,11diketo-4,17 (20) -pregnadiene = 21-olque which, upon recrystallization from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane dehydrocarbon, melted at 188-190 ° C., and gave the following analysis.
The methylene chloride eluates plus four% acetone contained 09390 g of methyl ester.
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Starting pure 3, 11-dioeto acid lic = 4.17 (20) -pregnadiene-21 = .olqu8. The product yield was 87% of the theoretical yield, calculated on the amount of starting steroid, which reacted.
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Analysis: Calculated for 024H205 0 = 71) 94; H = 8.05
Found C-71.90;
H = 7.75 Similarly, the ethylenic 3-glycol ketal of other allyli- esters
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esters of 3, 11-diketo-4.17 (20) -. pregnadiene-21-olque, such as, for example, the methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, octyl or other esters, preferably Pester methyl, are prepared
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by reacting the selected alkyl ester of 3, 11-diketo-4,17 (20) - pregnadiene-21-oic acid with ethylenic glycol according to the process described in example 1, in the presence of an acid catalyst such as, for example, anhydrous hydrochloric acid, lucid benzenesulfonic acid, lucid para-toluenesulfonic, etc.
Example 2 3-Glycol-ethylenic Acid Methyl Ester Ketal
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of 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadien¯ = -21-oic. r, i.t r. Exactly the same way as in Example 1. 0.750 gr (0.0021 mol) of 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-.2SoIque acid methyl ester was reacted for 7 hours. with 4 ml of ethylenic glycol in 100 ml of benzene, in the presence of 0.075 g of para = toluenesulfonic diacid, with concomitant removal of the water of reaction. The cooled mixture was washed with cold 2% sodium bicarbonate solution and water, and the washings were extracted with benzene which was added to the benzene layer.
The combined benzene solutions were dried over sodium sulfate, and then poured onto a 75 gram column of synthetic magnesium silicate. The column was developed with Skellysolve B hexane hydrocarbons plus five% acetone. The eluates were collected in fractions of 100 ml, of which the fractions 5, 6 and 7 respectively contained
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ment 261.408 and 118 mgr of crystalline solids (a combined yield of 93.5; b of the theoretical yield).
The combined solids were crystallized from a mixture of 25 ml of Skellyso1ve B and 8 ml of ethyl acetate containing two drops of pyridine. The first crop of 3 = ethylenic glycol crystalline ketal methyl ester 3y11 ketom. 20 pregnadiene Qim which weighed 0.580 g, melted 177 = 179 0 and had unf 'J .3 in 19 acetone of +9, and the second crop weighed 0.100 g and melted at 1650-1770C.
Example 1 3glyco1 trimethylenic methyl ester ketal -cid 3,, lldiketomJ, l? (20} pregnadiene2lmoiqueo As described in Example 1, the reaction of methyl ester of 3,11-dcet0 = 4.17 (20) = pregnadene-21-oicc with glycol trim, thy
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lenic in the presence of an acid catalyst produces trimethylenic 3-glycol
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3,11diketoml, l7 (20) mpregnadière-2lmoiquee methyl ester ketal Similarly, other 3-ketals in this ester and other esters of 3-l1-diketo-4,17 (20 ) -Pregnadiene-21 = ic are produced by the reaction of the selected ester of the steroid acid described above, especially the methyl, ethyl, propyl, butyl, amyl, hexyl, heptyl, or octyl esters, with a glycol such as, for example, ethylenic glycol, propylene glycol,
trimethylenic glycol, or ethylenic, propylene or trimethylenic glycols substituted by alkyl, etc., in the presence of an acid catalyst, such as, for example, para-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc ...
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Example 4 Ethylene 3-glycol 11,21-dihydroxy-4,17 (20) prregnadiene-3-oneo-ketal
80 ml of the supernatant liquid, originating from a solution of one g of lithium aluminum hydride in 100 ml of anhydrous ether, were cooled in a glacon placed in an ice bath, and then added thereto, with agitation, over a period of ten minutes, one gram of ethylenic 3-glycol ketal
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3,11-Diketo-4,17 (20regnadiene-21-oic acid methyl ester in 50 ml of anhydrous benzene. The reaction mixture was then decomposed with a saturated aqueous solution of potassium tartrate which was carefully added. to the reaction mixture.
The solvent layer was then decanted from the resulting mixture, and the aqueous layer was washed with two 50 ml portions of benzene which was then added to the solvent layer. The combined solvent solutions were dried over anhydrous sodium sulfate, and then poured onto a 75 gram column of Florisil synthetic magnesium silicate. The column was developed with 250 ml portions of solvents of the following composition :, and order: four portions of Skellysolve B plus ten% aotone, six portions of Skellysolve B plus fifteen% acetone, and finally several portions of Skellysolve B plus 25% acetone.
The first two eluates of Skellysolve B plus ten% acetone were combined, the solvent was distilled off, and the 488 mgr of solids contained therein was crystallized from acetone plus Skellysolve B, to produce 3-
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11 3, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pr egnadien-3-one ethylenic glycol ketal melting at 1830-1870C and having a c 3 of -15 in acetone Analysis:
Calculated for C23H3404, 'C = 73.76; H = 9.15 Found. C, 73.87; H = 9.22
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Example 5 11 0 (, 2l-dihydroxy-4,17 (20) -prregnadiene-3-oneo 3-ethylenic glycol ketal
The first eluate of Skellysolve B plus 25% acetone from the chromatographic separation described in Example 4 containing 142 mgr of 3-glycol
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llAf, 21-dihydroxy ethylenic 4.17 (20) mpregnadienem3one which, after crystallization from a mixture of acetone and Skellysolve B, melted at 206-214 C.
Likewise, the ethylenic 3-glycol ketals of 11O, 21- and
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11 /? , 21-dihydroxy 1,17 (20) pregnadiene-mone are prepared by the reaction of lithium aluminum hydride in ether with 3-glycol ethylenic 3.11-diketo-4 acid ketal, 17 (20) -pregnadiene-21-oic or an alkyl ester thereof, for example, the methyl, ethyl, propyl, butyliqwa, esters. , isobutyl, amyl, hexyl, heptyl, or octyl, etc ...
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Example 6 110t, 21- and 11% 3-glycol trimethylenic ketal, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-oneo of aid The reaction of the 3-glycol trimethylenic ketal of methyl ester
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3,11-Dioeto-4,17 (20) -Pregnadiene-21-oic acid with lithium aluminum hydride in tetrahydrofuran gives the 3-glycol trimethylenic ce-
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shut up]. 21- and 11 f, 21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one, which
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can also be prepared by the reaction of other alkyl esters of
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3-glycol trimethylenic ketal diacid 3,11-diketom4, l '(20) pregnadiene-21oiqueo Other 3-cyclo ketals of .1, 21 dihydroxy., 1? (20) -régnad.én-.
3-one, wherein the 11-hydroxYl group in the alpha or bice ta configuration, are prepared by the reaction of the selected 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21 acid 3-cyclo-ketal -oic or alkyl ester thereof, with an aluminum alkali metal hydride, or the like, 3-cyclo groups
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3-cyclo-ketal thus produced from 11,21 dihydroxy 1,1 (20) -pregnadiene-3-one and the reduced product being the same The 3-cyclo-ketals which may be present initially and the resulting compounds are ethylenic glycol ketal, propylene glycol ketal, trimethylenic glycol ketal, butane-1,2-diol ketal, hexane-3,4-diol ketal, etc.
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Example 7 Il 0 (,, 21-Dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one.
Has a solution of 2.4 gr (0.0642 mol) of the ethylenic 3-glycol ketal of 11O. 21-dihydroxy-4,17 (20): pregnadien-3-one in 160 ml of acetone, four drops of concentrated sulfuric acid in 40 ml of water were added, and the mixture was then refluxed for two hours . The cooled solution was made neutral by the addition of a dilute aqueous solution of sodium bicarbonate, and the acetone was then removed therefrom by distillation at reduced pressure. The precipitated product was extracted with methylene chloride which was then dried over anhydrous sodium sulfate after separation of the aqueous layer.
Dried methylene chloride solution
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was distilled to dryness under reduced pressure to leave 1.96 g (a yield equal to 93 of the theoretical yield) of product consisting essentially of L1.0 ° C.21 dihydroxy / ,.1 '(20) -pregnadiene- 3-one Example 8 11, 21 Dihydroxr l., L? (20) -Pregnadiene 3-oneo, A solution of 0.572 gr (0.0015 mol) of ethylenic 3-glycol ketal of 11 21-dihydroxp l, l'7 (20 ) -Pregnadiene-3-one in 40 ml of acetone was diluted with water until it reached a volume of 50 ml, and eight drops of concentrated sulfuric acid were then added to it; after that, the reaction mixture was kept at room temperature for 24 hours.
The reaction mixture was then made alkaline by the addition of a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate, and the acetone was then evaporated from the mixture. Methylene chloride and additional water were then added, the methylene chloride layer was removed, and the solvent was distilled off. The residue, after exchange under
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vacuum, consisted of the theoretical quantity of 0.518 gr of 11.2lmdihydroxy-4s17 (20) pregnadiene-3-oneo
Crystallization of this product from a mixture of ethyl acetate and Skellysolve B hexane hydrocarbons gave crystals
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of 11 21-dihydroxy-4,17 (20) -prregnadiene-3-one melting at 156 -158 0 and having a (0 (J 2.3 of + 128 in acetone.
D
Analysis: Calculated for C21H3003: C = 76.32; H = 9.15
Found: C, 76.04; H = 9.43
C, 75.83; H = 9.40
In the same way as in Example 7, of FIG. 11ss, 21-dihydro-
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xy-4., 17 (20): pregnadiene-3-one and IIa [, 21-dihydroxY-4,17 (20) -pregnadien-3-one are prepared by contacting other 3-ketals of J.1, / 21-dihydroxy-4,17 (20) -prregnadien-3-one and 110 (, 21-dihydroxy-4,17 (20-prregnadien-3-one, with a hydrolyzing agent, such as that, for example, dilute hydrochloric or sulfuric acid has been ...
It should be understood that the present invention is not limited to the exact details of processing the precise compounds pointed out and described, as obvious equivalents and modifications will be apparent to a person skilled in the art.
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this domain.
CLAIMS.
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1. - Process for the production of an Ilp2l-dihydroxy-4., 17 (20) -pregnadiene-3-one cyclo-ketalised in 3, which comprises the following essential phases: first, contacting a 3 , 11-diketo-4,17 (20) -prregnadiene-21-carbonyloxy steroid represented by the formula
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in which R is chosen from the group consisting of hydrogen and alkyl radicals, with an organic agent forming ± etal chosen from
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the group consisting of alkane-ce-diols and alkane- -diols, in the presence of an acid catalyst, to produce a 3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-carbonyloxy steroid, cyclo -cetalized in 3;
then reacted the 3-cyclo-ketalized steroid thus formed with lithium aluminum 1-hydride, in the presence of an organic solvent, followed by hydrolysis of any organ ... lithium complexes. and excess lithium aluminum hydride
EMI11.4
present, to produce 1,1,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one; Cyclecetalized in 3.
20 - A process for the production of a 3-cyclo-ketalized 11,21-dihydroxy-4,17 (20E-pregnanadiene-3-one, which comprises the following essential phases: first, reacting an alkyl ester 3,11-diketo-4,17- acid
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(20) -Pregnadiene-21-alk with an organic ketal-forming agent alkane-Ó-diol, in the presence of an acid catalyst, to produce an alkyl ester
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3,11-diketo-4,17 (20) -pregnadiene-21-oic cyclomcetalized in 3;
and then reacting the 3-cyclo-ketalized steroid thus produced with lithium aluminum hydride in the presence of an organic solvent, followed by hydrolysis of any organo-lithium complexes and excess lithium aluminum hydride present, to produce a 3-cyclo-ketalized 11,21-dihydroxy-4,17 (20) -pregnadiene-3-one.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.