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La présente invention est relative à des composes stérotdes et à des procédés pour les préparer. La présente invention oonoerne, plus particulièrement, des procédée pour augmenter l'activité progestative de 17a-éthynyl stéroîdes de la série de l'estrane en substituant l'atome d'hydrogène en position du groupe éthynyle par un atome d'halogène.
La présente invention est également relative à de nouveaux intermédiaires et à des procèdes par lesquels ces composes sont préparée.
Les composes préparés en utilisant les nouveaux procédés suivant la présente inventioh peuvent être repré- sentés par la formule;
EMI1.1
dans laquelle X est du chlore ou du brome.
Selon la présente invention, l'activité progestative de 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9(10)-deèn-3-cne est augmentée en remplaçant l'hydrogène 'du groupe éthynyle par un atome d'halogène, tel que du chlore ou du brome.
Le composé éthynyle peut être obtenu en faisant réagir la estradièns-
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3,17-dione avec un acétylure de métal dans de, l'ammoniac liquidât par exemple, un aoétylure de métal alcalin ou al- oalino-terreux, de préférence, de l'acétylure de sodium, de potassium ou de calcium,
Dans un procédé pour remplacer l'atome d'hydrogène du groupe 17a-éthynyle par un atome dhalogène, le composé de départ, c'est-à-dire la 17a-éthynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9- (10)-dièn-3-one est d'abord protégé en position c-3 par un groupe aisément éliminable, par exemple, par conversion du composé en un cétal,
un éther énolique ou un dérivé pyrolidinique par réaction avec 1'agent de dérivation approprié. Le dérivé est ensuite converti en un 179-éther, par exemple, un éther tétrahydropyranylique. Le composé ainsi obtenu est alors transformé en un anion éthynylique qui est mis en réaction avec un halogène positif. La série de réactions illustrant ce procédé peut être représentée de la manière suivante:
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Dans les formules qui précèdent, X possède la signification susmentionnée.
Les composés 3-alkylèneoxy sont aisément préparée
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par réaction aveo des (rlkyléno intérieur)diols. Le dérive éthylenedioxy est préparé en faisant réagir le stérolde avec un excès d'éthylène glycol dans un-solvant Inerte vis-à-vis de la réaotion, constitué par un hydrocarbure inférieur ou un hydrocarbure halogéné, tels que =le benzène, le toluène ou
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le bichlorure d'éthylèjier en présence d'acides catalyseurs. ' On peut utiliser des acides organiques ou inorganiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique. L'eau formée comme sous-produit de la réaction est éliminée de manière continue.
Dans un autre procédé, on'utilise un dioxolane tel
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que le 2-éthyl-2-wéthyl-1,µ-dioxolahe, au lieu d'éthylène glyool. Dans des conditions réaotiopnellee analogues, le sous-produit qui est la cétone formée par la décomposition du dioxolane, par exemple, la butanone est également éliminée de manière continue.'
On prépare de même d'autres oétals, tels que les
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(alkylènè inférieur)dioxy cétale ou oontenant jusqu'à 7 ato- mes de carbone.
Les éthers énoliques peuvent Atre préparés par
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l'addition d'orthoformiates dalkvlëp tels que l'otho!orm1ate d'éthyle et d'un catalyseur acide, tel que l'acide p-toluène eul#'onique, à une solution du etérorde dans un solvant de réaction inerte, tel que du dioxane'et par agitation pendant environ 1 à environ 3 heures à une température comprise entre environ 20 et environ 35 C.
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les dérivée N-pyrolidiniquea sont préparée en chauffant un mélange du stéroïde et de pyrolidine, de pré- férence, en léger excès, dans un solvant alkanoliquè infé- rieur contenant jusqu'à 5 atomes de carbone.
Il convient de chauffer le mélange au reflux dans un aloanol tel que le mé- thanol pendant environ 1 à 3 heures. La position 17ss est pro- tégée par conversion en un éther, de préférence, un éther tétrahydropyranilique. Ceci peut être effectué en mélangeant le stéroïde et du dihydropyrane dans un solvant de réaction inerte ou dans un excès de dihydropyrane et en laissant le mélange reporser à une température comprise entre environ 20 et environ 35 C pendant environ 10 à environ 20 heures en présence d'un catalyseur acide. Comme catalyseurs appropriée, on peut citer le chlorure de p-toluène sulfonyle et le chloru- re de 2,4-dinitrobenzène sulfonyle.
Dans une variante de l'étape base-halogène illustrée plus haut, le stéroïde, o'est-à-dire le stéroïde protégé en position 3 et en position 17, est converti en"un sel de métal alcalin, de préférence, un sel de sodium ou de potassium et ce composé est mis en réaction avec une N-haloacylimide telle que la N-brono- ou la N-chlorosuccinimide.
Le sel peut être préparé en ajoutant un métal alcalin sous forme métallique à de l'ammoniac liquide contenant une trace d'un sel ferrique, tel que du chlorure ferrique et en ajoutant ensuite une solu- tion de stéroïde dans un solvant de réaction, inerte, telle que du tétrahydrofurane, La réaction est terminée, par exemple, en agitant pendant environ 1 à environ 3 heures. On laisse ensuite évaporer l'ammoniac et on ajoute une solution de la N-haloacylimide choisie dans un solvant de réaction inerte.
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On laisse reposer le mélange, de préférence, en agitant pen- dant 12 à environ 18 heures usqu'à obtenir une réaction com- plète.
Le produit peut être isolé de n'importe quelle ma- nire appropriée. Dans un procédé, le mélange réactionnel est versé dans de l'eau froide et est extrait par de l'éther,
La couche organique est lavée à l'aide d'une base aqueuse, puis elle est lavée à l'aide d'eau et séchée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de magnésium anhydre.
L'agent siccatif est éliminé et le solvant est évaporé, de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu. Ce composé peut être purifié par chromatographie.
Dans un autre procédé de préparation d'un sel de métal alcalin, le stérolde et une suspension d'une amide de métal alcalin, telle que la sodamide, dans un solvant de réaction organique inerte, tel qu'un hydrocarbure, de pré- térenoe du benzène ou du toluène et un léger excès d'halogé- ' nure de sulfonyle sont chauffés, de préférence sous atmosph re d'azote, à une température comprise entre environ 80 C et environ 100 C pendant environ 1 à environ 4 heures. Co@ h alogénure de sulfonyle, on préfère utiliser le chlorure p-toluène sulfonyle.
Le produit peut être isolé du solvant organique la même manière que celle qui est utilisée pour isoler le même produit comme décrit au paragraphe précédent.
Ces deux réactions peuvent être décrites génénque ment comme étant des réactions du stéroïde avec une source d'halogène positif en présence d'une base forte.
Un autre procédé encore est disponible pour la substitution de l'atome d'hydrogène du groupe éthynyle par (
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un atome d'halogène sans qu'il soit nécessaire de protéger le groupe 3-oxo. Cependant, il est recommandable de protéger le* groupes 179-hydroxyle par conversion en un éther, tel que l'éther tétrahydropyranylique. Dans ce procédé, le même oom- pose.de départ utilisé plus haut est d'abord converti en un éther et ensuite en un composé 20,21-dihalo qui est alors déshydrohalogéné de manière à donner le composé désiré sous forme d'un dérivé éther.
Le schéma réaotionnel de ce procédé est illustré de la manière suivante!
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Le dérivé 17ss-tétrahydropyranyloxy est forme de la même manière que celle décrite plus haut. Il est ensuite con- verti en un dihalostéroîde. Le dihalostéroîde ainsi formé est le plus facilement désigné comme étant un dérivé du prégnane et cette nomenclature est adoptée dans le présent mé- 'moire.
Le 179-éther ainsi prépare est ensuite dihalogéné dans le groupe éthynyle. Un procède,convenant par lequel l'halogénation est effectuée réside dans l'halogénation di- reote à l'aide d'un agent d'halogénation moléculaire, tel que
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du chlore ou du brome. Dans ce procédé, une solution du stéroïde dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure intérieur halogéné, tel que du chloroforme ou du bichlorure de méthylène eat mélangé, de préférence par addition lente, à une solution de l'halogène, de préférence, dans le même solvant.
La réaction est qne réaction qui se déroule à température peu élevée et il est préférable de maintenir la température entre' environ -10 C et environ 10 C au cours de la formation du 20,21-dihalo stéroïde.
Le produit peut être isolé par n'importe quel procédé qui convient. Dans un procédé approprié, le mélange réactionnel est d'abord lavé par une base aqueuse, telle qu'une solution saturée de bicarbonate de sodium et il est ensuite lavé à l'aide d'eau. La couche organique est séparée, séohée sur un agent siccatif anhydre, tel que du sulfate de sodium anhydre, filtré et le solvant en est chassé de manière à donner le produit désiré sous forme de résidu.
Le oomposé 20,21-dihalo peut également être préparé en traitant le atérolde par une N-haloacylimide telle que la
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N-chlorosucoïnîmide ou la N-bromos"iccinimide en présence d'un halogénure de métal alcalin, de préférence du chlorure ou du bromure de lithium, de sodium ou de potassium. La tem- -pérature de la réaction n'est pas critique. Pour des raisons', de facilité, il est préférable de mélanger les ingrédients dans un solvant de réaction inerte du type décrit plus haut en ce qui concerne la réaction avec l'halogène moléculaire à la température ambiante, c'est-à-dire de 20 C à 35 C.
La réaction est génaralement terminée en environ 10 minutes à environ 4 heures, Pour des raisons d'économie, on préfère utiliser un léger excès, c'est-à-dire un excès molaire
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allant jusqu'à 10 %, de l'agent d'halogénation afin d'assurer une réaction aussi complète que possible du stéroïde. Ceci n'est cependant pas essentiel. Le produit peut être récupéré de la même manière que celle décrite au paragraphe précédent.
On obtient les meilleurs rendements dans ce pro- cédé, en utilisant des mélanges de la N-haloacylimide et de l'halogénure de métal alcalin qui sont préparés et récupérés ensemble. Par exemple, un mélange de N-bromosuccinimide et de bromure de potassium peuvent être obtenus par coprécipitation à partir d'un alcanol inférieur solvant. Le précipité est formé en ajoutant du brome moléoulaire à un mélange équimolai- re de aucoinimide et d'hydroxyde de potassium dans un alcanol tel que du méthanol.
Le 20,21-dihalo stéroïde est ensuite déshydrohalo- géné à l'aide d'une base forte dans un solvant de réaction inerte. Le groupe bloquant en position 17 est ensuite enlevé de manière à donner le produit désiré. La réaction est effeo. tuée en traitant le stéroïde à une température élevée, par exemple, à une température comprise entre environ 75 et envi- ron 12000, dans un solvant de réaction organique inerte, de préférence un hydrocarbure inférieur halogène, avec une solution d'un alkoxyde inférieur de métal alcalin, tel que du t-butoxyde de potassium, de préférence dans le même solvant.
Il est le plus aisé de reprendre simplement les réactifs dans un solvant dont le point d'ébullition est compris entre les limites susindiquées et de chauffer au reflux pendant environ 3 à 5 heures, Le mélange réactionnel est ensuite aci- difié, par exemple, par l'addition d'un acide minéral aqueux, t el que de l'acide chlorhydrique aqueux dilué, à une températu- re comprise entre environ 20 C et environ 35 C pendant environ
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8 à environ 16 heures.
Le produit qui se forme peut être récupéré de la manière décrite plus haut pour le composé dihalo.
L'atome d'hydrogène du croups éthynyle peut également être remplace par un atome d'halogène en faisant d'abord réagir le composa éthynylique avec un alcanoate inférieur de métal lourd, tel que de l'acétate mercurique, afin d'obtenir le sel de métal de distéröïde correspondant qui, par traite- ment avec de l'halogène moléculaire, donne le produit désiré.
Ce procédé peut être illustré de la manière suivante!
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Le sel de métal lourd, par exemple le sel de meroure ou d'argent, est formé par réaction entre le stéroïde et un alcanoate de métal lourd choisi dans un solvant drgani- que basique, par exemple, une (alkyl inférieur)aminé, de préférence de la butylamine. Il convient d'ajouter une solution du stéroïde dans le solvant choisi à une solution du sel dans
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le même solvant à une température comprise entre environ
20 C et environ 35 C. Il y a un dégagement initial de cha- leur et lorsque ce dégagement de chaleur cesse, le produit désiré peut être isolé.
Un procédé d'isolation approprié consiste à ajou- ter le mélange réaotionnel à un acide minéral aqueux dilué froid, tel que de l'acide sulfurique 0,3N à 1,0N. Le produit est récupéré du mélange aqueux par extraction avec un solvant organique non miscible à l'eau, tel que de l'acétate d'éthyle, cette opération étant suivie de l'élimination du solvant.
Le sel de métal du etérolde est converti en le
17a-haloéthynyl stéroïde désiré par réaction avec de l'halogè- ne moléculaire. Cette conversion est effectuée en ajoutant une solution de l'halogène moléculaire choisi dans un solvant de réaction organique inerte 4 une solution du sel de métal lourd du stéroïde dans de préférence le même solvant. On ter- mine la réaction en agitant pendant environ 10 minutes à environ 1 heure après l'addition. Comme solvants appropriés, j on peut citer les hydrocarbures aromatiques solvants, tels que le benzène, toluène et le xylène* Parmi ces composés, on préfère utiliser le benzène.
Le produit peut être récupéré par évaporation du sol- vaut sous vide et il peut être purifié par chromatographie*
Par exemple, on reprend le résidu dans de l'éther de pétrole contenant jusqu'à 10 % en poids de benzène et on lave ensuite dans une colonne à charbon de bois contenant une partie pour 10 de charbon de bois supportant 10 % de palladium. Le produit . purifié est récupéré par élimination.du solvant.
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On prépare un certain nombre d'intermédiaires nouveaux et intéressants par les procédés selon la présente in- vention. Parmi ceux-ci, on peut citer le 3-cétal, l'éther 3-
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énolique et les dérives 3-pyxxo..din.qusa de 17éthynyl et de .?ac-ha.athynyl-17-ttrahydropyra,Ylacy.-eatra-5 i10) , 9 ( ll)¯ dièn-3-one peuvant être représentés par les formules suivantes
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dans ces formules #HP représenté un groupe tétrahydroPYran114 R est un radical alkyle inférieur et Y est de l'halogène, du chlore ou du brome,
D'autres nouveaux composes sont les dérivés 17ss-
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tétrahydropyranyloxy de 0, .-diha.o-préna-4 9 20-tr,èn-3- one pouvant être représentés par la formule:
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Pana ces formules THP et X possèdent les significations susindiquées.
Les sels de métal lourd des stéroïdes préparés pelon la présente invention sont également nouveaux. Ce sont
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es sels de métal lourd de 17a-éthynyl-17p-bydroxy-entra-409- dièn-3-ones et peuvent être représentes par la formules
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dans cette formule M est un métal lourd tel que du mercure ou
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de e l' argent. ,
REVENDICATIONS.
1.- Procédé pour augmenter l'activité progestative
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de l7a-éthynyl étéroldee de la série de l'estrane, caractéri- sé en ce qu'on remplace l'atome d'hydrogène du groupe éthyny- lee par un halogène.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to steroid compounds and to processes for preparing them. More particularly, the present invention promotes methods of increasing the progestational activity of 17α-ethynyl steroids of the estrane series by substituting the hydrogen atom at the position of the ethynyl group with a halogen atom.
The present invention also relates to new intermediates and to the processes by which these compounds are prepared.
Compounds prepared using the novel methods according to the present invention can be represented by the formula;
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where X is chlorine or bromine.
According to the present invention, the progestational activity of 17α-ethynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9 (10) -deen-3-cne is increased by replacing the hydrogen of the ethynyl group with a halogen atom, such as chlorine or bromine.
The ethynyl compound can be obtained by reacting estradien-
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3,17-dione with a metal acetylide in liquidate ammonia for example an alkali or alkaline earth metal aoetylide, preferably sodium, potassium or calcium acetylide,
In a process to replace the hydrogen atom of the 17a-ethynyl group with a halogen atom, the starting compound, i.e. 17a-ethynyl-17ss-hydroxy-estra-4,9- (10 ) -dien-3-one is first protected in position c-3 by an easily removable group, for example, by conversion of the compound into a ketal,
an enol ether or a pyrolidine derivative by reaction with the appropriate derivatizing agent. The derivative is then converted to a 179-ether, for example, a tetrahydropyranyl ether. The compound thus obtained is then converted into an ethynyl anion which is reacted with a positive halogen. The series of reactions illustrating this process can be represented as follows:
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In the above formulas, X has the above meaning.
3-Alkyleneoxy compounds are easily prepared
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by reaction with (internal rlkyléno) diols. The ethylenedioxy derivative is prepared by reacting the steroid with an excess of ethylene glycol in a reaction-inert solvent, consisting of a lower hydrocarbon or a halogenated hydrocarbon, such as = benzene, toluene or
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ethylene bichloride in the presence of catalyst acids. Organic or inorganic acids can be used, such as p-toluenesulfonic acid or sulfuric acid. The water formed as a by-product of the reaction is continuously removed.
In another process, a dioxolane such as
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as 2-ethyl-2-ethyl-1, µ-dioxolahe, instead of ethylene glyool. Under similar reactive conditions, the by-product which is the ketone formed by the decomposition of dioxolane, for example, butanone is also continuously removed.
Similarly, other etals, such as
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(lower alkylene) dioxy ketal or ocontaining up to 7 carbon atoms.
The enolic ethers can be prepared by
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adding alkylp orthoformates such as ethyl otho! ormate and an acid catalyst, such as p-toluene alone, to a solution of eterorde in an inert reaction solvent, such as than dioxane and by stirring for about 1 to about 3 hours at a temperature of between about 20 and about 35 C.
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N-pyrolidine derivatives are prepared by heating a mixture of the steroid and pyrolidine, preferably in slight excess, in a lower alkanolic solvent containing up to 5 carbon atoms.
The mixture should be heated under reflux in an aloanol such as methanol for about 1 to 3 hours. The 17ss position is protected by conversion to an ether, preferably a tetrahydropyranilic ether. This can be done by mixing the steroid and dihydropyran in an inert reaction solvent or in an excess of dihydropyran and allowing the mixture to report at a temperature between about 20 and about 35 C for about 10 to about 20 hours in the presence of. an acid catalyst. As suitable catalysts, there may be mentioned p-toluene sulfonyl chloride and 2,4-dinitrobenzene sulfonyl chloride.
In a variation of the base-halogen step illustrated above, the steroid, i.e. the steroid protected at position 3 and position 17, is converted to "an alkali metal salt, preferably a salt. sodium or potassium and this compound is reacted with an N-haloacylimide such as N-brono- or N-chlorosuccinimide.
The salt can be prepared by adding an alkali metal in metallic form to liquid ammonia containing a trace of a ferric salt, such as ferric chloride and then adding a steroid solution in a reaction solvent, inert. , such as tetrahydrofuran. The reaction is terminated, for example, by stirring for about 1 to about 3 hours. The ammonia is then allowed to evaporate and a solution of the selected N-haloacylimide in an inert reaction solvent is added.
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The mixture is allowed to stand, preferably with stirring, for 12 to about 18 hours until complete reaction is obtained.
The product can be isolated in any suitable manner. In one process, the reaction mixture is poured into cold water and is extracted with ether,
The organic layer is washed with an aqueous base, then it is washed with water and dried over an anhydrous drying agent, such as anhydrous magnesium sulfate.
The drying agent is removed and the solvent is evaporated to give the desired product as a residue. This compound can be purified by chromatography.
In another process for preparing an alkali metal salt, the steroid and a suspension of an alkali metal amide, such as sodamide, in an inert organic reaction solvent, such as a hydrocarbon, of pre-terene. benzene or toluene and a slight excess of sulfonyl halide are heated, preferably under a nitrogen atmosphere, at a temperature between about 80 ° C and about 100 ° C for about 1 to about 4 hours. Co @ h sulfonyl alogenide, it is preferred to use p-toluene sulfonyl chloride.
The product can be isolated from the organic solvent in the same way that is used to isolate the same product as described in the previous paragraph.
Both of these reactions can be genetically described as reactions of the steroid with a source of positive halogen in the presence of a strong base.
Yet another method is available for the substitution of the hydrogen atom of the ethynyl group by (
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a halogen atom without the need to protect the 3-oxo group. However, it is recommendable to protect the 179-hydroxyl groups by conversion to an ether, such as tetrahydropyranyl ether. In this process, the same starting compound used above is first converted to an ether and then to a 20,21-dihalo compound which is then dehydrohalogenated to give the desired compound as a derivative. ether.
The reaction scheme of this process is illustrated as follows!
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The 17ss-tetrahydropyranyloxy derivative is formed in the same manner as described above. It is then converted into a dihalosteroid. The dihalosteroid thus formed is most readily referred to as a derivative of pregnane and this nomenclature is adopted herein.
The 179-ether thus prepared is then dihalogenated in the ethynyl group. A suitable method by which the halogenation is effected is the di- reote halogenation using a molecular halogenating agent, such as
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chlorine or bromine. In this process, a solution of the steroid in an inert organic reaction solvent, preferably a halogenated interior hydrocarbon, such as chloroform or methylene bichloride is mixed, preferably by slow addition, to a solution of the halogen, of preferably, in the same solvent.
The reaction is a reaction which takes place at a low temperature and it is preferable to maintain the temperature between about -10 C to about 10 C during the formation of the 20,21-dihalo steroid.
The product can be isolated by any suitable method. In a suitable method, the reaction mixture is first washed with an aqueous base, such as saturated sodium bicarbonate solution, and then washed with water. The organic layer is separated, dried over an anhydrous drying agent, such as anhydrous sodium sulfate, filtered and the solvent removed therefrom to give the desired product as a residue.
The 20,21-dihalo compound can also be prepared by treating the atérolde with an N-haloacylimide such as
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N-chlorosucoinimide or N-bromos "iccinimide in the presence of an alkali metal halide, preferably lithium, sodium or potassium chloride or bromide. The temperature of the reaction is not critical. For reasons of ease, it is preferable to mix the ingredients in an inert reaction solvent of the type described above with regard to reaction with molecular halogen at room temperature, i.e. 20 C to 35 C.
The reaction is generally completed in about 10 minutes to about 4 hours. For reasons of economy, it is preferred to use a slight excess, i.e. a molar excess.
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up to 10%, of the halogenating agent in order to ensure as complete a reaction as possible of the steroid. This is not essential, however. The product can be recovered in the same way as described in the previous paragraph.
The best yields are obtained in this process, using mixtures of the N-haloacylimide and the alkali metal halide which are prepared and collected together. For example, a mixture of N-bromosuccinimide and potassium bromide can be obtained by coprecipitation from a lower alkanol solvent. The precipitate is formed by adding molar bromine to an equimolar mixture of acoinimide and potassium hydroxide in an alkanol such as methanol.
The 20,21-dihalo steroid is then dehydrohalogenated with a strong base in an inert reaction solvent. The blocking group in position 17 is then removed to give the desired product. The reaction is effeo. killed by treating the steroid at an elevated temperature, for example, at a temperature between about 75 and about 12,000, in an inert organic reaction solvent, preferably a lower halogenated hydrocarbon, with a solution of a lower alkoxide of alkali metal, such as potassium t-butoxide, preferably in the same solvent.
It is easiest to simply take up the reagents in a solvent whose boiling point is between the above-mentioned limits and to heat under reflux for about 3 to 5 hours. The reaction mixture is then acidified, for example, by adding an aqueous mineral acid, such as dilute aqueous hydrochloric acid, at a temperature of between about 20 ° C and about 35 ° C for about
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8 to about 4 pm.
The product which forms can be recovered as described above for the dihalo compound.
The hydrogen atom of ethynyl croups can also be replaced by a halogen atom by first reacting the ethynyl compound with a heavy metal lower alkanoate, such as mercuric acetate, to obtain the salt. of the corresponding disteroid metal which, on treatment with molecular halogen, gives the desired product.
This process can be illustrated as follows!
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The heavy metal salt, for example the meroure or silver salt, is formed by reaction between the steroid and a selected heavy metal alkanoate in a basic organic solvent, for example, a (lower alkyl) amine. preferably butylamine. A solution of the steroid in the chosen solvent should be added to a solution of the salt in
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the same solvent at a temperature between approximately
20 C and about 35 C. There is an initial release of heat and when this release of heat ceases the desired product can be isolated.
A suitable isolation method is to add the reaction mixture to a cold dilute aqueous mineral acid, such as 0.3N to 1.0N sulfuric acid. The product is recovered from the aqueous mixture by extraction with an organic solvent immiscible with water, such as ethyl acetate, this operation being followed by the removal of the solvent.
The etérolde metal salt is converted into the
The desired 17α-haloethynyl steroid by reaction with molecular halogen. This conversion is carried out by adding a solution of the selected molecular halogen in an inert organic reaction solvent to a solution of the heavy metal salt of the steroid in preferably the same solvent. The reaction is terminated by stirring for about 10 minutes to about 1 hour after the addition. As suitable solvents, there may be mentioned solvent aromatic hydrocarbons, such as benzene, toluene and xylene. Among these compounds, it is preferred to use benzene.
The product can be recovered by evaporation of the sol- is in vacuo and it can be purified by chromatography *
For example, the residue is taken up in petroleum ether containing up to 10% by weight of benzene and then washed in a charcoal column containing 1 part to 10 of charcoal supporting 10% palladium. The product . purified is recovered by removing the solvent.
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A number of new and interesting intermediates are prepared by the methods according to the present invention. Among these, there may be mentioned 3-ketal, ether 3-
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enolic and the 3-pyxxo..din.qusa drifts of 17ethynyl and.? ac-ha.athynyl-17-ttrahydropyra, Ylacy.-eatra-5 i10), 9 (ll) ¯ dien-3-one can be represented by the following formulas
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in these formulas #HP represented a tetrahydroPYran114 group R is a lower alkyl radical and Y is halogen, chlorine or bromine,
Other new compounds are the derivatives 17ss-
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0,.-diha.o-prena-4 9 tetrahydropyranyloxy 20-tr, en-3-one which may be represented by the formula:
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Pana these formulas THP and X have the meanings indicated above.
The heavy metal salts of the steroids prepared in accordance with the present invention are also new. Those are
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are heavy metal salts of 17a-ethynyl-17p-bydroxy-ent-409-dien-3-ones and can be represented by the formula
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in this formula M is a heavy metal such as mercury or
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of e money. ,
CLAIMS.
1.- Procedure for increasing progestational activity
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of 17α-ethynyl etéroldee of the estrane series, characterized in that the hydrogen atom of the ethynyl group is replaced by a halogen.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.