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COMPOSES ORGANIQUES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION. La présente invention est relative à une nouvelle classe de sté-
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roides, plus spécialement à certaines 11,21-dihydroxY-4,,17(20)-prégnadiène- 3-ones cyclo-cétalisées en position 3; elle est relative également à leur procédé de production.
Un but de la présente invention est de procurer de nouvelles 11,21dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-ones cyclo-cétalisées en 3. Un autre but de la présente invention consiste à prévoir un procédé de,production de ces composés. Un autre but encore consiste à prévoir un procédé de production et d'utilisation de ces composés. D'autres buts apparaîtront à ceux qui sont versés en ce domaine auquel l'invention appartient.
Les composés de la présente invention peuvent être préparés et utilisés dans la production de stéroïdes intéressants comme dérivés précédents par rapport aux hormones corticales, suivant une série de réactions qui peuvent être représentées comme suit :
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R, R' et R" sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux alkyliques, contenant, de préférence, de 1 à 8 atomes de carbone inclusivement, c'est-à-dire des alkyles inférieurs;
n est un nombre entier 0 ou 1, et le groupe 11-hydroxylique., tel que représenté ci-avant, a la configuration alpha ou bêtao Les nouveaux composés de la présente invention peuvent être représentés par la formule III ci-avant
Suivant le procédé de la présente invention, une 21-carbonyloxy- 4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione (I) est mise en contact avec un alkane-Ódiol ou un alkane-ss -diol, c'est-à-dire, un glycol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 (II), qui est alors mise en réaction avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique, avec ensuite une hydrolyse douce de tout excès d'hydrure de lithium et d'aluminium ou des complexes d'organo-lithium, pour produire une 11,21-dihydroxy-4,
17(20)-prégna- diène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (III) de la présente invention. En soumettant ce dernier composé à une hydrolyse par acide aqueux, on obtient une Il,21- dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one (IV), qui peut être convertie en cortiso-ne ou en 17-hydroxycorticostérone ou en leurs esters, suivant des procédés illustrés en détail dans la demande de brevet U.S.A n 307.385 déposée le 30 août 1952.
Les composés représentés par la formule I peuvent être désignés comme étant les 11-oxygéné-21-cronyloxy-4,17(20)-prégnadié-e-3-ones ou des acides 3-céto-11-oxygéné-4,17(20-prégnadiène-21- oiques ou les esters 21-alky- liques de ceux-ci. De même, les composés représentés par la formule II peuvent être désignés comme étant des 11-oxygéné-21-carbonyloxy-4,17(20)-prégna-
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diène-3-ones ciclo-cétalisés en 3, ou des acides 3-céto-11oxygéné-J,17(20)- prégnadiène-21- oiques cyclo-cétalisés en 3 ou les esters 21-alkyliques de ceux-ci.
Une 11,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one représentée par la formule IV, ou un 21-ester de celle-ci, dans lesquels le groupe 11-hydroxy-
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lique a la stéréoconfiguration bêta, sont convertis en 11 li , 17 p(,,21-trihy- droxy-4-prégnène-3,20-dione (Composé F de Kendall) par réaction avec du peroxy-
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de d'osmium pour produire le 17,20-osmiate ester de 11 , 17 c6 20,21-tétrahy- droxy-4-prégnène-3-one, ou le 21-ester de celle-ci, et une oxydation subséquente des produits, par exemple, avec de l'acide perchlorique, des sels de celui-ci, ou un autre agent oxydant équivalent tel que, par exemple, de l'eau oxygénée, des peroxydes dialkyliques, des peracides organiques, tels que de l'acide peracétique ou de l'acide perbenzoique,
du chlorate de potassium, etc. dans un solvant tel qu'un éther ou un alcool, par exemple de l'alcool butylique tertiaire ou de l'éther diéthylique, suivant le processus déjà connu en
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pratique [Prins et Reichstein, EelvoGhinoàeta, 2,300 (1942); Ruzicka et Mueller, EelvaGhimoàeta, 22, 755 (1939)J .
De même, en partant de Il , 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène- 3-one (IV) et en opérant avec les mêmes réactions décrites ci-avant, et en plus en oxydant, par préférence, le groupe 11-hydroxylique en un groupe 11cétonique, par exemple, en estérifiant le groupe 21-hydroxylique de la 11Ó,
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17c,21-trihydro>c-4-prégnè-ne-3p2O-dione, obtenu par l'hydroxylation au peroxy- de d'osmium et par la réaction d'oxydation subséquente, alors l'oxydation du groupe llo(-hydroxylique en un groupe 11-cétonique avec de l'acide chromique
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produit la 17o(,21-dihydroxy-4-prégnène-3,ll,20-trione (Composé E de Kendall).
Les 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadièhe-3,11-diones de départ (I) sont préparées par mise en contact d'une 11-céto-21,21-dihalo-21-carbonylpro- gestérone représentée par la formule suivante :
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dans laquelle X est un halogène ayant un poids atomique de 36 à 127 inclusivement, c'est-à-dire, de chlore, du brome ou de l'iode, dans laquelle aussi
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R est de l'hydrogène ou un radical ayant la formule -6-o-R" Re étant un ra- dical hydrocarboné, mise en contact s'effectuant avec une base, par exemple, un alcoolate de métal alcalin, en présence d'ions hydroxyliques ou alkoxyli-
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ques, pour produire une 21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione (I) de départ,
suivant le procédé illustré dans les préparations données ci-après et mieux développé dans la demande de brevet citée ci-avant.
En mettant en oeuvre le procédé de la présente invention, un sté-
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roide de départ (I) décrit ci-avant est mis en contact avec un alkane4-dio1, en présence d'un catalyseur acide, pour produire une 21-carbonyloxy-4,1'7(20)- prégnadiène-3,11-dione-cyclo-cétalisée en 3 (II), qui est ensuite mise en réaction avec un agent réducteur capable de convertir le groupe 11-cétonique en un groupe hydroxylique, et un groupe 21-carbonyloxylique en un groupe hydroxylique, par exemple, de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, dans un solvant tel que, par exemple, de l'éther, du tétrahydrofurane,
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etc., pour produire une nouvelle 11,21-d2hydroxy /,17(20)-prégnadiène>3one- cyclo-cétalisée en 3 de la présente invention.
La réaction de cétalisation est habituellement menée à une tem-
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pérature comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant de réaction utilisé, pendant environ une demi-heure à environ dix-huit heures ou plus. Si l'eau de la réaction est enlevée en même temps, la durée de réaction préférée est le temps requis pour enlever environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde, hors du mélange de réaction, Sous ces conditions, lorsque le stéroide de départ est un acide libre, le groupe acide peut, jusqu'à un certain point, être estérifié par l'alkane-diol pour produire un ester glycolique de celui-ci.
Un traitement du mélange de réaction avec une base aqueuse ou alcoolique, de préférence une base alcaline, et ensuite la libération de l'acide libre d'avec le sol ainsi produit , en prenant soind'éviter une hydrolyse du radical cétal, donnent un produit pratiquement pur (II) dans lequel R en position 21 est H, c'est-à-dire, un acide libreo
Des alkane- Ó -diols et des alkane-ss-diols, qui peuvent être utilisés,sont le glycol éthylénique, le glycol triméthylénique, et les gly- cols éthyléniques et triméthyléniques à substitution par alkyle, n'ayant, de préférence,pas plus de deux groupes alkyliques substitués, par exemple, du propane-1,2-diol, du butane-1,2-diol, du 3-méthylbutane-1,2-diol, de l'octane- 1,2-diol, du butane-2,3-diol, du pentane-2,
3-diol, du 5,5-diméthyloctane-2,3- diol, du butane-1,3-diol, du pentane-2,4-diol, du 4-méthylpentane-1,3-diol., de l'octane-1,3-diol, etc.., produisant des composés cétalisés représentés par la formule II dans laquelle n est égal à 0 ou à 1.
Des catalyseurs acides qui peuvent être convenablement utilisés dans la réaction sont l'acide chlorhydrique anhydre, l'acide sulfurique con- centré, l'acide para-toluènesulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide sulfoacétique, etco, en des quantités d'au moins une trace.
Des solvants de réaction qui peuvent être convenablement. utilisés sont les solvants hydrocarbonés, les hydrocarbures halogénés, les éthers, les esters, etc.., tels que, par exemple, du benzène, du toluène, du xylène, de l'hexane, de l'heptane, du chloroforme, du tétrachlorure de carbone, du chlcro- benzène, de l'éther diéthylique, du dioxane, du tétrahydrofurane, et d'autres produits, ou un excès de l'alkane-diol utiliséo
Une méthode convenable de mise en oeuvre de la réaction décrite ci-avant consiste à dissoudre le stéroide de départ dans le solvant choisi, de préférence, un solvant non miscible dans l'eau, par exemple, du benzène, du toluène, du tétrachlorure de carbone, et à chauffer ensuite le mélange de réaction à sa température de reflux,
avec l'enlèvement concomitant de l'eau formée dans la réaction, jusqu'à ce qu'environ un équivalent molaire d'eau par mole de stéroïde ait été enlevée du mélange. Des durées de réaction al- lant d'environ une demi-heure à plusieurs jours peuvent parfois être requise pour compléter la cétalisation jusqu'à un degré satisfaisant.
L'isolement du stéroïde cétalisé résultant (II) est convenable- ment achevé en lavant le mélange de réaction avec une base diluée, par exem- ple, des produits aqueux dilués comme le bicarbonate de sodium, le carbonate de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de sodium méthanolique, le méthylate de sodium, etc.., et en distillant le mélange jusqu'à siccité. Lors- que le solvant de réactionest sensiblement soluble dans l'eau, le lavage par base peut être réalisé après que le solvant a été enlevé, ou bien la distilla- tion peut être substituée, par précipitation du stéroide du mélange par l'addi- tion d'un grand volume d'eau,contenant, de préférence, suffisamment de base pour neutraliser le catalyseur.
La phase suivante du procédé, c'est-à-dire, le traitement de la
21-carbonyloxy-4,17(20)-prégnadiène-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 (II) ainsi produite, avec un agent réducteur tel que de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou produit similaire, donne une 11,21-dihydroxy-4,17(20-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 (III) de la présente invention, dans laquel- le le groupe 11-hydroxylique de la configuration alpha ou bêta.
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La réduction par hydrure d'aluminium et de lithium est habituel-
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lement réalisée en ajoutant une solution de la 21-earbonyl-oxy-4,17(20)-prégnadiñe-3,11-dione cyclo-cétalisée en 3 choisie, dans un solvant organique qui n'est pas réactif sous les conditions de la réaction, à une solution ou suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther. D'autres solvants qui peuvent être utilisés sont le dioxane, le tétrahydrofurane, etc., aussi bien que d'autres solvants communément utilisés dans les réductions par hydrure de lithium et d'aluminium.
Lorsqu'on utilise de l'éther, la réaction est habituellement menée à une température comprise entre environ la température ambiante et le point d'ébullition du solvant, bien que des températures sensiblement inférieures à la température ambiante puissant parfois être utilisées avec succès.
De l'hydrure de lithium et d'aluminium est habituellement utilisé en un excès important d'équivalents chimiques, pour assurer des rendements
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optimae0m produit désiré. Lorsque le stéroide et l'hydrure de lithium et da- luminium ont été complètement mélangés et que la: chaleur de réaction a diminue, la réaction est pratiquement achevée. Cependant, on prévoit habituellement une continuation de"l'agitation ou de chauffage ou des deux, pour assurer un
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achèvement de la réaction. L'excès d'hydrure d'alUlÎlinium. stde lithium et tout complexe stéroide-L3.A1H sont décomposés par l'addition prudente d'eau au mélange de réaction.
Si le mélange de réaction est maintenu à un pH alcalin, c'est-à-dire, si aucun acide minéral ou produit similaire n'est ajou-
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té durant la décomposition de l'hydrure d'aluminium et de.lithium ouaprès: selle-ci, la 11,21-dihydrox 41'1(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3 correspondante peut être isolée directement du mélange de réaction. En séparant la phase organique d'avec la phase aqueuse du mélange de réaction décomposé, et ensuite en en distillant le solvant, on obtient un résidu de dis-
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tillation consistant essentiellement en le produit désiré.
La 11,?.1.-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one cylco-cétalisée en 3 (III) résultant de la présente invention peut être isolée comme décrit ci-avant, par exemple, ou mise à nouveau en réaction sans isolement, comme on le décrira plus complètement ci-après.
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(IV), PeUt La 3-cétone libre, une 11,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one (IV), peut être préparée en traitant une solution de la 11;21-dihydroXY-4517 (20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3, brute ou purifiée, dans un solvant organique, avec un acide aqueux dilué, de préférence un acide minéral tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique ou sulfurique, habituellement à environ la température ambiante, pendant environ une demi-heure à environ 72 heures. La quantité utilisée de l'acide va habituellement d'environ une trace a un grand excès molaire, et on peut utiliser des concentrations allant de l'extrême dilution à la fore concentration, car l'acide n'agit que comme catalyseur
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pour l'hydrolyse.
Lorsque le produit d'hydrolyse est la 11 a.?7.-âihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one, l'hydrolyse du 3-cyclo-cétal peut être réalisée sous des conditions très poussées, c'est-à-dire avec une très forte concentration d'acide et à une température sensiblement supérieure à la température ambiante, tandis que, lorsque le produit d9hydrolyse est la 11 ss ,21-dihydroxy-
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4,17(20)-prégnadiène-3-one, la réaction d'hydrolyse est, de préférence, menée à environ la température ambiante et en présence d2un acide plus dilué, car le groupe 11 -hydroxylique a une tendance à se deshydrater en présence d'a- cide.
La température et la durée de réaction requises pour permettre l'achè- vement de la réaction d'hydrolyse dépendent quelque peu du groupe 3-cétal par-
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ticulier présent dans le stérolde isolement de lall,21-dihydroXY-4,17(20)- prégnadiène-3-one libre est achevé, de manière convenable, en neutralisant le mélange de réaction, en en distillant le solvant, ou en y ajoutant un grand volume d'eau si le solvant est miscible dans l'eau, et en enlevant ensuite
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le produit ainsi précipitéa La 11,21 dihydroxy 4,1'ï(20)prégnadièn one (IV) ainsi isolée n'exige habituellement pas, après séchage, une purification pour des réactions subséquentes, si le 3-cyclo-cétal de départ était pur.
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Un processus convenable pour obtenir une 1l,21-dihydroxy-4,17(20)prégnadiéne-3-one (IV). en partant d'un acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-
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21-oïque ou un ester alkylique de celui-ci (I) comprend la mise en réaction de cet acide ou de cet ester de départ., protégé en pétition 3 par un 3-cétal,
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de préférence un 3-glycol éthylénique cétal (formule 11 et R" a H, n - 1) avec un agent réducteur, par exemple, de lhydrure d.9a1uminiu..TJl et de lithium, et ensuite, apràs décomposition du complexe intermédiaire avec de l'eau, l'en+ lèvement du 3-cétal du produit de réaction sans isolement.
Un processus préféré comprend la réaction de 1-'acide 3,11-dicé-
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to=4,17(20)-prégnadiène=22-c!que 3-cétalisé de départ ou de lester alkylique de celui-ci (II) avec de l'hydrure d-'aluminium ét de lithium dans un solvant non réactif miscible dans l'eau,par exemple, du tétrahydrcfurane ou de dioxane, à une température sensiblement inférieure à la température ambian-
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te, caest à dire au moins inférieure à 200C., et ensuite la décomposition du complexe intermédiaire ainsi formé, avec de l'eau.
Une basse température de
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réaction assure un minimum de réactions secondaires, et 1"utilisation d'un sol- vant miscible dans l'eau assure un.. contact total de 1 eau avec le complexe de réaction,et évite un système de solvant à deux phaseso On préfère de l'eau pour décomposer le complexe de réaction, car les stéroïdes sont plus stables dans une solution neutre, et la réaction de décomposition n'est pas accompagnée par la chaleur de réaction des hydroxydes de lithium et d'aluminium avec de l'acide.. La fonction 3-cétal peut alors être enlevée par hydrolyse,par exemple, avec de lacide chlorhydrique ou similaire sans changer les solvants car le solvant miscible dans l'eau, utilisé dans la réduction,
est un excellent
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solvant pour 19hydrolyse du cétal.
Le procédé de la présente invention procure une méthode de conver- sion d un stéroïde ayant un groupe ¯ 4-3-cétonique et un groupe 21-carbonyloxy- lique, en un stéroide dans lequel le groupe 21-carbonyloxylique a été réduit en un groupe 21-hydroxylique, tandis que le groupe 64-3-cétonique n'a pas été affecté. Jadis, les méthodes connues en pratique Sauraient réduit que le groupe cétonique ou auraient réduit à la fois le groupe cétonique et le grou-
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pe carbonyloxyliqueg probablement avec la saturation concomitante des doubles liaisons dans le stéroide.
Les exemples suivant illustrent le procédé et les produits de la présente invention mais ne les limitent pas.
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Préparation 1 Enolate de sodium de ll-céto-21-éthoxyoxalylproges- térone.
A un mélange de 3,4 ml d'une solution de méthylate de sodium mé- thanolique 3/4 normale, de 0,45 ml d'éthanol absolu, et de 20 ml de benzène sec, ledit mélange ayant précédemment été distillé jusqu'à ce que 8 ml de distillat aient été recueillis et ensuite refroidis, on ajoutait 2,3 ml d'oxa- late d'éthyle et une solution de 3,28 gr de 11-cétoprogestérone dans 38 ml de benzène sec. La solution devenait trouble et un précipité jaune se formait.
Le mélange de réaction était agité pendant 90 minutes, 55 ml déther y étaient alors ajoutés, et l'agitation était poursuivie pendant 60 minutes, après quoi une portion de 130ml d'éther y était ajoutée. Le précipité jaune ainsi for-
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mé de 1-'énolate de sodium de 11-cétc-21=éthoxyoxalylprogestérone était filtré, lavé avec plusieurs portions de 50 ml d'éther, et. après séchage., on trouvait qu'il pesait 3,65 gr. Le lavage à 1?éther contenait 0,54 gr de 11-cétoproges-
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térone qui n'a pas réagi.
Le rendement de Péno1ate de sodium de 11-céto-21- éthoxyoxalylprogestérone était de 81% du rendement théorique,,, ou pratiquement quantitatif, calculé sur la 11-cétoprogestérone qui a réagio
Une acidification d'une solution aqueuse de l'énolate de sodium
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ainsi produit de ll-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone donne de la 11-céto-21- éthoxyoxalylprogestérone qui peut en être enlevée par filtration.
Préparation 2 11-céto-21,2l-dibromc-21-éthoxyoxelylprogesté- roneo A une solution agitée de 4,50 gr (0,01 mole) de lénolate de
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sodium de 11-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone, et de 2 gr d9acétate de potas-
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sium dans 70 ml d9acide acétique glacial, on ajoutait 3,09 gr (1 ml; 0,0193 mole) de brome goutte à goutte à la température ambiante. Lorsque l'addition était terminée, le mélange de réaction était mélangé avec un grand volume d'eau.
La couche aqueuse était alors décantée du produit jaune visqueux précipité qui était ensuite dissous dans de 19alcool et reprécipité sous forme d'un solide
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blanc par l'addition d'eau goutte à goutteo Le rendement de ll-céto-21,2l-di- bromo-21-éthoxyoxyalylprogestérone ainsi produite, après filtration et séchage, était de 4,0 gr, un rendement de 70% du rendement théorique.
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Préparation 3 Ester méthylique d'acide 3,11dicéto-4,17(20)-pré- gnadiène-21-olque.
A une solution de 5,90 gr (0,01 mole) de 11-céto-21,21-dibromo-21- éthoxyoxalylprogestérone, obtenue suivant le procédé donné à la préparation 2 ci-avant, dans 150 ml de méthanol, on ajoutait 3,24 gr (0,06 mole) de méthylate de sodium de qualité commerciale. Le mélange résultant était maintenu pendant 3 heures à environ 25 C, après quoi l'ensemble était dilué avec de l'eau et ensuite extrait avec deux portions de chlorure de méthylène. Les extraits au chlorure de méthylène étaient séchés avec du sulfate de sodium anhydre, et le solvant était ensuite distillé à la pression atmosphérique, en laissant un rendement quantitatif de 3,60 gr d'ester méthylique d9acide
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3,11-dieéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique, sous forme d'une huile.
Cette hui- le était dissoute dans 50 ml de benzène et soumise à chromatographie sur une colonne de 170 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 400 ml de solvant des composition et ordre suivants :trois portions de chlorure de méthylène, cinq portions de chlo-
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rure de méthylène plus cinq % d9acétone, et une portion deacétoneo Les éluats de chlorure de méthylène plus cinq % d'acétone étaient combinés, et le solvant
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en était enlevé, en laissant 1,5 gr d9ester méthylique diacide 3911-dicéto- 4,17(20)-prégnadiène-21=oique cristallin, qui, après cristallisation à partir d'acétone et d'hydrocarbures à hexane Skellisolve B, fondait à 213 -214 C.
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Analyse calculé pour 22H2804 s 0=7417 H = 7,92 Trouvé C=74,37; H = 8,21 Préparation , Ester éthylique d9acide 3,11 dïcéto4,17(20).prém gnadiène-21-oiqueo De la manière décrite pour la préparation 3, de l'ester éthylique d'acide 3,11-dieéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique est préparé en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans l'exemple décrit ci-avant, par de l'éthylate de sodium dans de l'éthanol.
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De même, d'autres esters diacide 3,11-dicétoml,l7(20)mprêgnadiène 21-oique sont préparés, dans lesquels Pester est d'alyle inférieur, par exemple, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique, etco en remplaçant le méthylate de sodium dans du méthanol, utilisé dans la réaction ci-avant, par l'alcoolate de métal alcalin choisi, dans un alkanolo
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Préparation 5 Acide 3,11-dicéto-4917(20)-prégnadiène-21-oîque.
Exactement de la manière donnée pour la préparation 3, de l'acide 3,11-diceto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique était préparé en portant de l9énoie te de sodium de 11-céto-21-éthoxyoxalylprogestérone, en substituant 3,4 gr (0,06 mole) d9hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau, au méthylate de sodium utilisé dans la réaction décrite ci-avant, en produisant ainsi le sel de potas-
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sium de l'acide désiré. Lacide 3.,11-dicéto-4,17(2o)-prégnadiène-21-olque était isolé en lavant le mélange de réaction avec du chlorure de méthylène, en acidifiant avec de lacide chlorhydrique dilué, et en extrayant le précipité huileux ainsi produit, avec du benzène. L'extrait au benzène était lavé avec de l'eau, séché, et ensuite distillé à pression réduite pour enlever le
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benzène.
L'acide 3,11-dicéto-,17(20)-prégnadiène=2l-oïque résiduaire,, après plusieurs cristallistions, fondait à 255 -260 C.
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Exemple 1 3-glycol éthylénique cétal d'ester méthylique d'aci-
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de 3,11-dicéto-4 17(20)=prébadiène=21=oiqueo 11. une solution de 125 gr (0,0042 mole) d9ester méthylique diacide 3,11 dicétoll?20}prégnadiènea2loiqus, dissous dans 150 ml de benzène, on ajoutait 7,5 ml de glycol éthylénique et 0,150 gr diacide para-toluènesulfonique, et l'ensemble était alors chauffé avec agitation à la température de reflux du mélange de réaction pendant 5 heures et demie. Le mélange de réaction refroidi était lavé avec 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium aqueuse à 1%.
La couche de benzène était alors versée sur une colonne de 150 gr de silicate de magnésium synthéthique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 100 ml de solvants des composition, et ordre suivants huit portions de chlorure de méthylène, et trois portions de chlorure de méthylène, plus quatre d'acétone. Les éluats de chlorure de méthylène conte-
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naient-J..QB gr du 3-glycol éthylénique cétal d)ester méthylique diacide 3,11dicéto-4,17(20)-prégnadiène=21-olque qui, lors dune recristallisation à partir d'un mélange d'acétate déthyle et dehydrocarbure à hexane Skellysolve B, fondait à 188 -190 C., et donnait l'analyse ci-après.
Les éluats de chlorure de méthylène plus quatre % dacétone contenaient 09390 gr d'ester méthy-
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lique d'acide 3,ll-dioéto=4,17(20)-prégnadiène-21=.olqu8 pur de départ. Le rendement de produit était de 87% du rendement théorique, calculé sur la quantité de stéroïde de départ, qui a réagio
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Analyse : Calculé pour 024H205 0=71)94; H = 8,05
Trouvé C-71,90;
H = 7,75 De même, les 3-glycol éthylénique cétal d'autres esters allyli-
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ques d'acide 3,ll-dicéto-4.17(20)-.prégnadiène-21-olque, tels que, par exemple les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, octylique ou autre, de préférence Pester méthylique, sont préparés
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en mettant en réaction leester alkylique choisi diacide 3,ll-dicéto-4,17(20)- prégnadiène-21-oique avec du glycol éthylénique suivant le procédé décrit à l'exemple l, en présence d'un catalyseur acide tel que, par exemple, de l'acide chlorhydrique anhydre, de lucide benzènesulfonique, de lucide para-toluènesulfonique, etc.
Exemple 2 3-glycol- éthylénique cétal dester méthylique d'aci
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de 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadièn¯=-21-oique. r,i.t r. Exactement de la même manière qu'à l'exemple 1. 0,750 gr (0,0021 mole) deester méthylique d'acide 3,ll-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-.2SoIque était mis en réaction pendant 7 heures avec 4 ml de glycol éthylénique dans 100 ml de benzène, en présence de 0,075 gr diacide para=to1uènesulfonique, avec enlèvement concomitant de l'eau de réaction. Le mélange refroidi était lavé avec une solution froide de bicarbonate de sodium à 2% et de l'eau, et les liquides de lavage étaient extraits avec du benzène qui était ajouté à la couche de benzène.
Les solutions de benzène combinées étaient séchées sur du sulfate de sodium, et ensuite versées sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique. La colonne était développée avec des hydrocarbures à hexane Skellysolve B plus cinq % d'acétone. Les éluats étaient recueillis en des fractions de 100 ml, dont les fractions 5,6 et 7 contenaient respective
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ment 261,408 et 118 mgr de solides cristallins (un rendement combiné de 93,5;b du rendement théorique).
Les solides combinés étaient cristallisés partir d'un mélange de 25 ml de Skellyso1ve B et de 8 ml d.9acétate dlléthyle contenant deux gouttes de pyridineo La première récolte de 3=glycol éthylénique cétal cristallin d'ester méthylique dacide 3y11 dâcétom.,l?20prégnadiène Qim que pesait 0,,580 gr, fondait 177 =179 0 et avait unf' J .3 dans de 19 acétone de +9 , et la seconde récolte pesait 0,100 gr et fondait à 1650-1770C.
Exemple 1 3glyco1 triméthylénique cétal dgester méthylique -cide 3,,lldicétomJ,l?(20}prégnadiène2lmoiqueo De la manière décrite à 1-'exemple la réaction deester méthyli que d'acide 3,11-dcet0=4,17(20)=pregnadene-21-oîque avec du glycol trim,thy
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lénique en présence d'un catalyseur acide produit le 3-glycol triméthylénique
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cétal d'ester méthylique d'acide 3,11dicétoml,l7(20)mprégnadière-2lmoiquee De même, d'autres 3-cétals loe cet ester et d'autres esters d'acide 3-l1-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21= ique sont produits par la réaction de l'ester choisi de l'acide stéroïde décrit ci-avant, spécialement les esters méthylique, éthylique, propylique, butylique, amylique, hexylique, heptylique, ou octylique, avec un glycol tel que, par exemple, du glycol éthylénique, du glycol propylénique,
du glycol triméthylénique, ou des glycols éthylénique, propylénique ou triméthylénique substitués par alkyle, etc.., en présence d'un catalyseur acide, tel que, par exemple de l'acide para-toluènesulfonique, de l'acide chlorhydrique, de l'acide sulfurique, etc...
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Exemple 4 3-glycol éthylénique cétal de ll,21-dihydroxy-4,17 (20)rprégnadiène-3-oneo
80 ml du liquide surnageant, provenant d'une solution d'un gr d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 100 ml d'éther anhydre, étaient refroidis dans un glacon mis dans un bain de glace, et on y ajoutait alors, avec agitation, sur'une période de dix minutes, un gramme de 3-glycol éthylénique cétal
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d'ester méthylique d'acide 3,11-dicéto-4,17(20régnadiène-21-oique dans 50 ml de benzène anhydre. Le mélange de réaction était alors décomposé avec une solution aqueuse saturée de tartrate de potassium qui était ajouté avec précaution au mélange de réaction.
La couche de solvant était alors décantée du mélange résultant, et la couche aqueuse était lavée avec deux portions de 50 ml de benzène qui était ensuite ajouté à la couche de solvant. Les solutions de solvant combinées étaient séchées sur du sulfate de sodium anhydre, et ensuite versées sur une colonne de 75 gr de silicate de magnésium synthétique Florisil. La colonne était développée avec des portions de 250 ml de solvants des composition:, et ordre suivants :quatre portions de Skellysolve B plus dix % d'aotone, six portions de Skellysolve B plus quinze % d'acétone, et finalement plusieurs portions de Skellysolve B plus 25% d'acétone.
Les deux premiers éluats de Skellysolve B plus dix % d'acétone étaient combinés, le solvant en était distillé, et les 488 mgr de solides y contenus étaient cristallisés à partir d'acétone plus du Skellysolve B, pour produire le 3-
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glycol éthylénique cétal de 11 3 ,21-dihydroxy-4,17 (20 )-pr égnadiène-3-one fondant à 1830-1870C et ayant un c 3 de -15 dans de l'acétone Analyse :
Calculé pour C23H3404,' C = 73,76; H = 9,15 Trouvé. C = 73,87; H = 9,22
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Exemple 5 3-glycol éthylénique cétal de 11 0( ,2l-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-oneo
Le premier éluat de Skellysolve B plus 25% d'acétone de la séparation chromatographique décrite à l'exemple 4 contenant 142 mgr du 3-glycol
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éthylénique cétal de llAf,21-dihydroxy 4,17(20)mprégnadiènem3one qui, après une cristallisation à partir d'un mélange d'acétone et de Skellysolve B, fondait à 206 -214 C.
De même, les 3-glycol éthylénique cétals de 11Ó ,21- et de
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11 /? ,21-dihydroxy l,17(20) prégnadiène-mone sont préparés par la réaction d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther avec le 3-glycol éthylenique cétal d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique ou d'un ester alkylique de celui-ci, par exemple, les esters méthylique, éthylique, propylique, butyliqwa,. ,isobutylique, amylique, hexylique, heptylique, ou octylique, etc...
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Exemple 6 3-glycol triméthylénique cétal de 110t ,21- et de 11% , 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-oneo d'a ide La réaction du 3-glycol triméthylénique cétal d'ester méthylique
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d'acide 3,ll-dioéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oîque avec de l'hydrure d9aluminium et de lithium dans du tétrahydrofurane donne les 3-glycol triméthylénique cé-
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tais de l]. 21- et de 11 f ,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one, qui
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peuvent également être préparés par la réaction dautres esters alkyliques du
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3-glycol triméthylénique cétal diacide 3,11-dicétom4,l'(20)prégnadiène-21oiqueo D'autres 3-cyclo cétals de .1, 21 dihydroxy .,1? (20 )-régnad.éne-.
3-one, dans lesquels le groupe 11-hydroxYlique à la configuration alpha ou bice ta, sont préparés par la réaction du 3-cyclo-cétal choisi d'acide 3,11-dicéto- 4,17(20)-prégnadiène-21-oique ou d'ester alkylique de celui-ci, avec un hydrure d'aluminium et de métal alcalin, ou produit similaire, les groupes 3-cyclo
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cétal du 3-cyclo-cétal ainsi produit de 11,21 dihydroxy l,l(20)-prégnadiène- 3-one et du produit réduit étant les mêmes Les 3-cyclo-cétals qui peuvent être présents au départ et les composés résultant sont le glycol éthylénique cétal, le glycol propylénique cétal, le glycol triméthylénique cétal, le butane-1,2-diol cétal, le hexane-3,4-diol cétal, etc.
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Exemple 7 Il 0( , ,21-Dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one.
A une solution de 2,4 gr (0,0642 mole) du 3-glycol éthylénique cétal de 11Ó. 21-dihydroxy-4,17(20):prégnadiène-3-one dans 160 ml d'acétone, on ajoutait quatre gouttes d'acide sulfurique concentré dans 40 ml d'eau, et le mélange était alors soumis à reflux pendant deux heures. La solution refroidie était rendue neutre par l'addition d'une solution aqueuse diluée de bicarbonate de sodium, et l'acétone en était alors enlevée par distillation à pression réduite. Le produit précipité était extrait avec du chlorure de méthylène qui était ensuite séché sur du sulfate de sodium anhydre après séparation de la couche aqueuse.
La solution séchée de chlorure de méthylène
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était distillée ,jusqu'"1à siccité à pression réduite pour laisser 1,96 gr (un rendement égal à 93 du rendement théorique) de produit consistant essentiellement en L1. oC , 21 dihydroxy /,.,1' (20 )-prégnadiéne-3-one Exemple 8 11 ,21Dihydroxr l.,l?(20)-prégnadiéne3-oneo , Une solution de 0,572 gr (0,0015 mole) de 3-glycol éthylénique cétal de ll 21-dihydroxp l,l'7(20)-prégnadiéne-3-one dans 40 ml d'acétone était diluée avec de l'eau jusqu'à atteindre un volume de 50 ml, et huit gouttes d'acide sulfurique concentré y étaient alors ajoutées; après cela, le mélange de réaction était maintenu à la température ambiante pendant 24 heures.
Le mélange de réaction était alors rendu alcalin par l'addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, et l'acétone était ensuite évaporée du mélange. Du chlorure de méthylène et une quantité supplémentaire d'eau étaient ensuite ajoutés, la couche de chlorure de méthylène était enlevée, et le solvant en était distillé. Le résidu, après échange sous
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le vide, consistait en la quantité théorique de 0,518 gr de 11 ,2lmdihydroxy- 4s17(20) prégnadiène-3-oneo
Une cristallisation de ce produit en partant d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hydrocarbures à hexane Skellysolve B donnait des cristaux
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de 11 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one fondant à 156 -158 0 et ayant un (0( J 2.3 de + 128 dans de l'acétone.
D
Analyse :Calculé pour C21H3003 : C = 76,32; H = 9,15
Trouvé : C = 76,04; H = 9,43
C=75,83; H = 9,40
De la même manière qu'à l'exemple 7, de la fig. 11ss ,21-dihydro-
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xy-4.,17(20):prégnadiène-3-one et de la lia[ ,21-dihydroxY-4,17(20)-prégnadiène- 3-one sont préparées en mettant en contact d'autres 3-cétals de J.1,/ 21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one et de 110( ,21-dihydroxy-4,17(20 -prégnadiè- ne-3-one, avec un agent hydrolysant, tel que, par exemple, de 19acide chlorhydrique ou sulfurique dilué, été...
Il doit être entendu que la présente invention n'est pas limitée aux détails exacts de traitement des composés précis signalés et décrits, car d'évidents équivalents et modifications apparaîtront à un technicien en
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ce domaine.
REVENDICATIONS.
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1. - Procédé de production d'une Ilp2l-dihydroxy-4.,17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3, qui comprend les phases essentielles suivantes : d'abord, mise en contact d'un 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-carbo- nyloxy stéroide représenté par la formule
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dans laquelle R est choisi dans le groupe comprenant de l'hydrogène et des radicaux alkyliques, avec un agent organique formateur de ±étal choisi dans
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le groupe comprenant des alkane-cé-diols et les alkane- -diols, en pré- sence d'un catalyseur acide, pour produire un 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène- 21-carbonyloxy stéroide, cyclo-cétalisé en 3 ;
ensuite mis en réaction du stéroide 3-cyclo-cétalisé ainsi formé avec de 1-'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique, avec ensuite 1?hydrolyse des complexes d'organe....lithium quelconques et de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium
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présents, pour produire une 1l,21-dihydroxy-4,17(20)-prégnadiène-3-one ;Cyclecétalisée en 3.
20 - Procédé de production d9une 11,21-dihydroxy-4,17(20É-prégna- diène-3-one cyclo-cétalisée en 3, qui comprend les phases essentielles suivantes :d'abord, mise en réaction d'un ester alkylique d'acide 3,11-dicéto-4,17-
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(20)-prégnadiène-21-alque avec un agent formateur de cétal organique alkane- Ó-diol, en présence d'un catalyseur acide, pour produire un ester alkylique
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d'acide 3,11-dicéto-4,17(20)-prégnadiène-21-oique cyclomcét a lisé en 3;
et en- suite mise en réaction du stéroïde cyclo-cétalisé en 3 ainsi produit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant organique, avec ensuite l'hydrolyse des complexes d'organo-lithium quelconques et de l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium présents, pour produire une 11,21-dihydroxy- 4,17(20)-prégnadiène-3-one cyclo-cétalisée en 3.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.