<Desc/Clms Page number 1>
La présente invention est relative à des procédés et à des nouveaux composés intéressants dans la synthèse de composés stéroïdes de la
EMI1.1
série du cyolopentanodinéthylpolyhydrophénanthrène. En particulier, la présente invention est relative à des procédés et à de nouveaux composés intéressants dans la préparation d'une 17-formyl-cyclopent-.6-éno-.C?,3-dz.métt.- - '-dodée,ahydropkénanthréne-3 ,ll-d3,one de la formule structurelle:
EMI1.2
La succession des phases ou la série de réactions menant à une
EMI1.3
17-fortl-cyelopent-.6-éno-10,1,3-dithyl- Q 4 -dodécahydrophénanthrên- 3,11-dione de la formule structurelle donnée ci-avant, pour les buts de la présente invention, sont décrites schématiquement au diagramme ci-après,
EMI1.4
en partant d'un dérivé d'une 16,17-dihydroxycyolohexsno-10 ,13-diméthylla 4,,9(11)¯décahydrophénanthrèn-3-cne de la formule structurelle:
EMI1.5
Par dérivé de ce 16,1'7-glycol, on désire comprendre des esters qui peuvent être représentés de manière structurelle par :
EMI1.6
formule dans laquelle A est un radical acylique dérivant d'un acide monocarboxylique, tel que de l'acide acétique, de l'acide propionique, de l'a- cide butyrique, de l'acide isobutyrique, de l'acide valérique, de l'acide caproïque, de l'acide pelargonique, de l'acide myristique, de l'acide stéa-
EMI1.7
rique, de l'acide phénylacétique, de l'acide hydro cinn amique , de l'acide gamma-phényl butyrique, de l'acide benzol que ,de l'acide to lui que, etc.., ainsi que des acétals cycliques qui peuvent etre représentés par la formule structurelle :
EMI1.8
<Desc/Clms Page number 2>
dans laquelle R est un résidu hydrocarboné dérivant d'une aldéhyde ou d'une cétone hydrocarbonée.
EMI2.1
<Desc/Clms Page number 3>
Il sera évident aux spécialistes en ce domaine que les nouveaux composés de la présente invention existent théoriquement en 2n isomères op- tiquement actifs, n étant le nombre d'atomes de carbone asymétriques dans la molécule, et il doit être entendu que toutes ces formes sont visées. La notation "Ó " ou " ss ", telle qu'utilisée dans la description, indique la configuration spatiale des substituants aux positions 16 et 17 respectivement, dans les formules de structure.
Il doit être entendu que, lorsqu'il n'y a pas de notation avec le nom du composé, ce nom doit être interprêté dans son sens générique, c'est-à-dire, comme représentant les isomères optiquement actifs individuels, sous forme séparée, aussi bien que leurs mélanges racémiques, ou le mélange total non dédoublé des isomères, ou toute autre combinaison de ceux-ci.
Le corps réagissant de départ du procédé de la présente inven-
EMI3.1
tion (Composé I) dérivé d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexmo-10 ,13-diméthylA 4,9(lJ..)- décahydrophénanthrèn 2-one, en faisant réagir cette dernière avec, soit un agent formateur d'acétal cyclique en présence d'un catalyseur de déshydratation, soit un agent acétylant avec ou sans catalyseur de condensation. Les acétals cycliques préférés du procédé de la présente invention sont ceux obtenus des cétones symétriques, telles que de l'acétone, de la
EMI3.2
diéthylcétone, de la cyclohexanone, de la p-méthyleyalohexanone, etc... Les esters préférés du procédé de la présente invention sont ceux obtenus en partant des acides gras et spécialement des acides gras contenant de 2 à 4 atomes de carbone.
La présente invention sera décrite en détail pour ce qui concerne sa forme de réalisation préférée, c'est-à-dire, la préparation de
EMI3.3
3,11-dicéto-17-formyl- e 4 '16-androstadiènee en partant d'un ester ou acétal d'un 3-céto-16,17-dihydroxy- A 4'9 (ff)-D- homo andro stadiène , mais il doit être compris que cela ne constitue pas une limitation de la présente invention.
La première phase du procédé de la présente invention consiste à introduire un substituant halogéné dans la position 9, et un groupe hy-
EMI3.4
droxylique dans la position 11 d'un dérivé d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexano- 1 '9 (11)¯décahydrophénanthrèn-.3-one (Composé I) pour produire la 9halo-11,16,1'7-trihydroxy-cyclohexano 0 4-dodécahydrophénanthrèn 3-one (Composé II) du schéma ci-avant, dans lequel x est un atome d'halogène. Cette réaction d'addition peut être amenée en mélangeant un acide hypohalogéné, de préférence l'acide hypobromeux, avec une solution d'un acétal cyclique
EMI3.5
ou ester dérivant d'une L6,1'-dihydroxy-cyclohexano- A 4,9(1l)-décahydro- phénanthrèn-3-one (Composé I) à une température de l'ordre d'environ 0 à 25 C.
Les substituants 9-halogéné et 11-hydroxylique des nouveaux esters et acétals cycliques présentent une relation trans l'un par rapport à l'autre, c'est-à-dire que l'un occupe le plan au-dessus du cycle C, tandis que l'autre occupe le plan en dessous du cycle C. Bien que théoriquement le substituant hydroxylique occupe le plan au-dessus du cycle C, il doit être entendu que le produit halohydrine (Composé II) ainsi produit n'est pas limité à une supposition quelconque en ce qui concerne sa structure chimique mais se rapporte, d'une façon générale, au produit d'addition 9-halo-ll-hydroxylique d'un acide hypohalogéné et de l'acétal cyclique ou ester dérivant
EMI3.6
d'une 16,17-dihydroxycyclohexano- à ' -décahydrophénmthrèn-3-One (Composé I).
Divers solvants qui sont inertes sous les conditions de la réaction d'addition peuvent être utilisésdans la préparation du produit d' addition 9-halo-ll-hydroxylique (Composé II), par exemple, de l'acétone, de la méthyléthylcétone, de l'acétate de méthyle, de l'acétate d'éthyle, du butanol tertiaire, etc...
Dans la première phase du procédé de la présente invention, il
<Desc/Clms Page number 4>
est préférable que l'acide hypohalogéné employé soit de l'acide hypobromeux qui peut être préparé de diverses matières, par exemple en mélangeant de l'oxyde mercurique avec du brome et de l'eau et en enlevant par filtration le bromure mercurique ainsi formé, ou en mélangeant du N-bromo-acétamide avec de l'eau et du butanol tertiaire,ou, de préférence, en langeant une solution de N-bromo-succinimide.
EMI4.1
dans un solvant organique inerte convenable, par exemple, de l'acétone, du butanol tertiaire, avec de l'eau et une petite quantité d'acide sulfurique.
Lorsqu'on le désire, la solution d'acide hypobromeux peut être préparée d'abord et ensuite mélangée avec de l'ester ou acétal cyclique réagissant c'est-à-dire, le composé I) ou, de préférence, l'acide hypobromeux est pré- paré en présence de l'ester ou acétal cyclique réagissant (Composé I) , de sorte que les éléments d'acide hypobromeux s'ajoutent à la double liaison 9-11, dès qu'ils sont formés.
Comme illustration de la première phase du procédé de la pré- sente invention, utilisant de l'acide hypobromeux, on a les exemples sui- vants.
EXEMPLE I
A une solution soumise à agitation, contenant sensiblement 63 parties en poids de diacétate de dl-e-céto-16 ss ,17 ss -dihydroxy ¯ 4.9(11)-D- homoandrostadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'a- cétone, et sensiblement 1200 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 parties en poids d'acide sulfurique IN. A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone. A la fin de l'addition de N-bromo-succinimide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhy- drine se cristallisant à partir de la solution durant l'agitation.
A la fin de la période d'agitation, du sulfite de sodium aqueux est ajouté pour détruire l'excès de N-bromo-succinimide,at ensuite le mélange est neutra- lisé avec du bicarbonate de sodium. Le mélange est alors filtré, et le ré- sidu lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché. Le produit ainsi obtenu est du diacétate de dl-3-céto-9-bromo-11, 16 ,17 ss -trinhydroxy- ¯ 4 -D-homoandrostène.
Bien que le diacétate de dl-3-céto-9-chloro-11,16 ss ,17 /3 - trihydroxy- ¯ 4-D-homoandrostène puisse être préparé d'une manière simi- laire en employant des corps réagissants qui procurent une source d'acide hypochloreux, il est préférable qu'il soit préparé indirectement. Par exem- ple, en mélangeant la bromhydrine (c'est-à-dire, le produit de l'exemple I) avec une petite quantité d'acétate de, potassium et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour réaliser la formation du dérivé 9,11-oxyde, le composé oxydo ainsi obtenu, lors de la réaction avec de l'acide chlorhy- drique dans du chloroforme à environ 0 -5 C produit du diacétate de dl-3- céto-9-chloro-ll,16 ss, 17 ss -trihydroxy 4-D-homoandrosténe.
D'une fa- gon similaire,le diacétate de dl-3-céto-9-iodo-11,16 ss, 17 ss -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène est obtenu en utilisant de l'acide iodhydrique au lieu d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE Il
En utilisant le processus de l'exemple I mais en remplaçant le
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
diacétate de dl-3-aéto-16 fi 17 dihydroxy- à 4,9 (11) -D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire d'acétonide de dl j-céto-l6 0( ,170(.dihydroxy- Di 4,9(11)-D-horooandrostadiène, on obtient un excellent rendement d'une matière cristalline blanche identifiée comme étant de l'acétonide de d 3-céto--bromo11916 o ,17 oC -trihydroxy- Ô. 4 D-homoandro- stène. EXEMPLE III
En utilisant le processus de l'exemple I, mais en remplaçant
EMI5.2
le diacétate de dl-3-aéto-16 h ,17 13 -dihydroxy- A "' (11)-D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire de diacétate de dl-3-céto-16 a± , 17 Cl -dihydroxy- ''9(11)-Dhomoandrostadiène, on obtient du diacétate de dl 3-céto--bromo-11,16 oC 17 o -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels, tels que la modification naturelle de diacétate et d'acétonide de
EMI5.3
3-céto-9-bromo-11,16 aC , 17c -trihydroxy-.Ó 4-D-hoIIk:>androstène, sont ob- tenus en partant des isomères optiquement actifs correspondants respectivement de diacétate de d'acétonide de 3-céto-16 Ó, 17 Ó -dihydroxy-
EMI5.4
A 4 >9 (11) -D-homoandro stadi ène, Le diacétate de d1 céto-9-chloro-11,16 01. , 17 01. -trihydroxy- A 4 -D-homoandrostène est obtenu en mélangeant du diacétate de dl-3céto-9-bromo-11,16 o 17 oC -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène avec une petite quantité d'acétate de potassium, en faisant bouillir le mélange dans l'alcool pour amener la formation du dérivé 9,11-oxydo, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 C.
EXEMPLE IV.
A une solution soumise à agitation;, contenant sensiblement 63
EMI5.5
parties en poids de diacétate de dl 3céto-16, <=<,17 -dihydroxy- 0'' (11)- D-homoandrostadiène, sensiblement 2800 parties en poids d'acétone et sensiblement 1100 parties en poids d'eau, on ajoute, à environ 0 -5 C, environ 50 partiesen poids d'acide sulfurique 1 N . A la solution ainsi refroidie et acidifiée, on ajoute lentement une solution contenant sensiblement 35 parties en poids de N-bromo-succinimide dans environ 360 parties en poids d'acétone. A la fin de l'addition de N-bromo-succinimide, le mélange est agité pendant environ 5 heures à environ 0 -5 C, la bromhydrine se cristallisant à partir de la solution durant l'agitation.
A la fin de la période d'agitation, on ajoute du sulfite de sodium pour détruire l'excès de N-
EMI5.6
bromo-succinimide, et ensuite le mélange est neutralisé avec du bicarbona- te de sodium. Le mélange est alors filtré, et le résidu lavé d'abord avec de l'eau, ensuite avec de l'acétone, puis séché.
Le produit ainsi obtenu
EMI5.7
est du diacétate de .91-3-céto-9-broroo-l1,16 0(.. , 17 fi -trihydroxy- A -Dhomoandrostène, Le diacétate de dl 3céto¯9-chloro¯11,16 ot, 17 e -trihydroxy- 4Y 4-D-homoandrostène est obtenu en mélangeant la bromhydrine de l'exemple IV, avec une petite quantité d'acétate de potassium et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool pour amener la formation du dérivé 9,11-oxyde, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo ainsi formé avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 C.
EXEMPLE V.
En employant le processus de l'exemple IV mais en remplaçant
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
le diacétate de dl-3-céto-16 0( , 17 fi -dihydroxy..- 4 4,9 (11) -D-homoandrostadiène par une quantité quimoléculaire de dipropionate de dl-3-céto-16 oC ,17 -dihydroxy- Ô 4,9(11)-D-homoandrostadiène, on obtient le dipropionate de dl-3-aéto-9-brom-11,16 01... , 17 fi -trihydroxy- D-homoan- drostène. EXEMPLE VI.
En utilisant le processus de l'exemple IV, mais en remplaçant
EMI6.2
le diacétate de dl 3-céto-16 p(. , 17 ÎJ -dihydroxy- 4,9(11) -D-homoandrostadiène par une quantité équimoléculaire de la modification naturelle de diacétate de 3-céto-1604 , 17 fi -dihydroxy- Ll '9 {ff ) D-hoznoanârostadiè.eT on obtient la modification naturelle de diacétate de 3-céto-9-bromo-U16e, 17 li -trihydroxy- A 4 D homoandrostène.
La modification naturelle de diacétate de 3-céto-g-ohloro-11516 oc ,l? i3 -trihydroxy- 4-D-hom?androstène est obtenue en mélangeant la bromhydrine de l'exemple VI avec une petite quantité d'acétate de potassium, et en faisant bouillir le mélange dans de l'alcool, pour amener la formation du dérivé 9,11-oxydo, et en faisant réagir ensuite le composé oxydo ainsi formé avec de l'acide chlorhydrique dans du chloroforme à environ 0 c. De mené, en replaçant l'acide chlorhydrique par de l'acide iodhydrique, la modification naturelle de diacétate de 3-céto-11,16 Ó ,17 -trihydroxy-9-
EMI6.3
iodo- A 4 -D-hom?androstène est obtenue.
La phase suivant du procédé de la présente invention est l'oxydation du substituant 11-hydroxylique du Composé II du schéma donné pré-
EMI6.4
cédemment, pour produire l'ester ou acétal de 3,11-dicéto-9-halo-16,17-dihydroxy- 4-D-hom?androstène (Composé III).
EMI6.5
formule dans laquelle x est un atome d'halogène, tel que du brome, du chlore et de l'iode. Cette phase d'oxydation est réalisée dans un système anhydre en mélangeant un complexe d'oxyde de chrome et d'une amine tertiaire, telle que de la pyridine ou les diverses picolines, etc, avec le composé 9-halo-11-hydroxylique (Composé II). Comme illustration de cette phase du procédé de la présente invention, on donne les exemples suivant.
EXEMPLE VII
A un complexe, soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 50 parties en poids d'anhydride chromique avec 500 parties en poids de pyridine, on ajoute sensiblement 50
EMI6.6
parties en poids de diacétate de dl-3-céto-9-bromo-ll,16 0( , 17 0( -trihydroxy- d 4 D-homoandrostène dans environ 800 parties en poids de pyri- dine, pendant qu'on maintient la température à environ 10 c. Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos à la tempérture ambiante pendant environ 16 heures avec une agitation , occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine.
La pyridine de lavage et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée
<Desc/Clms Page number 7>
dans5 foisson poids d'eau, et le composé est extrait au chloroforme. Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C. La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et ensuite avec de l'eau. La couche organique est récupérée, séchée, et soumise à éva-
EMI7.1
poration sous le vide. Un bon rendement de diacétate de dl 3,11-dicéto-9bromo-16 0(. , 17 0( -dihydroxy- A . D-homoandrostène solide blanc est ob- tenu.
En utilisant le procédé de l'exemple VII, mais en remplaçant le diacétate réagissant par une quantité équimolaire d'acétonide de dl-3-céto-
EMI7.2
9-bromo-11,16 cl ,170( -trihydroxy- A 4-D-homoandrostène, un bon rendement d'acétonide de dl 3,11-dicéto-9-bromo-16 oC ,170( -dihydroxy- A 4-D-homoandrostene solide blanc est obtenu.
En remplaçant le diacétate de dl 3-céto--bromo-11,16 oC , 17< trihydroxy- 4 -D homoandrostène, dans l'exemple VII, par un poids égal de diacétate de dl-,3-céto-9-brozno-11,16 ( ,17 -trihydroxy- 6. ' D-homo- androstène, et en soumettant celui-ci à la série de phases développées à
EMI7.3
l'exemple VII , un excellent rendement de diacétate de dl- ,11-dicéto-9bromo-16 ,17 fi -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène est obtenu. D'une façon similaire, la modification naturelle respectivement du diacétate de 3,11dicéto-9-bromo-16 , 17 fi -dihydroxy- lÀ 4 -D-homoandrostène, et du diacétate de 3 ,11-di cé to-9-bromo-16 oC ,17 c1- -dihydroxy- lu 4 -D-homoandrostène est obtenue par l'oxydation de la bromhydrine correspondante.
Les isomères solides blancs dl et optiquement actifs individuellement du diacétate de
EMI7.4
3,11-dicéto 9-ehloro-16 , 17 -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène, et ceux du diacétate de 3 ,ll-dicéto-9-ohloro-l6 aÉ , 17 0( -dihydroxy- A 4- D-homoandrostène sont obtenus en partant de l'oxydation de la chlorhydrine correspondante (Composé Il).
EXEMPLE VIII
A un complexe, soumis à agitation, d'anhydride chromique et de pyridine, préparé à froid en mélangeant 25 parties en poids d'anhydride chromique avec 250 parties en poids de pyridine, on ajoute sensiblement
EMI7.5
25 parties en poids de diacétate de dl-3-aéto-9-brom-11,16 ot, 17 fi tnhydroxy- 4à 4-D-homoandrostène dans environ 400 parties en poids de py- ridine,pendant qu'on maintient la température à environ 10 C. Le mélange ainsi obtenu est laissé au repos à la température ambiante pendant environ 16 heures avec agitation occasionnelle. Le mélange est alors filtré, et le résidu est lavé avec de la pyridine. La pyridine de lavage et le filtrat original sont combinés, et la solution ainsi formée est versée dans 5 fois son poids d'eau, et le composé est extrait au chloroforme.
Les extraits sont combinés et refroidis jusqu'à environ 0 C. La solution refroidie est alors lavée avec de l'acide chlorhydrique dilué, et ensuite avec de l'eau.
La couche organique est récupérée, séchée, et soumise à évaporation sous le vide. Un bon rendement d'une matière cristalline identifiée comme étant
EMI7.6
du diacétate de dI-3 , ll-dicéto-9-bromo-16 eX. ,17 -dihydroxy à 4 e antrostène est obtenu. D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels de diacétate de 3,11-dicéto-9-bromo-16 Ó, ,17 ss -dihydro-
EMI7.7
xy- A 4 -D-homoandrostène sont obtenus par l'oxydation de la bromhydrine correspondante, Les isomères optiquement actifs individuels de diacétate de 3 ,11-dicéto-9-chloro-16 oC ,17 -dihydroxy- 3 4-D-hoooandrostène sont ob- tenus en partant de l'oxydation de la chlorhydrine correspondante (Composé Il).
<Desc/Clms Page number 8>
La phase suivante du procédé de la présente invention est la
EMI8.1
préparation de l'ester ou acétal de 3 ,
1l-dicéto-16 ,17-dihydroxy- Â 4-D- homoandrosténe (Composé IV) par enlèvement de l'atome d'halogène à la position 9 de l'halo-cétone (Composé III ) , c'est-à-dire l'ester ou acétal de
EMI8.2
3 ,11-dicéto-9-halo-16,17-dihydroxy A 4-D-h01OOandrostène. Le substituant 9-halogéné peut être enlevé en utilisant un agent réducteur métallique, tel que du nickel, du zinc, etc... Ci-après des exemples donnés à titre d'illustration.
EXEMPLE IX.
A une solution, soumise à agitation, contenant sensiblement 40
EMI8.3
parties en poids de diacétate de d14j ,11-diaéto-9-brozo-16 , l7oC -dihydroxy- 4-D-homaandrostêne, environ 3000 parties en poids d'acide acétique glacial et environ 1000 parties en poids d'eau, on ajoute environ 70 parties en poids de poussière de zinc. Le mélange ainsi obtenu est agité à environ 15 C pendant environ 10 minutes. Le mélange est alors filtré, et le filtrat est mélangé avec un volume égal d'eau, et le mélange ainsi obtenu est extrait avec plusieurs portions d'éther diéthylique. Les extraits à l'éther sont combinés, lavés avec de l'eau, puis par un lavage au carbonate de sodium, et finalement avec de l'eau. La solution organique est alors séchée et évaporée.
Un bon rendement de diacétate de dl-3 ,11-dicéto-16 Ó, 17Ódihydroxy- ¯ 4-D-homoandrostène solide blanc est obtenu.
De même, en débutant avec l'acétonide au lieu du diacétate, on
EMI8.4
obtient un bon rendement d'acétonide de dl-3 ,11-dicéto-160C , 17 oC -dihydro- xy- # 4-D-homoandrostène solide blanc.
En utilisant le même processus qu'à l'exemple IX, mais en remplaçant le diacétate de dl-3 ,11-dicéto-9-bromo-16 Ó, 17 Ó -dihydroxy- Ô. 4- D-homoandrostène par une quantité équimolaire de diacétate (ou acétonide)
EMI8.5
de dl-j ,11-dicéto-9-bromo-16 ft ,17 P -dihydroxy- A 4 -D-h01OOandrostène, on obtient un excellent rendement de diacétate (ou acétonide ) de d1-3 ,11dioéto-16 ft ,17 /3 -dihydroxy- l D-homoandrostêne.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels de diacétate (ou acétonide) de 3 ,11-dicéto-16 c4 ,17 0( -dihydroxy- ù ' D-homoandrostène et les isomères optiquement actifs individuels de diacétate (ou acétonide) de 3,11- .icé to-lô /3 ,17 /3 -dihydroxy- A D.-homoandrostène sont obtenus en par- tant de la bromocétone optiquement active correspondante (Composé III) EXEMPLE X.
A une solution, soumis à agitation, contenant sensiblement 40
EMI8.6
parties en poids de diacétate de c. 3,11-dicéto 9-bromr-16 , ,17 -dihydroxy- 4 4-D-homoandrostène, environ 2900 parties en poids d'acide acéti- que glacial et environ 1000 parties en poids d'eau , on ajoute environ 72 parties en poids de poussière de zinc. Le mélange ainsi obtenu est agité à environ 15 C pendant environ 10 minutes. Ce mélange est alors filtré, et le filtrat est mélangé avec un volume égal d'eau, et le mélange ainsi obtenu est extrait avec plusieurs portions d'éther diéthylique. Les extraits à l'éther sont combinés, lavés avec de l'eau, puis avec un lavage de carbonate de sodium, et finalement avec de l'eau. La solution organique est alors séchée et évaporée.
On obtient un bon rendement de diacétate de dl-3 ,11dicéto-16 ss ,17 -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostène.
D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs individuels, tels que, par exemple, la modification naturelle de diacétate de
EMI8.7
3 ,11-dicéto-16 ,17 f3 -dihydr#ty- il 4-D-hozoandro sténe , sont obtenus
<Desc/Clms Page number 9>
de la bromo-cétone optiquement active correspondante (Composé III).
La phase suivante du procédé de la présente invention est la préparation du glycol libre (Composé V) par voie d'hydrolyse. L'ester est hydrolysé avec un alcali dilué, tel que de l'hydroxyde de sodium, de l'hydroxyde de potassium, etc..., en le glycol correspondant, tandis que l'acétal cyclique est hydrolysé avec un acide minéral dilué. Les exemples suivants illustrent cette phaseo EXEMPLE XI
Sensiblement 50 parties en poids de diacétate de dl-3,11-dicéto-
EMI9.1
-l6oC , 17 0 -dihydroxy- A 4-D-homo an dro st ène sont dissoutes dans du di ox a- ne chaud. Ensuite, on ajoute,pendant agitation, environ 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agitation est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'eau, et séché.
On obtient un rende-
EMI9.2
ment pratiquement 'quantitatif de dl 3 ,11dicéto-16 cv(, ,17 oC -dihydroxy- ¯ -D-homoandrostène cristallin blanc..
EMI9.3
De même, du dl 3 ,11-dicéto-16 17 -dihydroxy- A 4 -D-holOOandrostène solide blanc est obtenu par l'hydrolyse alcaline de diacétate de dl-3 ,11-di céto-16 µ ,17 /ô -dihydroxy- A 4-D-holOOarldrostèneo Les isomères optiquement actifs individuels, par exemple, la modification naturelle de 3 ,11-dicéto-16 0E ,17 0( -dihydroxy- A 4-D-homoanostène et de 3 ,11-dicéto-16 ,17 -dihydroxy- z, -D-homoandrostène respectivement sont obte- nus également par l'hydrolyse alcaline de l'ester optiquement actif corres- pondant (Composé IV).
EXEMPLE XII Sensiblement 50 parties en poids de diacétate de dl-3, 11-dicéto-16 ,17 fi -dihydroxy- ¯ -D-homoandrosténe sont dissoutes dans du dioxane chaud. On ajoute alors, tout en agitant, environ 10 parties en poids d'hydroxyde de sodium à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agita- tion est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'eau et séché. Un rendementprati-
EMI9.4
quement quantitatif de .il,;-3 ,11-dicéto-16 OC ,17 <% -dihydroxy- -D-homo- andro stène solide blanc est obtenu.
-De même,les isomères optiquement actifs individuels 3 ,11-dicé-
EMI9.5
to-16 oi, 17 -dihydroxy- 4-D-holOOandrostène sont obtenus par l'hydro- lyse alcaline de l'ester correspondant (Composé IV).
@ EXEMPLE XIII
EMI9.6
Sensiblement 50 parties en poids d'a;eétonide de dl-3 ,11-dicéto- 16 0± ,17 oC -dihydroxy- à 4-D-holOOandrostène sont dissoutes dans du dioxa- ne chaud. On ajoute alors, tout en agitant, environ 10 parties en poids d'acide chlorhydrique à 5%, et la solution est laissée à refroidir. L'agitation est arrêtée et la solution est mise sur un bain de glace. Le mélange ainsi refroidi est filtré, lavé avec de l'e,au et séché.
On obtient un rendement pratiquement quantitatif d'un produit cristallin blanc identifié
EMI9.7
comme étant du dol 3 ;11-dicéto-16 06 ,17 o -dihydroxy' 4l 4 -D-homoandrostène.. ' De même, du dl-3 ,11-dicéto-16 (3 ,17, -dihydroxy- à -D- homoandrostène cristallin blanc est obtenu par l'hydrolyse acide d'acétonide de d1 3 ,11-dicéto-16 ,17 fi -dihydroxy- A -D homodrostène.
<Desc/Clms Page number 10>
Dans la phase suivante, le glycol (Composé V) est oxydé pour former la dialdéhyde (Composé VI) , qui n'est, de préférence, pas récupérée
EMI10.1
mais convertie directement en 3911-dicéto-1?-formyl z16- androsta- diène (Composé VII) par traitement avec de l'acétate d'ammonium ou une amine acétate en présence d'un solvant organique inerte, tel que du benzène, du toluène, du xylène, etc. Comme illustration de cette phase, on donne les exemples suivants.
EXEMPLE XIV
EMI10.2
4 45 parties en poids de d13,11-dicéto-16 ot 1?OL -dihydroxy- ¯ 4-D-homo an drosténe sont dissoutes dans 2000 parties en poids de dioxane.
On ajoute ensuite une solution de 45 parties en poids de dihydrate d'acide périodique dans 800 parties en poids d'eau. Le mélange ainsi obtenu est agité à 0 C sous une atmosphère d'azote pendant 14 heures. Ensuite, le dioxane est enlevé par distillation sous pression réduite, et le résidu est repris avec de l'eau. La phase aqueuse est alors extraite avec plusieurs portions de 100 parties en poids d'éther. Les extraits à l'éther sont combinés et lavés avec une solution de carbonate de sodium aqueuse à 5%. La couche organique est alors séchée sur du sulfate de magnésium, et filtrée. Lors de l'enlèvement de l'éther hors du filtrat ainsi obtenu, le résidu est dissous dans 2500 parties en poids de benzène.
A la solution ainsi obtenue, on ajoute 20 parties en poids d'acide acétique et 10 parties en poids de pipéridine, et le mélange ainsi obtenu est chauffé à 60 C pendant une heure dans une atoosphère d'azote. Le mélange résultant est refroidi et lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique à 5%, du carbonate de sodium aqueux à 5%, et finalement avec de l'eau. La couche de benzène est alors séchée sur du sulfate du magnésium, et filtrée. La solution est évaporée jusqu'à siccité et lors d'une recristallisation du résidu provenant du benzène, on obtient 28
EMI10.3
parties en poids de .d-3,ll-dicéto-17-formyl- 4,16 - androstadiène cristallin blanc.
Le d13,11 dicéto-1?-formyl- ( 4,16-androstadiène ci-avant est obtenu respectivement en partant de dl 3,11-dicéto-16 ,37 /% - dihydroxy- 4 D-homoandrostène et de dl-3,11-dicéto-16 0<. ,17/3 - dihydroxyA 4-D-hoooandrostène par oxydation du 16,1?-glycol en la dialdéhyde (Com- posé VI) et en cyclisant avec de l'acétate de pipéridine. D'une façon similaire, les isomères optiquement actifs, tels que la modification naturelle
EMI10.4
de,3>11-di oëto-17-formyl- A 4,16-androstadiène, sont obtenus en partant de l'isomère correspondant de 3 ,11 cU.céto-16 el. ,17 oC -, ou 3 ,11-dicéto-16 , 17 -, ou 3 ,11-dieéto-16 ,17 fi -dihydroxy- A 4-D-homoandrostène.
Le ,3 ,11-dicéto-l'-formyl A 4,16- androstadiène décrit ci- avant, tout en ayant une activité hormonale propre, est également intéressant dans la préparation d'autres composés ayant une activité hormonale, comme, par exemple, la 11-céto-progestérone. A titre d'illustration, on peut considérer ce qui suit:
la liaison 16,17-double est hydrogénée, et 11 4
EMI10.5
l'aldéhyde substituée ainsi formée, à savoir le 3,11-dïcéto-17-formyl- -androstène, est mise en réaction avec le réactif de Grignard (par exemple du méthyl bromure de magnésium, lequel produit d'addition est mis en réaction avec du glycol éthylénique en présence d'une trace d'acide et est ensuite soumis à oxydation pour former le dérivé 3-éthylène dioxylique de 11-céto progestérone, ce produit, lors d'une hydrolyse acide, donnant facilement de la 11-céto progestérone.
Il doit être entendu que les isomères optiquement actifs signalés ici sous l'expression t'modification naturelle" sont les isomères qui ont la même configuration autour de leurs centres asymétriques que les centres asymétriques des hormones corticales adrénales qui sont communes aux deux.
Il doit être entendu que l'invention n'est pas limitée aux dé-
<Desc/Clms Page number 11>
tails exacts de traitement des composés signalés et décrits, car d'évidentes modifications et équivalents apparaîtront aux spécialistes en ce domaine.
REVENDICATIONS.
1. - Comme nouveaux composés, les esters d'acide 16, 17-dicarbo-
EMI11.1
xylique et les acétals cycliques hydrocarbonés d'une 16,17-dihydroxy-cyclohexano-10,]j-diméthyl-9-halo-ll-hydroxy- à 4¯00 dé cahydrophénan thrène-J -one de la formule structurelle:
EMI11.2
dans laquelle x est un atome d'halogène.
EMI11.3
2. - Un 16,17-diester d'acide gras de 3-céto-9-bromo-11,16,17trihydroxy- 4-D-horooandrostène.
3. - Un 16517-diacétate de ,-céto -bromo-11,1b,17-trihydroxyA 4 -D-homoandrostène.
4. - Un acétonide de 3-céto-9-brom-11,16 ,17-trihydroxy- Ô - homoandrosténe.
5. - Comme nouveaux composés, les esters d'acide 16,17-dicarbo-
EMI11.4
xylique et acétals cycliques hydroaarbonés d'une? ,17-dihydroxy-cyclohexano-10,7,j-diméthyl -halo- 4-dodécahydrophénanthrèn -3 ,11-dione de la formule structurelle:
EMI11.5
dans laquelle x est un atome d'halogène.
EMI11.6
6. - Un 16,17-diester d'acide gras de j,ll-dicéto-9-bromo-1(, 17-dihydroxy- 4-hozoandrostèneo 4 7. - Un 16,17-diacétate de j ,11-dicéto.-ß-brour-16,17-dihydrox,yA -D-homoandrostenet
8. - Un acétonide de 3,11-dicéto-9-bromo-16,17-dihydroxy- A 4 D-homoandrostène.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.