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La présente invention concerne, de manière gé,néraie, de nouveaux composés dérivés de stéroïdes, dans lesquels une chaîne latérale dihydroxyacétonique 3st at- te née aux noyaux condensés. Plus particulièrement, elle concerne de nouveaux stéroides, dans lesquels une chaîne paférale dihydroxyacétonique est desactivée par formation dana dérivé bisméthylènedioxy ou bis-substitué méthylènedioxy. Elle concerne également un procédé de préparation de sels nouveaux composés à partir de stéroïdes comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique libre ou es- fiée.
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Il est bien connu que la grande majorité des stéroïdes physiologiquement actifs appartiennent à la sé- :-.'j du. prégnane comportant une chaîne latérale dihydroxy- .. :v:7 cjve libre ou estérifiée en position 17. Cette '-1' latérale est sujette à une oxydation en C-21, à r9ducion en C.20, à un ré2rrangement conduisànt à t-'n:ostNro.G.e et à une décomposition dans des condiJC:"> acides ou basiqueso Etant donné que de 'es réactions et conditions de réaction sont souvent ,,;i3saire pour modifier ou introduire des substituant .-. ¯-.: 7 onnels dans le noyau de la molécule siéroide, 1'?p- -situde à désactiver ou bloquer la chaîne latérale dihydro- '/='.cétonique est importante pour la synthèse pratique de =..5é#'oïdes physiologiquement actifs.
Un certain succès a obtenu en formant des C-20 éthylènedioxy-stéroides, r - e2 grcupes de blocage ntont pas donné entière satis- '-,:c,5<on car ils sont très habiles vis-à-is does acides .. -30-'.6.¯': C.2SlctJ.ver seulement une oartie d: la chaîne -.3 1.::ro:acétonique, à savoir la fonction cétone :-3 j¯jr.ié¯=e
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La présente invention a pour objet une nouvelle série de composés stéroïdes, dans lesquels la chaîne laté rale dihydroxyacétoniqué est désactivée par un groupe très stable, dans lequel les trois atomes de carbone de la chaîne dihydroxyacétonique sont tous protégés. L'invention a encore pour objet de protéger la chaîne latérale à l'aide d'un groupe, qui peut être aisément élevé pour régénérer la partie dihydroxyacétonique.
Un objet plus spécifique de l'invention est la production de nouveaux dérivés de stéroides comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique, dans lesquels cette partie fonctionnelle est protégée par un groupe bis-méthylène-(ou méthylène substitué) dioxy. L'invention a encore pour objet un procédé pour préparer ce nouveau type de stéroïde à partir d'un stéroïde comportant une chaîne dihydroxyacétonique. D'autres objets de l'invention ressortiront de la description détaillée suivante de l'invention.
On a constaté que, lorsqu'un stéroïde comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique attachée aux noyaux condensés de stéroïde est traité à l'aide de formaldéhyde ou d'une aldéhyde alcoylique inférieure, en pré-sence d'un acide fort on obtient un bisméthylènedioxy ou bis-méthylène substitué-dioxy stéroïde, dans lequel les trois atomes de carbone de la partie dihydroxyacétonique font tous partie d'au moins un des noyaux à cinq éléments ainsi formés. Ainsi, lorsque la partie dihydroxyacétonique est dans la position C-17 du noyau, on obtient un composé ayant sur les atomes de carbone 17,20 et 21, la structure suivante :
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dans laquelle n est un nombre entier compris entre 0 et 5 inclusivement.
Comme aldéhydes, on peut utiliser dans le procédé suivant l'invention, le formaldéhyde ou des aldéhydes aliphatiques à chaîne droite de formule RCHO dans laquelle R est un radical alcoyle inférieur. Le radical alcoyle inférieur peut comporter jusqu'à 6 atomes de carbone, lacétaldéhyde, le propionaldéhyde, le n-butyraldéhyde, ke n-valéraldéhyde, le n-caproaldéhyde et le n-heptaldéhyde constituant des exemples d'aldéhydes alcoyli ques inférieuts utilisables.
Le formaldéhyde est le réactif préféré, parce que les 17-20,20-21 bisméthylènedioxy stéroïdes sont obtenus avec un bon rendement sous forme cristalline
Le nouveau procédé peut être schématisé comme suit dans son application à un stéroide de la série du orégnane comportant une chaîne latérale dihydroxyacétonique en C-17
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Dans,ces formules, R désigne de l'hydrogène ou un radical alcoyle inférieur. Ces nouveaux stéroides sont qualifiés de 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy (dans lequel R = H) ou 17-20,20-21-bisméthylène substitué dioxy (dans lesquels R est un radical alcoyle inférieur)stéroïdes.
Bien que la partie dihydroxyacétonique doive être non substituée, en vue de réagir comme montré plus haut, le stéroide ajouté en fait au mélange réactionnel peut, si on le désire pour des raisons de convenance, être estérifié sur l'un ou l'au. tre des groupes hydroxy.
Il est évident qu'une chaîne latérale dihydroxy acétonique occupant des positions des noyaux stéroides condensés autres que les positions C-17, notamment les positions C-16, C-17a dans les D-homo-stéroides, et d'autres positions dans le noyau, peut également être transformée par traitement avec une aldéhyde dans les conditions de la présente réaction en composés bisméthylènedioxy ou bis-substitué-méthylènedioxy correspondants.
Toutefois, étant donné que les stéroides physiologiquement actifs connus à présent ont cette fonction en C-17, on décrira principalement ces composés, qui peuvent être qua-
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lifiés de 17 , 21-dihydroxy-20-céto-stéroides de la sé- rie du prégnane.
Les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy (ou'bis-méthylène substitué-dioxy)stéroides se préparent en traitant un 17 o( , 21-dihydroxy-20-céto-stéroide de la série du prégnane avec une aldéhyde appropriée en présence d'un acide fort. Un excès d'aldéhyde est employé, en vue d'obtenir le rendement optimum de composé bis-dioxy. On préfè. re employer du formaldéhyde ou une source de formaldéhyde, pour obtenir le 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy stéroide.
L'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, le butyraldéhyde
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et le-valéraldéhyde constituent des exemples d'aldéhydes satisfaisants, qui réagissent avec un 17 c( ,21-dihydroxy- 20-céto-stéroïde de manière à former respectivement les 17-20,20-21-biséthylidènedioxy; 17-20,20-21-bispropionaldioxy ; 17-20,20-21-bisbutyraldioxy; et 17-20,20-21-bis- valeraldioxy stéroides de la série du prégnane.
Pour préparer un 17-20,20-21-bisméthylènedioxy stéroide, on peut utiliser le formaldéhyde lui-même ou la solution aqueuse à 40 % de formaldéhyde (formaline) facile à obtenir dans le commerce ou encore d'autres composés qui servent de source de formaldéhyde dans le mélange réactionnel. Le paraformaldéhyde, le formal et le trioxane sont des exemples de composés, qui agissent dans le mélange réactionnel comme source de formaldéhyde.
La réaction est exécutée en présence d'un acide fort, tel que les acides chlorhydrique, perchlorique, bromhydrique, sulfurique, phosphorique et analogues. Les acides qui ont un - log k de moins de 2,25 sont considérés comme des acides forts dans le présent procédé et on peut utiliser n'importe lequel de ces acides. Le - log k d'un grand nombre d'acides organiques et inorganiques apparaît dans un certain nombre de publications, qui fournissent des informations précises en ce qui concerne les valeurs de - log k des différents acides, en sorte que les acides convenant pour être utilisés dans le procédé suivant l'invention peuvent être déterminés aisément.
Les acides Lewis ou l'acide formique peuvent aussi être utilisés pour préparer les 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-stéroides, bien que le - log k de l'acide formique soit de 3,75.
La réaction d'un 17 Ó, 21- dihydroxy-20-céto stéroïde avec du formaldéhyde ou d'autres aldéhydes est auécutes au sein d'un solvant organique inerte dans les
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ondi.¯¯ons :.e la réeetion. Ce solvant peut être un sol-
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vant miscible à l'eau, tel ,que le dioxane ou le tetrahydrofurane, auquel cas la réaction a lieu dans un système solvant à une phase. En variante et, de préférence, la préparation du 17-20,20-21-bisméthylènedioxy (ou bis-substitué-méthylènedioxy) stéroide est effectuée dans un milieu réactionnel à deux phases, dans lequel le stéroïde est dissous dans un solvant organique non miscible à l'eau, la seconde phase étant la phase aqueuse acide-formaldéhyde.
Le mélange réactionnel à deux phases est très satisfai- sant et est préféré pour obtenir des rendements optima dans les conditions opératoires. Il est souhaitable que la matière de départ et le produit de réaction soient so- lubles dans le solvant organique, mais des rendements satisfaisants et une qualité satisfaisante du 17-20,20-21- bisméthylènedioxy stéroïde sont obtenus, lorsque le pro- duit final est soluble et le 17 ci ,21-dihydroxy-20-céto- stéroïde est insoluble dans le solvant organique. Des solvants non miscibles à l'eau appropriés pour le présent procédé sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le bichlorure d'éthylène, le tétrachlorure de carbone, le dibromure d'éthylène, le bromure de méthylène, le benzène, l'éther éthylique et analogues, les solvants chlorés étant les plus satisfaisants.
La préparation des nouveaux 17-20,20-21-bisméthylènedioxy (ou bis-méthylène substitué dioxy) .stéroïdes de la série du prégnane est ordinairement exécutée¯à des températures comprises entre environ -30 C et environ + 50 C. Pour la simplicité du mode opératoire, des tem- pératures de 0 C à environ + 35 C sont préférées et des rendements satisfaisants sont obtenus à ces températures avec la plupart des stéroïdes.
Le temps nécessaire pour obtenir des rendements optima de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy stéroïdes ou de
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120¯.,m0-2lbissubstituéméthylénedioxy stéroïdes dépend dans une certaine mesure de la température de traction utilisée. On a constaté également que le temps de réaction nécessaire pour obtenir de bons rendements est fonc- tion du type de 17 Ó, 21-dihydroxy-20-céto-stéroide employé comme matière de départ.
Par exemple, dans un système chloroforme-formaline-acide chlorhydrique, environ 40 à 50 heures sont nécessaires pour une conversion opti-
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mum de cortisone en l''j-20,20.-2lbisméthylènedioxy -l-pré- gnène-3,11-dione, tandis que 15 à 30 minutes seulement sont nécessaires pour transformer la prednisolone, avec un rendement élevé, en 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy- 1,4-prégnadiène-11 ss -ol-3-one.
Cette différence dans la réactivité des stérol- des n'offre cependant pas de difficulté précieuse pour déterminer aisément le temps approprié pour exécuter la réaction dans les conditions désirées. Le déroulement de la conversion de la partie 17 Ó ,21-dihydroxy-20-céto d'un stéroide de la série du prégnane en un dérivé 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy ou bis-substitué méthylènedioxy est aisément suivi, en utilisant le chlorure de dianisol
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bisphényltêtrazolium, communément désigné sous l'appella- tion de "réactif B.T.". Ce réactif réagit spécifiquement avec un groupement dihydroxyacétonique, de manière à donner une solution de couleur bleu foncé.
Il ne forme pas de coloration bleue avec les 17-20,20-21-bisméthylènedio- xy ou bis-substitué-méthylènedioxy stéroides. Grâce au réactif B.T., le degré de réaction peut être suivi quantitativement, ou si on le désire seulement semi-quantitasivement, étant donné que l'intensité de la coloration leue est fonction de la quantité de 17 Ó ,21-dihydroxy- 20-cétes-sséroïde présente dans la solution testée. Cette
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intensité de cl ora ;i:n peut r>a=.end.>lemeni; être mesurée
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ou comparée à une solution standard connue et le degré de réaction peut être aisément calculé. L'emploi du réactif B.T. pour tester la présence d'un groupement dihydroxyacétonique est décrit dans la littérature.
Par le procédé décrit plus haut, en suivant, en cas de besoin, le cours de la réaction à l'aide du réactif B. T., on peut convertir n'importe quel 17 Ó, 21dihydroxy-20-céto-stéroide de la série du prégnane en un 17-20,20-21-bisméthylènedioxy ou bis-substitué-méthylènedioxy-stéroide.
Des groupes ou substituants fonctionnels présents dans d'autres parties de la molécule de prégnane n'interfèrent pas avec le procédé et, dans la plupart des cas, ne sont pas destinés ou modifiés dans les conditions de la réaction. Etant donné qu'un acide fort est présent pendant la réaction, n'importe quel substituant inhabituellement sensible aux acides, présent dans d'autres parties de la molécule pourrait éventuellement réagir, et on préfère, lorsque de telles réactions secondaires sont indésirables et risquent de se produire, de former temporairement, si possible, un dérivé stable vis-à-vis des acides de ces substituants. Dans le cas de stéroides 11-hydroxylés, la réaction dans la position 11 peut être sensiblement éliminée en exécutant le procédé dans un système solvant sensiblement exempt d'alcools, en particulier dtalcanols inférieurs.
Ainsi, dans un système exempt d'alcool, l'hydrocortismne et le prednisolone sont aisément converties, par traitement à l'aide de formaldéhyde et d'un acide fort, respectivement en 17-20,20-21-bismé-
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thylènedioxy--prégnène-11 3 -0l-3-one et 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1,-prégnadiène-11 3 -01-3-one. Si de l'alcool devait être présent, le dérivé 17-20,20-21-bisméthylènedioxy formerait évidemment aussi un éther alcoxy-,
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méthylique du groupe 11-hydroxy. Cet éther est, toutefois, séparé pendant l'enlèvement de la fonction bisméthylènedioxy.
Lorsque les substituants fonctionnels présents dans d'autres parties de la molécule, notamment des amines sont des substituants réagissant normalement avec des aldéhydes, ils réagiront pendant le procédé suivant l'invention. Ceci ne constitue pas une difficulté sérieuse, car dans la plupart des casle groupe fonctionnel originel peut être aisément régénéré.
On est donc à même d'appliquer de manière générale le nouveau procédé, sur des stéroides de la série du prégnane. Ordinairement, les stéroides seront substitués dans la position 3 par une fonction contenant de l'oxygène ou par une fonction retransformable par hydrolyse en un groupe oxygéné. Les stéroides peuvent comporter des substituants, tels que des groupes hydroxy, céto, halogè- ne, ou- alcoyle inférieurs dans d'autres positions des noyaux condensés, comme par exemple dans les positions 2, 3, 4, 6, 7, 9, !le 12, 14 ou 15.
Les stéroïdes peuvent être complètement saturés ou présenter une ou plusieurs doubles liaisons attachées, par exemple, aux atomes de carbone 1, 3, 5, 7, 11 ou 14. Comme exemples de nouveaux stéroïdes obtenus par le procédé suivant la présente in-
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vention, à partir des 17 ci 21-dihydroxy-?0-céto-stéroides, on peut citer les suivants : 17-20,20-21-bism-éthylènedioxy-prégnane-3-01 .;?7y 3m' .à7 smëtïy' ènedïoxylprégnène-3-one '- ;
2.?.--='o.4mévh;Tl èn;edioxy.l .rëgnère- , lldione '-'"2 2"2:1-.bi#mµt'iylñedio;qr-1,=.-.çrµg?adiène-3,11-dione "-2 ,C--oism3t'''lè"iedioxy"l 4-prégnadiène-ll 3-ol'-3-
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17.-20, 20--21-biséthylidènedioacy-1, l-prégnadi ène-3 ,11-dione
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17-20,20-21-biséthylidènedioxy-4-prégnène-3,11-dione
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l'--20 20-21--bisébhylidênedioxy-l-prégnène-11 3 -ol-3-one 17-20,20-21-bisbutyraldioxy-4-prégnène-3,11-dione 17-20,20-21-bisbutyraldioxy-9 q -chloro-4-prégnène-11.3 -
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ol-3-one
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17-20,20-21-bisvaléraldioxy-9 c( -bromo-4-prégnène-l16-
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ol-3-one
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17-20,20-21-bisméthylénedioxy-9 c( -fluoro-134-prégnadiène,.
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11 3 -ol-3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-12 c( -fluoro-l,4-prégnadiène-3,11-dione
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17-20,20-21-bispropionaldioxy-4-prégnéne-6-ol-3,11-dione 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-l,4-prégnadièneIl j3 -ol-3-one
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-12 o(-chloro-4-prégnène- 11 -ol-3-one
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17-20,20-21-bisméthylénedioxy-@,6-prégnadiéne-3 ,11-dione 17-20,20-211bisméthylènedioxy-9 d -fluoro-4-prégnéne- 11 3 -ol-3-one 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-9 q 11 p -diol-
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3-one
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-211oprégnane-311-dione l'-20,20-21-bisméthylènedioxy-19-nor-l-prégnène-11 j -ol-
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3-one
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-8-01-3-one 17-20,20-21-bi sméthylènedioxu-4,9(11)-prégnadiène-3-one 17-20)20-21-bisméthylènedioxy-9,
11-oxydo-4-prégnène-3-one 17-20,20-2l-bisméthylènedioxy-l,4-prégnadiène-3,ll-dione 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-@-prégnène-11 . / -ol-3-one
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17-20,20-21-biscaproaldioxy-prégnane-3,11-dione 17-20,20-21-bispropionaldioxy-2-méthyl-4-prégnène-3,11dione
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17-20,20-21-biséthylidènedioxy-4-prégnène-9 d , 1 . .- diol-3-one.
Les produits désirés sont isolés du mélange réactionnel par extraction dans un solvant organique, suivie d'une séparation chromatographique, ou par recristallisation dans un solvant approprié. Certains des
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-stéroides 3,11-bisoxygénés et non saturés sur le noyau A de la série du prégnane ont une activité analogue à la cortisone et peuvent eux-mêmes être utilisés dans le traitement de maladies répondant aux agents anti-inflammatoires.
Toutefois, pour la plus grande part, la valeur la plus grande des nouveaux composés réside dans le fait qu'ils constituent des intermédiaires, dans lesquels l'importante chaîne latérale dihydroxyacétonique en C-17 est rendue chimiquement inerte et inaccessible, en sorte que des réactions et transformations qui détruiraient une chaîne dihydroxyacétonique non protégée peuvent être utilisées sûrement sur d'autres parties de la molécule de stéroide. Ainsi, des condensations de Claispen en position alpha par rapport à un groupe carbonyle peuvent être exécutées, sans réaction indésirable dans la chaîne latérale.
De cette manière, de la 2-méthyl cortisone et de la 2-méthylhydrocortisone peuvent être préparées à partir de cortisone ou d'hydrocortisone en préparant d'abord le dérivé 17-20,20-21-bisméthylènedio-
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xy ou 17-20,20-21-bisrnéthylène substitué dioxy, en trai- tant le composé résultant successivement avec de-1'oxalate de méthyle et un agent de méthylation, et finalement en
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traitant le 2-méthyl-17-20,20-21-bisrnéthylènedioxy-stéroî- de à l'aide d'acide sulfurique, pour enlever la fonction bisméthylènedioxy et obtenir la 2-méthylcortisone ou l'hydrocortisone.
Ce procédé ne sera pas possible avec une chaîne latérale dihydroxyacétonique non protégée, étant
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donné,qu'une réaction secondaire importante se produirait dans la position 21.
Au surplus, après inactivation de la chaîne laté rale suivant l'invention, il est à présent possible de
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traiter un-17 o( ,21-diol-20-céto-stéroide de la série du prégnane comportant une fonction carbonyle ou oxyde nucléaire à l'aide d'un métal-alcoyle ou d'un réactif métallique de Grignard, de manière à alcoyler le noyau sans réactions adverses dans la chaîne latérale. Ces nouveaux composés fournissent également un procédé convenable pour réduire sélectivement un groupe carbonyle dans le noyau A de la structure du stéroide, sans réduire en même temps le substituant 20-céto.
Lorsque les réactions désirées ont été exécutées sur le stéroïde avec la chaîne latérale dihydroxyacétonique protégée, la chaîne latérale peut être aisément régénérée par traitement du composé 17-20,20-21-bisméthylènedioxy ou bis-méthylène substitué dioxy à l'aide d'un acide. Ce procédé de reformation du 17 Ó ,21-dihydroxy-20- céto-stéroide de la série du prégnane est décrit plus en détails dans la demande de brevet belge n 445.284 déposée le 31 décembre 1957.
Les exemples suivants.sont donnés à titre illustratif et non limitatif.
EXEMPLE 1
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione
500 mg de cortisone sont mis en suspension dans 40 ml de chloroforme et 10 ml de formaline (formaldéhyde aqueux à 40 %) ainsi que 10 ml d'acide chlorhydrique concentré sont ajoutés. Ce système à deux phases est agité vigoureusement à température ambiante pendant 52 heures.
La phase aqueuse'est alors rendue alcaline à l'aide d'hydroxyde de sodium aqueux et extraite à deux reprises
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du chloroforme. Après lavage à l'aide d'une.solution de bisulfite de sodium, le chloroforme est évaporé, en sorte qu'on obtient 685 mg de résidu cristallin. Après recristallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient
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de la 17-20, 20.-21-bisméthylènedioxy-.L.-prégnène-3 , llwdione fondant à 253-259 C. Par nouvelle purification, le point de fusion est élevé jusqu'à 259-262 C.
EXEMPLE 2
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17-20,20-2l-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
500 mg de cortisone (alcool libre) sont mis en suspension dans 25 ml de chloroforme. A ce mélange est ajoutée une solution de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 10 ml de formaline. Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 19 heures et au bout de cette période la couche chloroformique est séparée. Il est lavé à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous vide, jusqu'à obtention d'un résidu amorphe. Par traitement à l'aide d'éthanol bouillant, il se sépare un produit cristallin pesant 328 mg et ayant un point de fusion de 220-247 C. Par recristallisation dans de l'acétone et du chlorure de méthylène, on obtient de la 17-20,20-21-
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bisméthylènedioxy-!-prégnène-3,11-dione.
Le même produit est obtenu, lors du chauffage d'une solution de cortisone dans du chlorure de méthylène avec de la formaline et de l'acide perchlorique dans les conditions décrites plus haut.
EXEMPLE
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione
A une solution de 500 mg d'acétate de cortisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
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Ce mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 70 heures. Après cela, la couche chloroformique est séparée et la couche inorganique est extraite à l'aide de chloroforme. L'extrait chloroformique est ajouté à la couche chloroformique originelle et la solution est lavée à l'aide de bisulfate de sodium dilué, puis séchée sur du sulfate de magnésium. Le chloroforme est chassé sous pression réduite et on obtient une gemme amorphe pesant 475 mg. Après purification par chromatographie sur de l'alumine lavée à l'acide et élution à l'aide d'éther, on obtient 180 mg de 17-20,20-21-bisméthy- lènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
De manière similaire, de la 4,9(11)-prégnadiène- 17 Ó ,21-diol-3,20-dione est convertie en 17-20,20-21-bis-'
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méthylénedioxy-4,9(11)-prégnadiéne-3-one et du 21-acétate de 4-prégnène-17 Ó ,21-diol-3,20-dione en 17-20, 20-21-bis- méthylènedioxy-4-prégnène-3-one.
EXEMPLE 4
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17-2Oe2O-21-bisméthylènedioxY-4-prégnène-11 A -ol-3-one.
17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
A 500 mg d'hydrocortisone en suspension dans 25 ml de chloroforme on ajoute un mélange de 10'ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Le mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 72 heures. Au bout de cette période, les couches sont séparées et la couche inofganique est lavée avec du chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis séchés et concentrés sous pression réduite. La gomme résultante est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et l'alumine est lavée. On obtient ainsi un produit non cristallisé qui
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est négatif à l'essai B. T. et possède le spectre infra-
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rouge attendu pour la 17-20,20-21-bisméthylénedioxy-@-pré- gnène-11 ss -ol-3-one.
Cette matière non cristalline est dissoute dans 2 ml d'acide acétique. A la solution obtenue, on ajoute 60 mg de trioxyde de chrome. Le mélange réactionnel est laissé au repos à température ambiante pendant 10 minutes et au bout de cette période, 5 ml d'eau sont ajoutées au mélange. Le mélange est extrait à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène et les extraits au chlorure de méthylène sont lavés à l'aide de bicarbonate de sodium dilué, puis séchés et concentrés, en sorte qu'on obtient de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4-prégnène-3,11-dione.
EXEMPLE 5
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1,4-prégnadiène-3,11-dione.
A une suspension de 500 mg de prednisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Le système à deux phases est agité à température ambiante pendant 70 heures, après quoi les deux couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite une seule fois à l'aide de chloroforme et l'extrait chloroformique est combiné à la couche originelle de solvant organique. Le chloroforme est lavé à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séché et concentré sous pression réduite jusqu'à obtention d'un solide semi-cristallin pesant 712 mg. Le produit brut est trituré à l'aide de méthanol bouillant et on obtient 352 mg de matière cristalline fondant à 175-195 C. Après recristallisation de cette matière dans de l'acétone et du méthanol, on obtient
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un échantillon pur de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l,l- prégnadiène-3,11-dione, fondant à 214-217 C.
Le même produit est obtenu en utilisant de l'aci-.
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de sulfurique au,,lieu d'acide chlorhydrique.
EXEMPLE 6 Préparation du 11-méthoxyméthyléther de 17-20,20-21-bis-
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méthylènedioxy-1,1-prégnadiène-11 3 -ol-3-one.
A une suspension de 500 mg de prednisolone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré.
Ce système à deux phases est agité à température ambiante pendant 45 heures. Après cela, les deux couches sont séparées. La couche aqueuse est extraite une seule fois avec du chloroforme et l'extrait chloroformique est combla né avec la phase organique originelle. La solution chloroformique résultante est lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée et concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention d'un solide semicristallin pesant 500 mg. Ce produit est recristallisé dans du méthanol, ce qui permet d'obtenir 300/mg de produit fondant à 191-202 C. Par recristallisation dans de l'acétone et du méthanol, on obtient un échantillon pur de 11-méthoxyméthyléther de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy- 1,4-prégnadième-11 ss -ol-3-one fondant à 217-220 C.
EXEMPLE 7
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17-20,z0-21=bisméthylènedioxy-1,6-prégnadiène-3,11-dione
Une solution de 1,106 g de 17 o(,21-diacétate de 4,6-prégnadiène-3,11,20-trione dans 50 ml de méthanol anhydre est agitée dans une atmosphère d'azote pendant 1/2 heure. 2,5 ml d'une solution méthanolique 2N de méthoxyde de sodium est ajoutée et l'agitation est poursuivie pendant 5 minutes. 0,3 ml d'eau sont alors ajoutés et l'agitation est poursuivie pendant encore 5 minutes, la solution étant ensuite acidifiée à l'aide d'acide acétique. Le-solvant est éliminé sous pression réduite, le
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résidu-est dissous dans du chloroforme et le chloroforme est extrait successivement avec de l'eau, du bicarbonate de potassium à 10 % et de l'eau.
La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de sodium et le solvant est chassé sous pression réduite, en sorte qu'on obtient 1,09 g de 4,6-prégnadiène-17 o( ,21-diol-3,11,20-trione brute.
Un mélange de ce diol, de 50 ml de chloroforme, de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 20 .-ni de forr.aline est agite vigoureusement à température ambiante pendant 64 heures. 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau sont alors ajoutés, après quoi les couches sont séparées et la phase organique est lavée successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 10 % et à nouveau avec de l'eau. Après séchage au moyen de sulfate de sodium, le chloroforme est chassé sous pression réduite, ce qui permet d'obtenir un résidu de 17-20,20-21-bisméthylè- nedioxY-4,6-prégnadiène-3,11-dione.
Ce produit est dissous dans du benzène, adsorbé sur de l'alumine lavée à l'acide et élué avec de l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient le composé désiré qui, après cristallisation, dans le méthanol, a un point de fusion de 239-243 C (dec) et un indice [d] 25 D +119 (chlorof orme).
En suivant le mode opératoire décrit dans l'antépénultième et dans le pénultième paragraphes précédents et en utilisant du benzène comme solvant organique et de l'acide bromhydrique au lieu d'acide chlorhydrique, on ob-
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tient de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-6-méthyl-9 0(fluoro-l,4-prégnadiène-ll A -ol-]-one à partir de 6-méthyl 3 o( fluoro-l,l-prcgnadiène-11 ! , 17 q ,2l-triol-3,20- dione.
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EXEMPLE 8
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17-20,20-21-bisméthylènedioxY-1,4-prégnadiène-11 fi -ol-3= one.
A une suspension de 500 mg de 1,4-prégnadiène- 11 ss, 17 Ó ,21-triol-3,20-dione dans 25 ml de chlorofor- me, on ajoute un mélange de 10 ml de formaline et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 1 heure et la couche choroformique est ensuite séparée et lavée à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. Elle est ensuite séchée et concentrée sous pression réduite, en sorte qu'on obtient une gomme, qui cristallise par trituration avec du méthanol bouillant Ce produit est recristallisé à plusieurs reprises dans de l'acétate d'éthyle, ce qui permet d'obtenir de la 17-20,
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20-21-bisméthylènedioxy-1,4-prégnadiêne-11 3 -01-3-one.
EXEMPLE 9 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 Ó-fluoro-4-prégnène- Il /3 -ol-3-one
5 g d'acétate de 9 ci -fluorohydrocortisone sont dissous dans 250 ml de chloroforme. A la solution agitée, on ajoute 100 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % (formaline). Après agitation à température ambiante pendant 18 heures, la couche chloroformique est séparée, lavée à l'aide de bicarbonate de sodium en solution saturée, séchée et évaporée jusqu'à siccité. En triturant l'huile avec du méthanol, on obtient 1,1 g dé 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9 c(-fluoro-
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l-prégnène-11 f3 -ol-3-one fondant à 248-2550 C (2450).
EXEMPLE 10
20 g de 9 ci -fluorohydrocortisone alcool sont dissous dans 1 litre de chloroforme et à la solution agitée on ajoute 400 ml d'acide chlorhydrique concentré et
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400 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure et traité de la manière décrite dans l'exemple 9. Le produit fond à 250- 260 C, 285-290 C.
EXEMPLE 11 Hydrolyse et acétylation de 17-20,20-21-bisméthylènedioxy- 4-prégnène-3,ll-dione en acétate de cortisone.
A 100 mg du dérivé bisméthylènedioxy obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1, on ajoute 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide sulfurique 5 N. Le mélange hétérogène est chauffé au reflux au bain de vapeur pendant 1 heure (il devient homogène après 45 minutes). Le méthanol est chassé sous vide et la solution aqueuse résultante est vigoureusement extraite à l'aide d'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'aide de bicarbonate de sodium, séché et concentré, en sorte qu'on obtient 96 mg de résidu. Celui-ci est dissous dans 0,3 ml de pyridine et dans 0,3 ml d'anhydride acétique. Le mélange est chauffé pendant 10 minutes au bain de vapeur et versé ensuite dans de l'eau.
Le mélange résultent est extrait à plusieurs reprises à l'aide de chlorure de méthylène, après quoi le chlorure de méthylène est lavé à l'aide d'acide chlorhydrique dilué et à l'aide de bicarbonate de sodium, puis séché sur du sulfate de magnésium et évaporé. Le résidu est recristallisé dans de l'acétone, en sorte qu'on obtient de l'acétate de cortisone.
EXEMPLE 12
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l17-20,20-?1-bisméth>.lènedioxy-4-prégnène-11 -013-one
30 g d'hydrocortisone sont combinés avec 1500 ml de chloroforme. A la solution obtenue, on ajoute un mélange refroidi de 600 ml d'acide chlorhydrique concentré et 600 ml de formaline. Le mélange réactionnel est agité
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à température ambiante pendant 1 heure. Les deux couches sont séparées, la couche aqueuse est extraite avec du chloroforme et les solutions sont combinées. Elles sont lavées à l'aide de bisulfate de sodium, séchées et concentrées sous vide.
Tout le résidu est chromatographié sur de l'alumine lavée à l'aéide. Par élution de la colonne à l'aide d'un mélange 1 : 4 d'éther de pétrole et d'éther, on obtient 4 g de 11-méthoxyméthyléther de 17-20,20-21-
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bisméthy3ènedioxy-4-prégnène-11 -ol-3-one, point de fusion : 160-165 G. A partir de l'éluat éthéré, on obtient 10 g de 17-20,10-21-bisméthylènedioxy-4-pr égnène-11 fi -ol- 3-one, point de fusion : 217-222 C.
EXEMPLE 13
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-l-prégnène-11 3 -01-3-one
2 g dthydrocortisone sont dissous dans 100 ml de chloroforme, qui a été agité avec de l'acide sulfurique, séché sur du chlorure de calcium et distillé. A ce mélange on ajoute, en refroidissant, 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml de formaldéhyde aqueux à 37 % exempt de méthanol.
Le mélange réactionnel est agité pendant 8 heures à température ambiante. En effectuant le traitement d'isolement décrit dans les exemples précé-
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dents, on obtient de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-4- prégnène-11 ss -01-3-one, qui fond à 200-220 C après trituration de l'huile à l'aide d'acétate d'éthyle.
EXEMPLE 14
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-9,11 f3 -oxydo-4-prégnène-
3-one
10 g de 9, Il ss -oxydo-4-prégnène-17 Ó, 21-diol- 3,20-dione sont mis en suspension dans 500 ml de chlorure de méthylène et à ce mélange, on ajoute 20 ml d'acide chlorhydrique et 20 ml de formaline. Le mélange réaction. nel est agité à température ambiante pendant 90 minutes.
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L'isolement du produit de réaction de la manière décrite
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plus haut fournit 7 g de l7-20,20-2l-bisméthylènedioxy- 9,11 ;3 oxydo-.-prégnène-3-one, point de fusion : 180- 190 C.
EXEMPLE 15
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-dione
Un mélange de 4 g de 1-prégnène-17 Ó ,21-diol- 3,11,20-trione de 200 ml de chloroforme, de 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 80 ml de formaline est agité vigoureusement à température ambiante pendant 48 heures. Après cela, la couche chloroformique est séparée et lavée à l'aide de trois petites fractions de carbonate de potassium à 5 %, puis à l'aide d'eau, jusqu'à ce que les eaux de lavage soient neutres. La solution chloroformique est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est chassé sous vide. On obtient un solide huileux jaune clair.
Par cristallisation de cette matière dans de l'acétone et par recristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol, on obtient de la
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17-20,20-21-bisméthylènedioxy-1-prégnène-3,11-d.ione, point de fusion : 230-233 C.
EXEMPLE 16
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.7-20, 20--21-biséthylidènedioxy-l-prégnène-3 ,11-dione
500 mg de cortisone sont mis en suspension dans 25 ml de chloroforme et à la suspension obtenue on ajoute un mélange de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré et de 10 ml d'acétaldéhyde aqueux à 40 %. Ce mélange réactionnel à deux phases est agité à température ambiante pendant 72 heures. Après cela, la couche chloroformique est séparée et la couche inorganique est extraite à l'aide de chloroforme. Les extraits chloroformiques combinés sont lavés à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de
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sodium, séchés et débarrassés du solvant sous pression ré- duite. On obtient un résidu amorphe, pesant 720 mg.
Cette matière est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide et par élution à l'aide de mélanges éther-chloro-
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forme, on obtient de la 17-20,20-21-bîséthylidène-4-pré- gnène-3,11-dione.
EXEMPLE 17
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17-20,20-21-bisbutyraldioxy-4-prégnène-3,11-dione
A une suspension de 500 mg de cortisone dans 25 ml de chloroforme, on ajoute un mélange de 10 ml de bûtyraldéhyde aqueux à 40 %a et de 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel à deux phases résultant est agité à température ambiante pendant 68 heures. Après cela, les deux phases sont séparées et la couche aqueuse est extraite à plusieurs reprises à l'aide de chloroforme. Les extraits chloroformiques sont combinés µ la couche organique originelle et lavés avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. La solution chloroformique est séchée et concentrée sous pression réduite jusqu'à obtention de 1,2 g d'huile.
Cette huile est dissoute dans du benzène et adsorbée sur une colonne de 30 g d'alumine lavée à l'acétone et à l'acide. La colonne est éluée avec des mélanges d'éther et d'éther de pétrole (6 : 4 à 2 : 8), Par concentration des éluats, on obtient de la 17-20,20-21-bisbutyraldioxy-4-prégnène- 11 ss -01-3-one sous forme d'un solide amorphe.
En utilisant de l'acétate de prednisone et du caproaldéhyde au lieu de cortisone et de butyraldéhyde et en suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on obtient
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de la 17-20,20-21-biscaproaldioxy-1,4-prégnadiène-3,11- dione.
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EXEMPLE 18
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17-20,w0-21-bispropionaldïoxy-I-prégnène-11 j3 -.ol-3=one
800 mg d'acétate d'hydrocortisone dans 40 ml de chlorure de méthylène sont mélangés à 15 ml de propionaldéhyde et 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange résultant est agité pendant 10 heures à 30 C. Les couches sont alors séparées et la couche aqueuse est extraite avec 10 ml de chlorure de méthylène. Les solutions de chlorure de méthylène sont combinées, lavées avec du bicarbonate de sodium dilué et séchées sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le solvant organique est éliminé par concentration sous vide. Le résidu ainsi obtenu est chromatographié sur 30 g d'alumine lavée à l'acide. Par élution à l'aide d'un mélange éther de pétrole-éther et éli- :ination du solvant des fractions d'effluent, on obtient
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de la 17-20,20-21-bispropionaldioxy-l-prégnène-11 j3 -ol- 3-one.
EXEMPLE 19
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17-20,20-21-bisvaléraldioxy-9 o(-fluoro-l,4-prégnadiène-
11 ss -ol-3-one
En suivant le mode opératoire de l'exemple 18, en utilisant 900 mg de 9 Ó -fluoro-l,4-prégnadiène-ll ss, 17 o(, 21-triol-3,20-dione comme stéroïde et 15 ml de valéraldéhyde au lieu de propionaldéhyde, on obtient de
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la 17-20,20-21-bisveléraldio,-,y-9 -fluoro-l,4-prégnadiè- ne-11 ss -ol-3-one.
EXEMPLE 20
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l7-20,20-2l-bisbutyraldioxy-4-prégnène-ll -01-3-one
500 mg d'hydrocortisone sont dissous dahs 25 ml de chlorure de méthylène. A la solution obtenue on ajoute 10 ml de butyraldéhyde aqueux à 40 % et 10 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange réactionnel est agité
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à température ambiante pendant 6 heures. Les couches de solvant sont séparées et la couche aqueuse est extraite à l'aide de chlorure de méthylène frais. Les solutions de solvant organique sont combinées, lavées à l'eau et séchées sur du sulfate de magnésium. Le chlorure de méthylène est chassé par concentration sous vide et l'huile résiduelle est chromatographiée sur de l'alumine lavée à l'acide.
A partir des éluats d'éther de pétrole et d'éther ( 4 : 1), on obtient de la 17-20,20-21-bisbutyraldio- xy-4-prégnène-11 ss -ol-3-one sensiblement pure sous forme d'une masse claire comme le verre.
Acétate d'hydrocortisone
La structure de la 17-20,20-21-bisbut.yraldioxy- 4-prégnène-11 ss -ol-3-one est établie en chauffant une fraction du produit obtenu ci-dessus avec 50 ml d'acide acétique à 50 %, au bain de vapeur, pendant 8 heures.
L'acide acétique est chassé par distillation sous vide et le résidu est purifié par extraction dans du chlorure de méthylène, par élimination du solvant organique et par acétylation en chauffant pendant 10 minutes en présence d'un mélange de pyridine et d'anhydride acétique. La mati' reacétylée est chromatographiée sur de l'alumine et dans les éluats d'éther et de chloroforme (1 : 4) on obtient de l'acétate d'hydrocortisone sensiblement pur.
EXEMPLE 21
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1.7-20,20-21-bisméthylènedioxy-alloprëgn2ne11 -ol-3-one
A une solution de 7,1 g d'alloprégnane-11 ss.
17 c(, 21-triol-3,20-dione dans 350 ml de chloroforme, on ajoute 140 ml d'acide chlorhydrique concentré froid.et 140 ml de formaline neutre froide. Le mélange à deux pha- . ses est agité pendant 2 heures. Les couches de solvant sont séparées et la phase aqueuse est extraite avec 2 frac-1 tions de 100 ml de chloroforme. Les solutions chlorofor-
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miques sont combinées, lavées successivement avec de l'eau, avec du bicarbonate de sodium à 5 % et avec de l'eau, puis séchées sur du sulfate de magnésium anhydre.
Le chloroforme est alors chassé sous vide et le résidu résultant est chromatographié sur 180 g d'aluminium. Par élution de la colonne avec de l'éther éthylique, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, du 11-méthoxyméthyléther de 17-20,
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20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-11 /j -0l-3-one, une nouvelle élution à l'aide d'éther éthylique donne de la 17-20,20-21-bisméthylènedioxy-alloprégnane-11 P -ol-3-one, fondant à 220-225 C, après recristallisation dans de l'éther.
En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus,
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mais en partant de 6,5 g de 9 o(-fluoro-1.4-prégnadiène- 11 17 0(,21-triol-3,20-dione, on obtient de la 17-20, 20-21-bisméthylènedioxy-9 -fluoro-1,-pr.égnadiène-11 j3 ol-3-one.
REVENDICATIONS 1. Stéroides de la série du prégnane ayant sur les atomes de carbone 17,20 et 21 la structure suivante :
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dans laquelle n est un nombre entier ayant une valeur de 0 à 5.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.