BE667124A - - Google Patents

Description

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  Nouveaux 9, loe -steriëdes, leurs provédés de préparation, les produits pharmaceutiques contenant de tels stéroîdes et les   proche !   de préparation de ces produits. 
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 L'1nvent1on concerne de nouveaux 9p, 10u -stdroldes r'- pendant à la formule générale 
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 dans laquelle R, est un groupe 3-cèto-4-d4hydroo ,-céto-4,6-b1sdéhydro, 3-oéto-l,4-bisdéhydro, 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro, ou 3-acylôxy-3,5-bisdéhydro, R6 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore,ou de brome ou bien un groupe méthyle, , R21, un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou acyloxy,, X1, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aral-   coyle,   ou hétérocyclique, X2 un atome d'hydrogène ou un groupe   alcoyle,   aryle,, aralcoyle,

   
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 ou htrocya..que à l'exception de la combinaison dans laquelle 1, est un groupe acyloxy-3e5-bisdêhydrolîque et R est du fluor, . du chlore ou du brome. 



  Lorsque R représente un groupe -alcoxy-,5 bisdéhydro- lique, le groupe alcoyle est, de préférence, un groupe   alcoxy   ali-   phatîque   ou aliphatique aromatique mixte ou alicyclique comptant 
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 1-10 atomes de carbonee par 'exemple un groupe méthoxy, éthoxy,   propoxy,   ternaire butoxy,   cyclopentyloxy,     cyclohexyloxy',   ou   benzyloxy,,   
Lorsque R3 est un groupe   acyloxy,   ce groupe est, de pré- férence,   le   groupe acyloxy d'un acide aliphatique   monocarboxyclique   comptant   1 - 6   atomes de carbone, par exemple'diacide formique, d'acide acétique, d'acide propionique ou   d'acide     butyrique.   



   Dans le cas où R21 représente un groupe acyloxy, ce grou- pe est de préférence un groupe acyloxy   d'un   acide aliphatique mono-, 
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 di- ou'td-carbaJcoruptant 1 - 20 atomes de carbone ou le groupe aay.. oxy   d'un   acide   carboxylé   aliphatique-aromatique mixte, A titre d'exem ple de ces groupes   acyloxy,   il y a lieu de mentionner des groupes   formoxy,   acétoxy,   propionoxy,   butyroxy et acyloxy diacide malonique, d'acide succinique, diacide citrique, d'acide stéarique et d'acide palmitique. 

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   Il y a lieu de noter que la configuration stéréochimique du squelette   stéroïde   des composés conformes à l'invention aux atomes de carbone 8,9, 10, 13 et   14   est la même que celle du dihydroisolu- mistérone, Castells   (Proc.   Chem, Soc. 1958, p.7), a montré que ce 
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 dernier composé présente la configuration 8, 9(s, 10a, 13, i.a Les composes conformes à l'invention sont indiqués par 9ss, 10c-      stéroïdes pour indiquer les atomes de carbone (9 et 10) auxquels      la configuration stéréo diffère de celle des stéroides normaux et dans quel sens (9p, 10u contrairement à la configuration 9u, 10ss des stéroides normaux). 



   Les composés conformes à l'invention exercent un ei'fet pharmacologique, en particulier un effet hormonal. Les composés sont en général progestatifs. En particulier le 16a, 17a, iso- 
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 propylidène-dîoxy-9p, l.Qa--pregn-.-êne-3,0-dione administré orale- ment ou parentéralement est progestat;., non andro6ène non oestro- gène, à induction de déciduomata, conservant la grossesse en par- 
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 ticulier lors de 1'a&,,inistration simultanée d'un composé à acti- vité oestrogène et freinant l'ovulation. Le composé 10a, 17a-iso- propylidène dioxy-9p, l0a-pregna-4-diène-3,20-dione présente quali- tativement les mêmes propriétés que le composé précédent.

   De plus, tant la 9,.Oa prgna 4,-diène ,^,-diore loe,7a.d 2'a plny- 2'p-mé%hyl-1',3'-diôXa1àno que le 16o,,'it (  w ( urylj  thy.ènw dioy) -9, .Oa pregna., d-diène , 24-diore sont oralement et paren- talement progestatifs. 



   A titre d'exemple de composés conformes à   l'invention   il y a lieu de mentionner; 
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 16ap .a-stipropylâ,dirndioxy-9%,10c-pegn-4nâ,20dion .rxy 17'ia-isopropylidènedioxy.$,.rpregna-4r-diéne-,.do6r ctlo,-pena 46-diéne-3,20-dion- 16,7u 2>a-phény-2'a- mthr,..'t3'-d,oxo.ane 16,17(r-",fuyl.)wcthylnedioxy) p,o-prgna-b.. d,è31w3 "dione 

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 6aeméthyl-16upl7a-lsopropylidènedioxy-9pelOa-pregn-4-ène-3,20- 
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 dione 
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 6,méthyl-16a,1'la-3sapropylidèned3oxy-9p,10a-pregn..t-ène-3,20- 
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 dione 
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 3-acétoxy-16a,1?a.-isapropy7dènedioxy-9,10a-pregna-3,-diêne- 
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 20-one 
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 6-ohloro-16a,17a-isopropylidènedioxy-9elOa-pregna-le4-6-triène.. 



  3,20-clone 6-fluaro-16a, l'a-. s opropylidènedi oxy-9p,10a--pregna-4, 6-di ène-. 
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 320-dione 
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 lbc,3.a-isopropylidênedioxy-g,l0a-nregna-1,.,6-triène-3r20-diane 6-chloro-16a,17ù-isopropyiiàènedioxy-9p,10a-pregna-@,6-àiène- 
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 3,20-dione 
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 21-acétoxy-16a,17ù-isopropylldenedioxy-9,10a-pregna-<4.6-diëne- 
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 3,20-dione 
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 21-acétoxy-16a,17ù-isopropyliâènedioxy-9p,10a-pregn-@-ène- . 
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 . 3,20-dione 
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 6-îluoro-16a'17a-isopropylidènedioxy.-9,10a-pregna-.,1-diène- 
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 3,20-dione 
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 6 -méthyl-16a,17a-isopropyliàèneàioxy-9p,10a-pregna-@,6-diène- 
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 3,20-dione 
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 16a,'c7uisopropylidènedioxy-9, l0a-progna-l,4-d,ène-3,20-dione 6=Chlaro-16a, Z7a-,sopropyl3dèned,oacy-, .Ou-pregria-.,.-d.ène.

   
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 3,20-dione 
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 6 (a et i-fltaro-.16w,.7a.sopropy.idèned,oxy9,10a-pregn--ène. 
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 3,20-dione, 
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 Les composés conformes à l'1nvent1on peuvent être pi'  parés suivant des prooédés utilisés pour la préparation de compo- 
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 sés analogues, en particulier pour l'introduction de liaisons dou- 
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 bles aux places .2 et 6,7, pour l'introduction d'un groupe d'éther 3-bâsdéhydra.-;

  thnolx respectivement un groupe d'éther ,5- bimdéhydro-3-enol, pour l'introduction du groupe 21-hydroxy, 21- 
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 acyloxy-16,17 cétalique et l'introduction d'un groupe 6-halo- ou 
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 djijfi g?9Upe 6-méthyle dans un 9,5.Oa-stéroide, on utilisera des 

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 procédés qui sont généralement utilisés aussi pour, l'introduction de ces groupes ou substituants aux places correspondantes dans les stéroîdes normaux. 



   En particulier, les composés conformes à l'invention peuvent être réalisés comme suit: a) un composé répondant à la formule 
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6 dans laquelle R3, R6 et R21 ont la signification donnée dans le préambule, étant entendu que R3 ne peut être ni ungroupe 3-acyloxy, ni un groupe 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro, est traité avec un cétate ou un aldéhyde répondant à la formule X1-C11 .- X2 formule dans laquelle 
5 X1, X2 sont un atome de carbone, un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou éthérocyclique;

   les groupes X1 et X2 poutant être identiques ou différents . b) un composé répondant à la formule générale 
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 dans laquelle R6, R21, X1 et   X   ont la signification déjà donnée, alors qu'en outre une liaison double peut exister entre les atomes 
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 de carbone 6,7, est traité avec du Se4z,¯2,3-dichloro-5,6-dicyano- benzoquinone pour l'introduction d'une liaison double entre les      atomes de carbone 1 et 2.

   c) un composé répondant à la formule générale 
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 formule dans'laquelle R, R211 Xl et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité avec   unebenzoquinone   dont 2 ou un plus grand nombre des atomes d'hydrogène sont substitués par du chlore ou par du chlore et un groupe cyanique, par exemple du   2,3-dichloro-5,6-   
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 dicyano-benzoquinone ou du 2,3-5,6-tétrachloro-benzoquinone (chloranflel pour l'introduction d'une liaison double entre les atomes de carbone 6,7.

   d) Un composé répondant à la formulegénérale 
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 formate dans laquelle RO est un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R6, R21, X1 et   X   ont la signification déjà mentionnée, est traité, à l'aide d'un moyen d'oxydation tel que du manganèse, du 
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 2,3-dichloro-5,6-dicyano-banzoqui.none(D.D.Q), du chromate tertiaire de butyle, ce qui forme le composé 3-céto-%,6-bisdéhydro correspondant e) un composé répondant à la formule   géhérale        
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 formule dans laquelle   R,   R21, X1 et   X   ont la signification déjà 
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 mentionnée;

   est transformé en un composé 3-alaoxy-3,5-bisdhydro par réaction avec l'ester alcoyiique d'acide orthoformique en pré- sence d'un catalyseur tel que l'acide para-toluène sulfonique ou   l'acide   chlorhydrique ; f) un composé répondant à la formule générale 
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 formule dans laquelle R6, R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité à l'aide d'un dialcoxypropane en présence d'un catalyseur par exemple de l'acide p-toluène sulfonique pour la préparation du composé 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro correspondant:

   g) un composé correspondant à la formule générale 
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 formule dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité à l'aide d'un moyen d'estérisation, tel qu'un anhydride acylique ou un isopropanylacétate, en présence d'un ca- talyseur tel que l'acide   p-toluènesulfonique   pour préparer le 
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 ,composé 3acyloy-3,5-bisdéhydro correspondant.

   h) un composé répondant à la formule générale 
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 formule dans laquelle R - 0 représente un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionna, est halogéné avec du fluorure de perchloryle ou avec un N-halo-imide, par exemple du N-bromosuccinimide ou du N-chlorosuccinimide ou avec du chlore ou du brome afin de préparer le composé 3-céto-4-déhydro- 6-fluoro-(ou 6-chloro ou 6-bromo) correspondant.

   j) un composé répondant à la formule générale 
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 formule dans laquelle   R'   est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, alors que   n =   2 et que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est hydrogéné à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal précieux sur un support, réaction au cours de laquelle le groupe 6-di R'-méthylénique est transformé en groupe 6-méthyle. k) un composé répondant à la formule générale 
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 dans laquelle R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée 
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 est isomérisé avec un acide tel que l'acide chlrhydrique dans un sd1#ân 6eganîque tel que l'acide acétique ou la dioXine pour prdu   parer   le composé   6) méthyle   correspondant. 



   1) un composé répondant à la formule générale 
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 dans laquelle R, est un groupe 3-céto-4-àéhydro ou 3-cdto-4,6-bisdêhydro ou '3-Céto -l,,b-trisdéhydro, R6, un atome d'hydrogène ou ur.' groupe méthyle, alors 'que XI et X2 ont la signification déjà mentionnée, est soumis à une acylolyse par traitement à l'aide d'un acylate alcalin éventuellement suivi d'une saponification du groupe 21-acyloxy formé. 



   Les réactions peuvent s'effectuer d'une manière avec la- -quelle le praticien dans ce domaine de la chimie est familiarisé. 



  En général les réactions- s'effectuent en présence de solvant   et @   des températures comprises entre -20 C et environ 100 C tandis qu'il, est recommandable de laisser s'effectuer de nombreuses réactions dans une atmosphère d'un gaz inerte, par exemple de l'azote. 



   Plusieurs des groupes précités de matières de départ n'ont pas encore été décrits dans la littérature. Voici un aperçu succinct de la manière dont ces composés peuvent être préparés¯(les lettres a à m se référant aux paragraphes indiqués de la même manière ci-dessus). 

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 a) les à,17-d.iydrocy7,,,,C..stérodes peuvent se préparer en hydroxylant par voie microbiologique un 2a.céto-,lCk-sté- roide, comportant à la place   17   un atome d'hydrogène o(et au carbone 16 deux atomes d'hydrogène, par exemple à l'aide de Sepedonium   am-   
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 pullosporum Canon, Sepedonium ahrysosperua (Bull. Fr.

   I3oudyn) ou Stagonosporâ oûri8ii (Bork et 0ke) Saoo, èn introduisant à l'atome de carbone 16 un groupe e(-hydroxy, en séparant ensuite l'eau du oom*      posé ainsi obtehu, par exemple à l'aide d'hydroxyde de sodium dilué 
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 pu à l'aide d'acide sulfurique, ce qui forme un 2..c to..3,-dhydro 9fi,ioe-s%érotde et en traitant un tel composé avec du tétraoxyde d'osmium et en séparant l'osroato formé 3,ntermédia.rement à l'aide d'hydrogène sulfureux ou en hyaroxylant un tel composé 16-déhydro à l'aide de permanganate de potassium dans un milieu neutre ou rendu 
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 légèremant acide par la présenced'acid' formique. 



   Lorsque le produit final désiré comporte une liaison double   1-ène-6-déhydro,   un atome   6-halogène   ou un groupe 21-acyloxy ou 21-hydroxy, il est recommandable de procéder à la réaction de 16, 
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 17-cétalisation respectivement l'introduction précédente d'un groupe 16-hydroxy et d'un groupe 17-hydroxy, avant l'introduction des liai- sons doubles mentionnées et/ou de   substituants'   D'une façon générale, les 16, 17-cótales conformes à l'invention sont des composés assez stables, propriété dont on peut avantageusement tirer parti lorsque des substituants doivent encore être introduits dans ces composés. 



   La réaction de cétalisation même s'effectue de préférence en présence d'un catalyseur tel que l'acide chlorhydrique, le trio- fluorure de bore ou l'acide perchlorique. Comme aldéhyde ou cétone 
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 (Xi #  g - X2)$ on utilise de préférence un composé pour lequel X, et X2 sont tous daux ou groupe alcoyle ou un atome d'hydrogène avec un atome de carbone, ou dans lequel l'un des deux est un atome d'hydro- gène et l'autre un groupe alcoyle comptant   1 - 6   atomes de carbone, par exemple un formaldéhyde, un acétaldéhyde ou de l'acétone.

   En outre, on obtient encore de très bons résultats avec de l'acétophénone et de l'acértofurane. 

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 e) L'éthérisation de   l'énol   réussit particulièrement bien 
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 à l'aide d'estexalcoyliques d'acide orthoformique, dont la partie alcoylique est constituée par un groupe aliphatique comptant 1 - 6 atomes de carbone, par exemple du méthyle ou de l'éthyle. g) la réaction s'effectue de préférence à   l'aide   d'iso- 
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 prôpênßl acétate ou d'hydrure d'ooiàé ac't1q111.

   Il y a lieu de noter que l'etrisation de l'énol d'un 6.h.lg&ne 9p,1-stéroIde ne conduit pas au résultat désiré avec les procédés utilisés.   j)   les matières de départ pour cette réaction forment deux 
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 gëµ différents,, à savoir les composés 6-dihalo-m4thyléniquex et- les composés ó-méthyléniques qui se   préparent   d'une manière   diffé-   rente. 
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  Pour la préparation des corr,oods â.-dihalamcthyl.éniques on peut partir d'un )-éthoxY-3,5-bisdêhydro-9P,1-stérotde qui, en présence d'unebase organique, par exemple de la   collidine   ou de la pyridine, est porté à réaction avec un tétrahalométhane par exemple 
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 du tétrabromométhane ou du trichlorc..onpbromométhane, au besoin en présence d'un peroxyde tel que le peroxyde de benzoyl, ou par irra- diation à la lumière ultraviolette. Pendant cette réaction, il se 
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 forme un composé 3-cétJ-S-àéhydro-6-trihalomàthylique. Ce composé est ensuite   déhydrohalogéné   de la manière usuelle à l'aide d'une base d'un alcool aliphatique jusqu'à obtention de la matière de dé- 
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 part .désirée (6-dihalo-méthylène).. 



   Les composés   6-méthyléniques   peuvent être préparés suivant la réaction dite   "Vilsmeyer".   A cet effet, on laisse réagir par exem- 
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 ple du )-éthoxY-3,5-bis¯éhydro-91-stérode avec du diméthyl- formamide et du pnas:ne. Lors de l'hydrolyse du composé d'iminium intermédiairemant formé, on obtient-le 3thoxy-9, 5-'o3.sdéhydra-6- forrnyl-91d st'râde corresponaant.

   Ce composé se laisse transformer par une' réduction catalf#ique ou par réduction d'1aiàe d'hyarure de àadllar,i jij d'hydrure de lithium et de bore, en composé 6-méthyl-3- ,;thoxy-3,5-bisdéhydra correspondant# En traitant le dernier composé 

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 mentionné à l'aide d'acide aqueux dilué il se produit une hydrolyse du groupe d'éther   indique,   alors qu'en   .nême   temps le groupe 6-hy-   droxy-méthyle   est déhydraté en formant un   3-céto-4-déhydro-6-méthylè-   ne-9ss,10Ó-stéroïde. Cette dernière partie de la réaction s'effectue,      de préférence, dans de l'acide acétique aqueux dilué ou dans de l'hydrogène chloré   méthanclique   ou éthanolique dilué ou de l'acide sulfurique dilué. 



     L'hydrogénisation   du groupe   6-dihalométhylénique   peut s'ef- fectuer avec un catalyseur au   pladium   précipité sur un carbonate de strontium en présence d'une base organique telle que l'amine tertiaire, par exemple latriéthylamine. L'hydrogénisation conduit en règle générale à la formation d'un produit qui comporte en excès le composé 6 -méthylique. Celui-ci peut être transformé, par une      isomérisation acide, en composé 6ss-méthylique. 



   1) la préparation de 21-iode-20-céto-9ss,10Ó-stéroïde peut s'effectuer de la manière suivante. Un 9ss,10Ó-stéroïde présentant à l'atome de carbone 17 un groupe acétyle en   position .S'est   soumis à une réaction de condensation avec un ester dialcoylique d'acide      oxalique, par exemple l'ester diméthylique ou l'ester diéthylique en présence d'unebase telle que l'hydrure de sodium ou le méthylate de sodium. En traitant le produit de condensation ainsi formé avec de l'iode, on obtient le 21-iode-20-céto-9ss,10Ó-stéroïde désiré comme ! matière de départ pour la réaction   d'acylolisation.   



   Les composés conformes à l'invention peuvent être trans- formés en produits pharmaceutiques ou vétérinaires de la manière usuelle. Les substances à injecter sont préparées en faisant dis- soudre un composé conforme à l'invention dans le chlorure de Méthylène, en faisant dissoudre cette solution dans l'huile d'arachide et en vaporisant ensuite le chlorure de méthylène. Des suppositoires peu- vent être réalisés en mélangeant intimement un composé actif et de ltester d'un alcool aliphatique élevé et d'un acide carboxylique aliphatique élevé par exemple des cires carboxyliques ou'du beurre de caco ou un mélange de gélatine et de glycérol.

   Les composés conformes 

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 à l'invention peuvent en outre être transformés en tablettez avec ' les excipients usuels tels que la fécule d'amidon ou des liants ou des moyens de glissement par exemple du stéarate de magnésium, de la carboxyméthyl cellulose et autres produits de ce genre. 



  Exemple de réalisation: 
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 1. Préparation de 9 4 lOaG-pregna4,16-diène3,20-dione à partir de lbo.h dro. - 1 re n-4-éne- 20-dione. 



  On fait dissoudre 5 g de 16 -hydroxy-9/3,lco-pregn-4- ène-3,20-dione dans 500 ml de benzène. Après addition de 100 mg d'acide p-tol,iénesulfonique, '1a solution est traitée pendant une heure au réfrigérant à reflux. Ensuite la solution est distillée dans le vide et le résidu est absorbé dansdu chlorure de méthylène. 



     .Apres   lavage au carbonate de sodium et à   l'eau,   et après séchage, on vaporise à sec et le résidu (4,9 g) est   chromatographié   à l'aide de   silicagel.   On obtient finalement 3,8 g d'une fraction pure qui, après cristallisation à l'aide de méthanol, fond à 165-166 C. Le spectre infrarouge comporte entre autres les banaes suivantes: 
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 1663, 1616, 1579; 1368; 1233, 947, 862 et 824 cm-1. 



  . max 240) " 25. 300. 



  2. Préparation de ,bo(, l'tx dïhrdroxy-9 l0atpregn-J-ëne.. 



  3,2û.dione à partir de 9,Z04'r-pregna-4,7.6-diène-3,20-àiona, Solution A: On dissout 10 g de 9,10a=pregna-4,1b-diène3,20..dione dans 250 ml d'acétone et à cette solution on ajoute 23 ml d'acide formique (10%). 



  Solution B:   On   dissout 6,3 g de permanganate de potassium dans 90 ml d'eau et on -y ajoute 160 ml d'acétone. La solution A est versée dans      un entonnoir calibré et la solution B dans un second entonnoir égale- ment calibré. Les deux entonnoirs sont reliés par de courts tronçons de tuyau en caoutchouc à deux spirales'en verre qui à leur tour sont reliées à une pièce en Y. Le troisième tube de la pièce en Y est 

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 également relié à une spirale de verre. L'ensemble des spirales de verre et de la pièce en Y est placé   dans.un   réservoir de sorte que le système de réaction peut être refroidi dans de l'acide carboni- que-acétone. Les deux solutions A et B sont réunies à une vitesse telle que le temps de contact total est   d'unviron 8   sec.

   La tempéra- ture de réaction est réglée à environ -5 C. On fait couler le mélange de réaction dans une solution agitée au bisulfite de sodium (40 ml,10% additionnée d'une petite quantité de sulfate de manganèse. Après 
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 filtrage du manganèse formé, qui est lavé cqnvenablement à l'acétone, l'acétone du filtrat est distillé dans le   vide.   Le cristallisât formé est ensuite aspiré, lavé à l'eau, et séché. Rendement 80% en 16Ó,17Ó- 
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 dihydroxy-9 10o-pre;n-1-éne-3,2J-dione presque pur. Un produit ana- lytiquement pur peuc présenter les constantes physiques suivantes: point de fusion: 209 - 27.2 C, t241,5 - lt, 60. 



  7 - -138 j spectre infrarouge à bande8 à 66J, 1231,1346,1415, 1615; 1661, 1693 cm-1. 



  3. Préparation de la,l'7p(-isopropylid'.nedioxy-9,1c1-pregn- .-ène-3, 2J-dionéà partir de 160,17C-dihydroxy-9, lAX- pregn-4-ène-3,20-dione. 



  13,u$ g de l6ot,17crc-dihydroxy-9p,lpc-pregn-l-ène-3,2J-dione sont mis en suspension dans 100 ml d'acétone. A la température ambiante   normal(et   sous une atmosphère d'azote on ajoute goutte à goutte   4   ml d'acide perchlorique (70%). Par transformation en 16, 
17-cétal, le mélange de réaction devient limpide au bout de quelques minutes.Ensuite,   onagite   pendant 45 min. et on décante la solution dans 2 ml d'eau. Après extraction à l'aide d'éther et lavage de l'extrait, on enlève le solvant. La cristallisation à l'aide d'éther 
 EMI15.3 
 fournit du l6pC,17oC-isopropylidénedioxy-91 pregn-.-ène-3,20-dione avec un rendement de ë9, point de fusion 150 -171 C, 2t1 ^r'16.600; T.R. : $59, 1038; 1211, 1343, 1374, 1382, 1421, 1608$ 1666 et 1712 cm -1 4.

   On fait dissoudre 5 g de l6oSl?X-isopropylidènedioxy- 9j.,lc'C-pregn-ène-3,2-dione dans du chloroforme et la solution est mélangée, d'une manière homogène, avec 185 g de lactose. Le mélange 

 <Desc/Clms Page number 16> 

 est séché pendant.une heure à 40 C. Le mélange est ensuite humecté avec une solution aqueuse à 10% de   1,5   g de gélatine, puis passé par un tamis à mailles 20. Le mélange est séché pendant   24   heures à 45 C puis à nouveau passé par un tamis à mailles 20. On pèse les grains. Ensuite on ajoute des quantités proportionnelles de fécule de pomme de terre, de talcumvenetum et de stéarate de magnésium en des quantités optimales de 33,5-8 et 2 g. Le mélange obtenu est homogénéisé et transformé en tablettes pesant chacune 235 mg. 



   5. On fait bouillir pendant 3 heures, sous distillation   azéo<   
 EMI16.1 
 trope 0, 2 mol. gr de làK-hydroxy-9/$,lodç-pregna-Y,6;diéne-3,20-dione , dans du benzène additionné de 6 g d'acide p-toluène s'ilfonique. On obtient ainsi du 9,1 pregna-t,6,lb-triène-3,2C-dione qui, après cristallisation à l'aide d'un mélange de parties égales de chlorure de méthylène et d'éther diéthylique présente un point de   fu&ion   de 132,5 -   133 C.   
 EMI16.2 
 



  -o<-755 . -y30 5 (dioxane)   ¼(@max   237,5) - 12.000 ¼   # max     284)   -   27.400   On fait dissoudre 18,15 g du composé ainsi obtenu dans 300 ml de benzène additionné de 37,5 g de pyridine et 15 g de tétraoxyde d'os- mium dans 500 ml de benzène. Le mélange est agité dans l'obscurité pendant 3 jours à la température ambiante normale ..Au prod uit de réaction on ajoute de l'acétate d'éthyle et ensuite le mélange est traité à -10 C avec de l'hydrogène sulfureux gazeux, opération'au cours de laquelle le produit de réaction du stéroïde avec le tétra- oxyde   d'esmium   se décompose. Le sulfure d'osmium obtenu est filtré 
 EMI16.3 
 et le mélange de 9A lOcK-stéroïde obtenu est chromatographié au sirli- cagel.

   De la fraction benzène-acétate éthylique (1:1) on isole du : 16 ,17c<-dihydroxy-9A-100(-Pre.-na-4,6-diène-3,20-dione. Point de fusion 210 - 215 C (apre.- cristallisation à l'aide de chlorure de méthylène et àe   diisopropyléther).   
 EMI16.4 
 C25 ' -528 : 5; Ó D 
 EMI16.5 
 ( ?v max 2$5) = 27.100. 

 <Desc/Clms Page number 17> 

 



  'Le composé ainsi obtenu est transformé, à l'aide d'acétone e 
 EMI17.1 
 et d'acide perchlorique à 70%, comme catalyseur, en l6xl7oC..isopropyidène-dioxy-9/;l0xe-;aregna-4,8-di8ne-3,20-.dione. La substance, cris-,   tallisée   à partir d'un mélange de chlorure de méthylène et d'éther   diisopropylique   a un point de fusion de 182-183 C. 
 EMI17.2 
 



  ¯¯7,4 - -t52 = (dioxane) " É(K max 284) - 27.leu0. 



  6. Du 16 , l7aC-isopropylïdnedioxy-y3',10o-pregn-1-ène- , 20- dione est transformé, à l'aide d'isopropénylacétjte et d'acide p-toluènesulfonique comme catalyseur dans du benzène, en 3-acétoxy- . 



  16;X,17pC-isopropylidènediox.y-9p,l0oç-regna-3,5-dïène-20-one. Le com- posé est cristallisé à l'aide d'éthanol additionné d'une trace de pyridine. Point de fusion: 108 - 112"C..( X max. 2)Y) * 18.200.

Claims (1)

1. R E S U M E.

   1. Composé répondant à la formule générale EMI17.3 EMI17.4 dans laquelle R 3 est un groupe 3-céo-:*-déhydro, 3-céto-4,6-bisdéhydro, 3-céto-1,4-bisdéhydro, 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro, ou EMI17.5 -acyloxy-,5-bisdéhydro, R6 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou bien un groupe méthyle, <Desc/Clms Page number 18> R21, un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou acyloxy, X1, un atome d'hydrogèneou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou hétérocyclique, X2, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou hétérocyclique à l'exception de la combinaison dans laquelle. est un groupe acyloxy-3, 5-bisdéhydro et R6. est du fluor, du - chlore ou du brome.

   2. Un composé répondant à la formule EMI18.1 3. Un composé répondant à la formule EMI18.2 <Desc/Clms Page number 19> EMI19.1 4. Un composé répondant 4 iormu14 EMI19.2 5. Un composé répondant à la formule EMI19.3 6. Un composé répondant, à la formule EMI19.4 <Desc/Clms Page number 20> 7. Un composé répondant à la formule EMI20.1 EMI20.2 S. Un eMpoôé répondant à la formule EMI20.3 9.

   Procédé de préparation de nouveaux 9ss, 10Ó-stéroïdes caractérisé en ce que l'on prépare suivant des méthodes connues pour la préparation de composés analogues, des composés répondant à la formule EMI20.4 <Desc/Clms Page number 21> EMI21.1 dans laquelle R3 est un groupe 3cdto-. déhydro;

   3-c to..4, .eddhydro, ,3.cdto-1,1.'bisdhydro, 3-alcoxy-3)5-bisdéhydro, ou 3-acyloxy-3,5-bieddhydro, R6 est un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore ou de brome ou bien un groupe méthyle, R21, un atome d'hydrogène, ou un groupe hydroxy ou acyloxy, X1, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou hétérocyclique, X2, un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle, aryle, aralcoyle, ou hétérocyclique à l'exception de la combinaison dans laquelle R3 est un groupe acyloxy-3,5-bisdéhydro et R6 est du fluor, du chlore ou du brome. EMI21.2

   10t Procède de préparation de componde tel# quo opécitid sous le point 9, caractérisé en ce que: a) un compose répondant à la formule EMI21.3 dans laquelle R3, R6 et R21 ont la signification donnée dans le préambule, étant entendu que R3 ne peut être ni un groupe 3-acyloxy, EMI21.4 ni un groupe 3alcaxy,-b3adéhydro, est traité avec un c4ta%e ou un aldéhyde répondant à la formule X1- C-2' X2. formule dans la- quelle X1, X sont un atome de carbone, un groupe alcoyle, aryle, <Desc/Clms Page number 22> EMI22.1 aralcay3e ou éthérocyclique, les groupes X1 et X2 pouvant 4tre' idehiques ou différents.

   '' b) un composé répondant à la formule générale , .. EMI22.2 dans laquelle R6, R21, X1 et X2 ont la signification déjà donnée, alors qu'en outreune liaison double peut exister entre les atomes EMI22.3 de carbone , , est traité avec du SeQ2, 2,3*diohlorons,6.dioyano- ' ' benzoquinone pour'l'introduction d'une liaison double entre les atomes de carbone 1 et 2.

   c) un compose répondant à la formule générale EMI22.4 EMI22.5 formule dans laquelle, R6' R2l' 1 et X ont la signification déjà mentionnée, est traité avec un benzoquinone dont 2 ou un plus grand nombre des atomes dthydrogéne sont substitués par du chlore'ou par EMI22.6 du 4h10Pé un groupe cyanique, par exemple du 2,)-dîchloro-5,6- di6Yâftô-benzoquinone ou du 2,3.5,6-tétrachloro-benzoquïnone (chlor)1 <Desc/Clms Page number 23> pour l'introduction d'une liaison double entre les atomes de car- bone 6, 7. d) un composé répondant à la formule générale EMI23.1 6 formule dans laquelle RO est un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R6, R21.

   X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité, à l'aide d'un moyen d'oxydation tel que du manganèse, du 2,3-dichloro-5,6-dicyano-benzoquinone (D.D.Q), du chromate tertiaire de butyle, ce qui forme le composé 3-céto-4, 6-bisdéhydro correspon- dant. e) un composé répondant à la formule générale EMI23.2 formule dans laquelle R6, R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est transformé en un compose 3-alcoxy-3, 5-bisdéhydre par réaction avec l'ester alcoyle d'acide orthoformique en présence <Desc/Clms Page number 24> d'un catalyseur tel que l'acide para-toluène sulfonique ou l'acide chlorhydrique ;

   f) un composé' répondant à la formule générale . EMI24.1 formule dans laquelle R6, R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est traité à l'aide d'un dialcoxypropane en présence d'un catalyseur, par exemple de l'acide p-toluène sulfonique, pour la préparation du composé 3-alcoxy-3,5-bisdéhydro correspondant; g) un composé correspondant à la formule générale EMI24.2 formule dans laquelle R6 est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà men- tionnée, est traité à l'aide d'un moyen d'estérisation, tel qu'un anhydrideacylique ou un isopropanylacétate, en présence d'un cata- . <Desc/Clms Page number 25> EMI25.1

   ',.yseur tel que ]!acide p-tolubnesulfonîque pour préparer le composé 3 -aoyloxy-3, 5-bisdéhydro correspondant. h) un composé correspondant à la formule générale EMI25.2 formule dana laquelle R-0 représente un groupe alcoxy ou acyloxy, alors que R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est halogéné avec du fluorure de perchloryle ou avec un N-halo-imide, par exemple du N-bromosuccinimide ou du N-chlorosuccinimide ou avec ' du chlore ou du brome afin de préparer le composé 3-céto-4-déhydro- 6-fluoro (ou 6-chloro ou 6-bromo) correspondant:

   3) un-composé répondant à la formule générale EMI25.3 formule dans laquelle R' est un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome, alors que N - 2 et que R21, X1 et X2 ont la signification <Desc/Clms Page number 26> déjà mentionnée, est hydrogéné à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur en métal précieux sur un support, réaction au cours de laquelle le groupe 6-di R'-méthylénique est transformé en groupe 6-méthyle; k) un composé répondant à la formule générale EMI26.1 dans laquelle R21, X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée est isomérisé avec un acide tel que l'acide chlorhydrique dans un solvant organique tel que l'acide acétique ou la dioxane pour pré- parer le composé 6ss-méthyle correspondant;

   1) un composé répondant à la formule générale EMI26.2 dans laquelle R3 est un groupe 3-céto-4-déhydro. ou EMI26.3 3-céto-4,6-bisdéhydro ou 3-céto-1,4,6-trisdéhydro, <Desc/Clms Page number 27> R6, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, alors que X1 et X2 ont la signification déjà mentionnée, est soumis à une acylblyse par traitement à l'aide d'un acylcte alcalin éventuellement suivi d'une saponification du groupe 21-acyloxy formé.

   11. Le procédé spécifié ci-dessus peut présenter en outre les particularités suivantes prises isolément ou en combinaison: a) la réaction de cétalisation est effectuée en présence d'un catalyseur tel que l'acide chlorhydrique, le trifluorure de bore ou l'acide perchlorique; b) la cétalisation s'effectue avec X1- C1'- X2, expression 0 dans laquelle X1 et X2 sont tous deux des atomes d'hydrogène ou tous deux des groupes alcjyle comptant 1-6 atomes àe carbone ou bien dont l'un des deux, soit X1 soit X2, est un atome d'hydrogène et l'autre un groupe alcoyle comptant .. - 6 atomes de carbone; c) la réaction s'effectue à l'aide d'un ester alcoylique d'acide orthoformique comptant 1-6 atomes de carbone dans la par- tie alcoylique, par exemple l'ester méthylique ou Tester éthylique;

   d) la réaction s'effectue à l'aide d'isopropénylacétate ou d'anhydride d'acide acétique.

   12. Procédé de préparation de produits pharmaceutiques ca- ractérisé en ce qu'un composé tel que spécifié sous 1 - 9 ou préparé suivant un des procédés spécifiés sous 10 et 11 est mélangé avec ou dissous ou dispersé dans des matières véhiculaires solides ou liquides appropriées à l'usage thérapeutique.

   13. Produits pharmaceutiques comportant comme substance active un composé répondant ±1'une des formules spécifiées sous 1 - 9, mélangé avec ou dissous ou dispersé dans les matières véhi- culaires solides ou liquides appropriées à l'usage thérapeutique.