BE526059A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX METHYL-STEROIDES ET NOUVEAUX COMPOSES
AINSI OBTENUS 
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de 14-méthyl-stéroïdes présentant au moins en position 3 et 17 les mêmes substituants que les stéroïdes   connus,   thérapeutiquement actif Se 
L'invention concerne, en particulier, un procédé de préparation de composés saturés et non-saturés, méthylés en 14, de la série de   l'androstane   et du   prégnane,   lesdits composés présentant en position 3 et 17, ou en position 3 et 20, des groupes hydroxy ou oxo, libres ou fonctionnellement   modifiés.   Ile peuvent aussi porter d'autres substituants, notamment en position 21 et/ou 11, un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnellement modifié,

   et le cas échéant aussi en position 17 un groupe hydroxy libre ou estérifié ou le reste d'un hydrocarbureo Dans les composés non-saturés, la double liaison est avantageusement en position 4,5 ou 5,6 et/ou en position 9,11. C'est ainsi, par exemple, que la 14-méthyl-testosteron et ses esters, la 14-méthyl-méthyltestostérone, la   14-méthyl-éthinyl-testosté-   rone, la 14-méthyl-progestérone, la 14-méthyl-11-cétoprogrestéron, la 14-mé-   thyl-désoxy-corticostérone,   la 14-méthyl-cortisone et la 14-méthyl-dihydrocortisone sont particulièrement importants= 
Ces nouveaux composés présentent des propriétés pharmacologiques précieuses et peuvent être utilisés en thérapeutiqueo C'est ainsi par exemple que   #   4-3,11,20-tricéto-14-méthyl-prégnène présente une activité gestagénique. 



   Les nouveaux méthyl-stéroïdes peuvent être obtenus suivant des méthodes en elles-mêmes connues pour la préparation de stéroïdes thérapeutiquement actifs, par exemple en partant de 14-méthyl-dérivés correspondants 

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 ou de u'-16-céto-stérodes. 



  Un mode d'exécution du procédé consiste à traiter avec des oxydants des zf> 3'S 3,14-d.méthyl-A-nor stérodes renfermant en position 17 un substituant identique à celui qui est fixé à cette position dans les stéroïdes thérapeutiquement actifs, ou un reste pouvant être transformé en un tel substituant, puis à cycliser les composés obtenus et le cas échéant à transformer le substituant transformable, en position 17, en un substituant défini ci-dessus. 



     On   peut obtenir de diverses façons les substances de départ utilisées dans ce procédéo On peut par exemple transformer le groupement 
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 3-hydroxy-4,4-diméthyle tel qu'il existe dans les triterpénes tétracycliques, par exemple dans la lanostérine et dans-ses dérivés de dégradation dans la chaîne latérale en groupement gaz 'S 3.,mêthyl-A-nor, suivant le schéma réactionnel des formules partielles ci-dessous : 
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 Pour oxyder les 3'S 3,14-diméthßl-stéroides, on utilise par exemple un composé du chrome hexavalent, comme l'acide chromique, ou d'autre part le permanganate, l'ozone, les peroxydes, comme l'acide perben-   zoique,   l'acide monoperphtalique ou l'eau oxygénée, avantageusement en présence de tétroxyde d'osmium.

   Suivant les oxydants utilisés, la double liaison en 3,5 est scindée directement ou bien l'on obtient tout d'abord des ozonides, des glycols ou des oxydes. Les ozonides peuvent être scindés par hydrolyse, par réduction ou par oxydation, et les oxydes se laissent transformer en glycols par hydrolyse. La scission de ces glycols est effectué, par exemple, à l'aide d'acide chromique, de tétracétate de plomb ou d'acide périodique. 
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  Pour cycliser les 4,5-seco-3,5-dicéto-14-méthylstéro±dex obtenus en 6 '-3-eéto-14-méthyl-dénvéx, on utilise des agents de condensa- tion, en particulier ceux qui sont alcalins. On peut donc utiliser des hy-   droxydes   ou des alcoolates des métaux alcalins ou alcalino-terreux, par exemple de sodium, du potassium, du lithium ou du calcium, ou des bases organiques fortes comme les amines secondaires ou tertiaires, ou des   hydroxy-   des d'ammonium quaternaires, par exemple la   triéthylamine   ou la pipéridine, en présence d'acides comme l'acide acétique glacial, ou l'hydroxyde de tri-   méthylbenzylammoniumo   On peut opérer dans des solvants anhydres comme le benzène, l'alcool ou l'éther, ou également en solution aqueuses 
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 Les ..0.

   '-3-céto-14-méthyl-stéroldes obtenus lors de la cyelisation peuvent être transformés par exemple en 4::2à -3-h.roxy-7.t{-méthyl-stéroide s0 Dans les 3-céto- et 3-hydroxy -composés ainsi obtenus, on peut saturer avec de l'hydrogène la double liaison en 4,5, ou en 5,6. Ces réactions, ainsi que la transformation de substituants en position 17 et/ou 11, peuvent être effectuées suivant des méthodes en elles-mêmes connues.. 



   On peut toutefois aussi obtenir lqs nouveaux composés en partant de stéroïdes non substitués en position 14. Sont particulièrement appriées comme substances de départ pour ce mode d'exécution du présent pro- 
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 cédé, les .A l"-l6-céto-stérofdes que l'on peut préparer en bromant des 16-céto-stéroides et en effectuant une scission subséquente d'acide bromhydriqueo On obtient les nouveaux 14-méthyl-stérofdes en traitant avec des composés métalliques méthylés, par exemple avec de l'iodure de méthylmagnésium, en présence de sels, en particulier d'halogénures cuivreux, des 

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   #   14-16-céto-stéroïdes présentant en position 17 un substituant identi- que à celui des   stérofdes   thérapeutiquement actifs ou un reste transforma- ble en un tel substituant.

   Le groupe 16-céto est ensuite éliminé de maniè- re connue, par exemple par l'intermédiaire du dithiocétal et par désulfura- tion catalytique à l'aide de nickel Raney ou aussi suivant la méthode de Wolff-Kishner ou de   Clemmenseno   Les 14-méthyl-stéroïdes obtenus se lais- sent alors transformer, de manière connue, en 14-méthyl-stéroïdes thérapeu- tiquement actifs mentionnés au débuto 
L'invention concerne également à titre de produits industriels nouveaux, les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé ci-dessus définie 
L'invention est décrite ci-après dans les exemples non limita- tifs qui   suivento   Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   EXEMPLE 1. 



   A une solution de   407   milligrammes de  # 3,  5-3,14-diméthyl- 11-céto-20-acétoxy-A-nor-prégnène dans 20 cm3 de pyridine, on ajoute 300 milligrammes de tétroxyde d'osmium et laisse reposer quelques jours à la température ordinaireo On évapore ensuite la solution sous vide jusqu'à dessication, ajoute au résidu un mélange de 10 cm3de benzène, 20   cm3.d'é-   thanol, 5 cm3 d'eau, 2 grammes de mannite et 1 gramme d'hydroxyde de potas- sium et chauffe le mélange pendant quelques heures à l'ébullition à reflux. 



  Après refroidissement, on ajoute de l'eau, extrait avec de l'éther, lave à l'eau, sèche et évapore l'extrait éthéré, puis chromatographie le résidu   sur de l'oxyde d'aluminiumo Le glycol obtenu par élution avec un,, mélange de benzène et d'éther est ensuite oxydé, dans un mélange de 10 cm3 de chlo-   roforme et de 10 cm3 d'acide acétique glacial, à la température ordinaire, avec 1,3 gramme de tétracétate de plombo Le produit d'oxydation isolé est   ensuite dissous dans 35 cm3 de dioxane et la solution est additionnée d'une solution de 3,5 grammes d'hydroxyde de potassium dans 35 cm d'eau de façon   qu'elle forme la couche inférieure et les deux couches sont mélangées à la température ordinaireo Le produit réactionnel est isolé par addition d'eau et extraction avec de l'éther,

   puis est purifié par chromatographie sur de l'oxyde d'aluminiumo On traite alors 100 milligrammes du composé 20-hydro- xylé avec 50 milligrammes d'acide chromique dans de l'acide acétique à 95%. 



  Après avoir ajouté une solution aqueuse de sulfite de sodium, on extrait le produit réactionnel à l'éther, puis lave la solution éthérée, la sèche et l'évaporée La   14-méthyl-11-céto-progestérone   ainsi obtenue, de formule: 
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 fond à 233 à   2350;     [[alpha]]   D= + 302  (c = 1,30 dans le chloroforme).

   La double liaison en position 4,5 se laisse saturer avec de   l'hydrogène,   par hy- 

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   drogénation   en présence d'un catalyseur au palladiumo De plus, on réussit à déplacer en position 5,6 la double liaison située en 4,5, suivant des mé- 
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 thodes connues, en passant par le 3''5'6-3-énol-acétate et en procédant à une réduction simultanée en position 30 Le 3Q5 3,14-d.méthyi-11-céto-20-acétoxy=A-nor prégnène utilisé comme substance de départ peut être obtenu de la façon suivantes On transforme le t,4,L,-tri.méthyl 3hydroxy I7,920-dicéto-pré- gnane, obtenu à partir de lanostérine en opérant suivant le procédé décrit au brevet belge déposé par la demanderesse le 10 mai 1952, sous le No. 



    5110314 et ayant pour titre s   "Procédé pour la préparation de produits de dégradation de triterpènes té-   tracycliques",   par traitement sous atmosphère d'azote avec du pentachlorure 
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 de phosphore dans de l'éther de pétrole en 3-isopropylidène-li. méthyl-11,23.dicéto-A-nor-prégnane, fondant à 143 à 7..5 , (a,JD= + 102  (c = 0g71 dans le chloroforme).

   A partir de ce composé, on obtient par réduction avec de 
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 l'hydrure d'aluminium et de lithium., et acétylation,, le mélange des 3-isopropylidène-7. méthylmll -hydroxy-20-acétoxy-prégnanes isomères à l'a- tome de carbone 20 et présentant respectivement des points de fusion de 
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 241 à 244  d'une part, et de 182 à 18L 9 d'autre part;

   r 1 D = + 35  (c = 1,03 dans le chloroforme) et (ct)D = + 40  (c = 1,12 dans le chloroforme) Par oxydation de ce mélange avec du tétro xyde d-* osmium, scission du glycol formé avec du tétracétate de plomb et acéylation subséquente du produit d'oxydation, on obtient le ll-méthyl 3-céto-11 -hydroxy-20- acétoxy-A-nor-prégnaneo On fait réagir ce dernier avec de l'iodure de méthylmagnésium et oxyde le groupe hydroxyle secondaire en position 11 après acétylation du groupe hydroxyle fixé à l'atome de carbone 20.

   Par déshydra- 
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 tation du 3,1,.-diméthyl-11-céto-3-hydroxy-z0-acétoxy A-nor prégnane avec de la terre à foulon en solution dans du xylène ou avec du chlorure de thionyle en solution pyridinique, on obtient le 3'S-3s14-diméthyl-11-céto- 20-acétoxy-A-nor-prégnéne d'un point de fusion de 206 à 20$  1 = + 126  (c = 1,08 dans le chloroforme). 



   EXEMPLE 20 
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 Dans 190 cm3 d'éther absolu, on dissout 4,177 g de 1" 3 , 17 P -diacétoxy-16-céto-androstène d'un point de fusion de 144 à 145  ( [a-1D = + 520 dans le chloiroformeg 'Y max = 236 mp ; log E = 4,23) puis on introduit la solution goutte à goutte, en trois heures à -12   à -15 ,   en mélangeant vigoureusement, dans une solution de Grignard préparée à partir de 8,9 g de copeaux de magnésium, de 40 g d'iodure de méthyle, de 200 cm3 d'éther et à laquelle on a ajouté 0,5 g de chlorure cuivreuxo Au bout d'une heure, on supprime le refroidissement extérieur et amène la solution réactionnelle à une température de 20 o Pour isoler le produit réactionnel, on ajoute avec précaution au mélange, à -12 ,

   une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammoniumo Les fractions organiques sont extraites avec de l'éther de manière usuelle Le produit brut obtenu présente dans le spectre d'absorption ultra-violet un maximum pour 238 m    (log é.   = 3,39),ce qui correspond à une teneur de   15%   en matière de   départo   A partir de ce produit 
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 brut, on réussit, par une purification répétée par voie chromatagraphicpe, à obtenir sous forme pure le 14-méthyl-3 17 -diaeétoxy-16-céto-an- drostane d'un point de fusion de 215 à 217    ([[alpha]]D   = + 85  dans le chloro-   forme).

   Ce composé présente, dans le specire d'absorption infrarouge, à côté de la bande des restes acétoxy, à 1723 cm-@, une absorption caractéristique   

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 de la cétone cyclique à 5 chaînons, saturée, à 1751 cm-1. 



    Pour éliminer le groupe cétonique en position 16, on dissout le 14-méthyl-3 , 17 ss -diacétoxy-16-céto-androstane (118 mg) dans 3,5 cm   de dithioglycol et introduit, à 0 , pendant 1 heure, du gaz chlorhydrique seco On évapore ensuite sous vide le dithioglycol en excès et chauffe pen- dant 3 heures à l'ébullition, dans 20 cm3 de dioxane absolu avec 5 grammes 
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 de nickel Raney fraîchement préparés l'éthylènemdithiocétal brut du 14-mé-   thyl-3 ,  17 ss   -diacétoxy-16-céto-androstane,   en vue de sa désulfurationo On sépare la solution du   catalyseur,   par filtration, lave bien ce dernier avec du benzène et évapore le filtrat jusqu'à dessicationo Après 
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 l'acéty1ation usuelle,

   le produit brut obtenu est purifié par chromatogra- phie sur de l'oxyde   d'aluminiumo   Avec de l'éther de pétrole, on élue le 
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 14-méthyl P -actoxy-androstane d'un point de fusion de 116 à 1170, tandis que les fractions obtenues avec un mélange d'éther de pétrole et de benzène (9 si) fournissent le 1/-méthyl 3 p , 17 -d.acéto xy-androstanea Après recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce composé fond à 157 à   158 (     [[alpha]]D   = + 2,4  dans le chloroforme). 
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 Le G5 14¯3 ..

   17 f-  -diacétoxy-16-céto-androstène utilisé   comme substance de départ pour le synthèse du 14-méthyl- 3 ss, 17 ss -diacétoxy-androstane est préparé à partir de 3 , 17 ss -diacétoxy-16-céto-   androstane par bromuration dans une solution dans de l'acide acétique gla- cial à 50 à 60 , et par scission subséquente d'acide bromhydrique du pro- duit de bromuration obtenu, en chauffant avec de la collidine. 



    REVENDICATIONS.   

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 1) Un procédé de préparation de nouveaux méthylstérordes caracté- risé par le fait qu'on prépare, suivant des méthodes en elles-mêmes connues EMI5.5 de préparation de stéroïdes thérapeutiquement actifs, des 11.-méthyl-stéroi- des présentant en position 3 et 17 les mêmes substituants que ceux desstéroides thérapeutiquement actifs connuso La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants ;

   a) On traite avec des agents d'oxydation des # 3,5-3,14- diméthyl-A-nor-stéroides renfermant en position 17 un substituant identique à celui qui est fixé à cette position dans les stéroïdes thérapeutiquement actifs ou un reste transformable en un tel substituant, on cyclise les composés obtenus et le cas échéant on transforme en reste transformable en position 17 en un reste défini ci-dessus. EMI5.6 b) On transforme les 2À 4-3-céto-14-méthyl-stérordes obtenus en -3-hy3Ioxy-14-méthyl-stéro±deso c) Dans les 3-céto- ou 3-hydroxy-14-méthyl-stéro±des obtenus, on sature avec de l'hydrogène une double liaison en position 4,5 ou 5,6.

   d) On utilise comme substances de départ des # 3,5-3,14- EMI5.7 diméthyl-A-nor-androstène ou des 395¯3,1/-diméthyl-A-nor-prégnènes pré- sentant en position 17 ou en position 20 un groupe hydroxy ou oxo libre ou fonctionnellement modifié EMI5.8 e) On ut lise comme substance de départ le A 3" 5-3 ..14-diméthyl-11-céto-20-acétoxy-A-nor-prégnéneo f) On traite avec des composés métalliques méthylés des # 14- EMI5.9 16-ceto-stéroides présentant en position 17 un substituant identique à celui des stéroïdes thérapeutiquement actifs ou un reste transformable en un tel <Desc/Clms Page number 6> substituant, en présence de sels de préférence d'un halogénure cuivreux,

   puis on remplace le cac échéant par de l'hydrogène le groupe cétonique en position 160 A titre de produits industriels nouveaux : g) Les composés obtenus par la mise en oeuvre du procédé défini sous 1), a à fo EMI6.1 h) Les 1l.-méthyl-stéroides présentant au moins en position 3 et 17 les mêmes substituants que les stéroides thérapeutiquement actifs connus i) Les composés saturés ou non saturés et méthylés en 14 de la série de l'androstane ou du prégnane, présentant en position 3 et 17 ou 20 des groupes hydroxy ou oxo libres ou fonctionnellement modifiéso EMI6.2 j) La 14-méthyl-11-céto-progestéronee k) Le 14-méthyl-3,l7-diaaétoxy-androstaneo