BE515882A - - Google Patents

Description

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  PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX COMPOSES ANDROSTENIQUES. 



    La présente invention concerne un procédé de préparation de # 14,15-androstènes en C-19, contenant à chacune des positions 3 et 17   un groupe oxo libre ou   un.   dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'oxygène, ou d'autre part un groupe hydroxyle libre ou estérifié, et ayant encore une double liaison dans leur squelette nucléaire, partant de l'atome de carbone en 5.

   Les composés de ce genre sont par exemple la A 5,6;14,15- 
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 3-hydrox ardrostadiéneml7one le 6 5 96;11,15-3 pl%-dp.oxyandrostadiène et la A a5;1+,l.5mandrostadiéa.em3917-dione. les composés de ce genre ayant un groupe hydroxyle estérifié sont notamment les esters d'acides aliphati- ques inférieurs des androstadiénols définis ci-dessus, par exemple la 
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 15s6;115-3acétoxy androstadineml mone et le L1 5,6;14,15-3 ,17-diacé-   toxy-androstadiène.   Un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo est par exemple un groupe oxo acétalisé. 



   Les androstadiènes préparés selon le procédé de la présente invention sont nouveaux et peuvent être employés comme produits intermédiai- res pour la préparation d'autres stéroïdes précieux. 



   Les nouveaux composés préparés suivant la présente invention sont obtenus en traitant avec des agents déshydratants, des 14-hydroxy-andro- stènes en C-19, contenant à chacune des positions 3 et 17 un groupe oxo li- bre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, contenant de   l'oxygène,   ou d'autre part un groupe hydroxyle libre ou estérifié, et dont la double liai- son nucléaire part de l'atome de carbone en 5, et en traitant le cas échéant, dans n'importe quellordre, les composés obtenus, qui contiennent une nouvel- le double liaison nucléaire partant de l'atome de carbone en   14,   avec des agents hydrolysants et/ou réducteurs, et/ou oxydants, et/ou estérifiants. 



   On peut donc par exemple scinder de l'eau de   la #   5,6-3-acéto- 
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 xy lthydroxy androstènel7Wone par traitement avec du bisulfate de potassium 

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 dans de l'anhydride acétique ou avec du bisulfate de potassium et de   l'anhy-   dride propionique dans du xylène ou avec de l'acide chlorhydrique concentre 
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 dans de l'acide acétique, et obtenir ainsi la A 596;14'15-3acétoxy an.dr-   stadiène-17-one.   On peut ensuite transformer ce composé, par traitement avec des agents hydrolysants, par exemple avec une solution alcoolique d'hydroxyde 
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 de potassium, en p 5t6;14,l5-3=.bydroxy-androstadiene-17-one, à partir de laquelle on peut obtenir la 4 ''1'5-androstadiéne-3,I?-dione, par oxy- dation, par exemple selon la méthode de Oppenauer ou au moyen de trioxyde de chrome.

   D'autre part, on peut réduire la   #   5,6;14,15-3-acétoxy-androsta-   diène-17-one,   par exemple par traitement avec un hydrure double de métaux légers tels que l'hydrure de bore et de sodium ou l'hydrure d'aluminium et 
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 de lithium, en A 5,6;1.,15m3,1?mdioxy androstadiène. Ce dernier peut être oxydé en 3,17-dione mentionnée ci-dessus, par exemple suivant Oppenauer, ou acétylé en A 5,6;14,15m91?-diacétoxy audrostadiéne. 



  On peut transformer de la même manière, par exemple la A 596- 3,1À-di%drggj-androstène-17-one en A 5,6; 14,15- 3-hydroxyandrostadiène-17- one, la 0 *'9lhydroxy androsténe3,1?mdione en A  ,5;14,15-androsta- diéne-3,17-dione, le A 5963,1.,1?mtrihydroxy androstène en 0 5,6;14,1% 3,,17-dihydroxy-androst.adiène, et le A 5963,1?-diacétoxy ll,hydroxy sndro- stène en 4 56;11,15-3,17-diacétoxy-androstadiène, et le cas échéant effec- tuer ensuite les autres réactions mentionnées ci-dessus. 
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 Les 14-bydroxy-androstènes mentionnés ci-dessus comme produits initiaux, peuvent être préparés de manière en elle-même connue, par exemple, suivant le procédé de la demande de brevet No. 403.687 du 28 novembre 1952, 
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 pour : "Procédé de préparation de nouveaux 14-hydroxy-stéroYdes", de la de- manderesse. 



   La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux,les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus; ces produits ne sont toutefois pas protégés par le présent brevet pour leurs emplois en thérapeutique humaine. 



   Les exemples suivants illustrent la présente invention sans tou- tefois la limiter. Dans ces exemples il existe, entre les parties en poids et les parties en volume, le même rapport qu'entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades. 



   Exemple   1.   
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  On dissout 2 parties en poids de 5t6--acétoxy-14-bydroxy- androstène-17-one et 2 parties en poids de sulfate acide de potassium, dans 20 parties en volume d'anhydride acétique et on chauffe la solution à 95 - 100  pendant 15 minutes. On refroidit la solution, la dilue avec une solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et l'extrait plusieurs fois à   léthero   Les extraits éthérés réunis sont lavés jusqu'à réaction neutre, séchés sur du sulfate de sodium et l'éther est évaporé. Le résidu est re- 
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 cristallisé dans du méthanol dilué. La A 5sb>>-4 sl5-3-acétoxy androstadiéne-   17-one,   de formule : 
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 fond à 130 - 132 ; [a]27D = + 54,2  (dans le chloroforme). 

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   On fait bouillir à reflux, pendant une heure, 0,2 partie en poids de ce composé dans 10 parties en volume d'une solution alcoolique à 1% d'hydroxyde de potassium. On refroidit le mélange réactionnel, on ajoute de l'eau pour précipiter le stéroïde et on neutralise le mélange avec de l'acide chlorhydrique (15%). On extrait le mélange neutralisé avec un mé- lange de chloroforme et d'éther, lave plusieurs fois l'extrait avec de l'eau et le sèche sur du sulfate de sodium. On enlève le solvant sous pres- sion réduite et le résidu est recristallisé dans du méthanol dilué. La 
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 5s6;14,15-3¯,.., drostadséneml one, de formule : 
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 ainsi obtenue, fond à 280 - 282,5 ; [a]23D = + 78,4  (dans le chloroforme). 



   On dissout 0,4 partie en poids de cette androstadiénone dans 50 parties en volume de toluène et 20 parties en volume de cyclohexanone. On chasse, par distillation, 15 parties en volume de solvant et on ajoute 2 par- ties en poids d'isopropylate d'aluminium à la solution chaude qu'on maintient une heure à l'ébullition au reflux. On ajoute 50 parties en volume d'eau pour décomposer l'isopropylate d'aluminium en excès, et élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On extrait le résidu à l'éther, évapore l'éther et cristallise le résidu dans du méthanol. La /:1. 4,5;14,15-androsta- diène-3,17-dione ainsi obtenue de formule : 
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 fond à 136 - 139 ; [a]D = + 2490 (dans le chloroforme). 



   Exemple 2. 



   On met en suspension 0,4 partie en poids de   #   5,6;14,15-3-   acétoxy-androstadiène-17-one   dans 40 parties en volume d'alcool méthylique, et on fait réagir avec 0,1 partie en poids d'hydrure de bore et de sodium à 20 - 30 , jusqu'à ce que tous les corps réagissants soient dissous,puis on fait bouillir à reflux la masse réactionnelle pendant une heure. Après addition de 0,4 partie en poids de carbonate de potassium dans 5 parties en volume d'eau, on continue à faire bouillir à reflux pendant une heure. On dilue le mélange résultant avec de l'eau et on l'extrait plusieurs fois au chloroforme. Les extraits de chloroforme réunis sont lavés jusqu'à neutrali- té, séchés sur du sulfate de sodium et évaporés à siccité. On cristallise 
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 le résidu au moyen d'acétate d'éthyle et d'hexane.

   Le L 5,6s14,15¯3'17¯d.- hydroxy-androstadiène ainsi obtenu, de formule : 

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 fond à 193 - 1950;   [[alpha]]D   = - 33  (dans le chloroforme). 



   On acétyle 0,2 partie en poids de ce composé au moyen de 0,2 partie en volume d'anhydride acétique, dans de la pyridine, en chauffant à 95 - 100  pendant deux heures. Le diacétate brut résultant est recristalli- 
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 sé dans de l'hexane pour donner le A 5,6;14,15-3,17-diacétow-androstadiène de formule : 
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 fondant à 156 - 158 ;   [[alpha]]D   = - 51  (dans le chloroforme). 



   Exemple 3. 



   On chauffe au bain de vapeur, pendant une demi-heure, 1 partie 
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 en poids de A 4,5-14-bydroxy-androstène=3,17-dione (point de fusion 257 -   2580).,   1 partie en poids de sulfate acide de potassium et 5 parties en volu- me d'anhydride acétique. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau, on l'extrait à   l'éther,   lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, jusqu'à neutralité, et le sèche. On chasse ensuite l'éther, dis- sout le résidu dans un mélange de benzène et d'hexane (1: 1 en volume), chro- matographie sur de l'oxyde   d* aluminium   et élue avec un mélange de benzène et d'hexane (3:2 en volume). La fraction fondant à 133 - 138  est recristallisée 
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 dans du méthanol dilué.

   La A *95;14,15mandrostadiénem3,1'-dione ainsi obte- nue, de formule : 
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 fondà 136 -   1390;     [[alpha]]  D = + 2490 (dans le chloroforme) . 



   Exemple 4. 



   On dissout 2 parties en poids de diacétate de 4 5,6-3,17-dia- 
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 cétoxy=l4-bydroxy-androstène et 2 parties en poids de sulfate acide de po- tassium, dans 20 parties en volume d'anhydride acétique, et on chauffe la solution à 95 - 100  pendant 15 minutes. On refroidit le mélange réactionnel, on le dilue avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on 

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 l'extrait 'Plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés réunis sont lavés à neutralité,séchés sur du sulfate de sodium, et l'éther est évaporé. On recristallise le résidu dans du méthanol dilué et obtient ainsi le 
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 G1 5,6;14,15-3,17-diacétoxy-mdroxtadiène, de formule : 
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 qui fond à 156 - 158 ;   [[alpha]]D = -   51  (dans le chloroforme). 



   REVENDICATIONS. 



   1.) Un procédé de préparation de nouveaux composés   androsténi-   ques, caractérisé par le fait que   l'on   traite avec des agents déshydratants des 14-hydroxy-androstènes en   C-19,   contenant à chacune des positions 3 et 17 un groupe oxo libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'oxygène, ou d'autre part un groupe hydroxyle libre ou estérifié, et dont la double liaison part de   l'atome   en 5 et que l'on traite les composés obtenus, qui contiennent une nouvelle double liaison nucléaire partant de l'atome de carbone en   14,   le cas échéant, dans n'importe quel ordre, avec des agents hydrolysants et/ou réducteurs, et/ou oxydants, et/ou estérifiants. 



   2.) La présente invention peut également être caractérisée par les points suivants, pris ensemble ou séparément : a) On traite les composés obtenus ayant des groupes oxo, à un quelconque des stades de leur formation, par des hydrures doubles de métaux légers. b) On oxyde, suivant Oppenauer, les composés obtenus, ayant des groupes hydroxyles libres en position 3 et/ou 17, à l'un quelconque des sta- des de leur formation. c) On traite les composés ayant des groupes hydroxyles secon- daires, à un stade quelconque de leur formation, par des agents acétylants. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. 3.) En tant que produits industriels nouveaux, pour leurs em- plois autres qu'en médecine humaine : d) Les composés obtenus suivant 1.), a) à c). EMI5.3 e) Les A l 815androsténe en Cul9, contenant à chacune des po- sitions 3 et 17 un groupe oxo libre ou un dérivé fonctionnel d'un groupe oxo, renfermant de l'oxygène, ou d'autre part un groupe hydroxyle libre ou esté- rifié, et qui possèdent une autre double liaison nucléaire partant de l'atome de carbone en 5. EMI5.4 f) ha 5,6J14,15-3-hydroxy-anàrostadiène-17-one et ses esters avec des acides aliphatiques inférieurs. g) la A 5 9671',53mg,C2tOx andros'tadiénel7mone. h) le A 5 s6319153,1'imdihfdroxy-andrsstadiéne et ses esters avec des acides aliphatiques inférieurs. i) Le 5a61k,15mg17 diacétoxyandrostadiéne.

   j) La 4'51 ,-5androstadiènem3,17 dione. **ATTENTION** fin du champ CLMS peut contenir debut de DESC **.