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"PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES 19-NOR-STEItOIDEr
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PtïOCMnK 1>K r:()N 1)11' U'lUV"'R 1'''NOR.''''rrHf)lI)l.:-.
La présente Invention a pour objet un nouveau procédé* dt' prtyftrttton de dérivé 19-nor-îîtérdid(-o et plus particulière aient l'invention \:\1nN'n\! la transformation directe de 10-cyano- .tlro'ld". en 18"nor-.tctJro'fdeta.
Suivant droi méthodes décrites récemment dan. la littérature, ç,,,,* peut obtenir les 18-nor-stérotUes par oxydation de dérivé fi, 1 9-ttpnxy à 6. 19"îactone de 1 O"cuboxy"O "hydroxy. etéroides, ouverture du noyau ..clonique. déshydratation et d<ctn'boxy!ation 8UCCt'Stdvl" (U. S. 3.033.862).
On peut encore préparer les dérivés 18-nor-*térolUe avec dt! rendements trhl faibles, A partir des 19-hydraxy".tll'olUcl par élimination d'aldéhyde formique (Experhmtia 11. 99; 10Se) ou bien par oxydation à 10"'carboxy-strodel correspondant et décarboxyla- tton 8uccen ive (Yakugaku Zannhi, 8n. 1675; 1960).
1)anB 1. brevet No. 623.369 déposé en Belgique le 8 Octobre 1882 par la demanderesse et ayant pour titre: "Nouveaux leur préparation et leur transformation en 19- aor Mrd<m", on a décrit une méthode pour la préparation de (4ut conainte à préparer un dérivé 10"carboxy par saponification d'un 10-cyano-stérdide et A soumettre A décarboxylation le 10*c<trboxy Itérotl:1e obtenu.
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Or, on a trouvé qu'on peut préparer, avec un excellent
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rendement et d'une façon t-xtr4mmment simple, des IG-nor-.térod81 par élimination directe du groupe cyono en position 10 de 10-cysno" stdrdidon, c'eut A dire sans qu'on doive passer par les dérivés
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10-carboxy correspondants.
Le procède de la presse invention est caractérisa en ce
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qu'on traite un dérivé l0ayanaatéroa. dont les groupes oxo, éventuellement présents, sont protégé* sous forme de cétals, par un métal alcalin et alcool ou par un amidure d'un métal alcalin
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Si l'on conduit la ltdénitrylatton c'est 4 dire la réaction d'élimination du groupe cyano en position 10, A l'aide d'un métal alcalin et alcool, on dissout d'abord le dérivé 10-oyano de départ dans un mélange
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de l'alcool anhydre choisi, par exemple méthanol, 4fthanol.
isopropanol ou tert-butanol, et d'un solvant anhydre inerte tel que toluène ou xylène et on verse ensuite avec précaution la solution obtenue dans une suspension du métal alcalin, par exemple lithium. sodium ou potassium, dans un solvant anhydre inerte. On peut aussi
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dissoudre le dérivé 10-cyano de départ dans l'alcool choisi et ajouter .. la solution le métal alcalin en morceaux ou bien en suspension dans un solvant convenable.
On conduit la réaction @ la température d'dbullition du solvant employé et maintient le mélange réactionnel
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A Ildbullition en réglant l'addition des réactifs sans chauffage additionnel externe, Si l'on effectue la dénitrylation sk l'aide d'un amidure de métal alcalin, par exemple, amidure de lithium, amidure de sodium ou amidure de potassium, on peut introduire le
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dérivé 10-cyano de départ, dissous dans un mélange d'un alcool et d'un solvant inerte, dans une suspension de l'amidure alcalin chot4i dans un solvant inerte.
Toutefois on conduit de préférence la d06nUrylaUon en préparant l'amidure alcalin dans le mélange réactionnel mime, ctest 4L dire en introduisant le m,1tal alcalin dans la solution du dériva 10"oyant Q.1.\na un solvant itt rts en a> l'.. "'.; lf dltm
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excès d'ammoniaque liquide et éventuellement en présence d'un alcool.
On peut utiliser comme solvants ineris des hydrocarbures tels que le benzène, le toluène,, le xylène ou bien des éthers, comme, par exemple, le dioxanne et le tétrahydrofuranne.
Les 19-nor-stéroides, obtenue A la fin de la réaction de dénitrylation, peuvent être isolée, suivant des méthodes connues, par exemple par dilution du mélange réactionnel a l'alcool et ensuite A l'eau, extraction a l'aide d'un solvant convenable et recristallisation du résidu. Les rendements en dérivés 10-nor sont très élevée et peuvent monter jusqu'au 90% de la théorie.
La réaction de dénitrylation pour la préparation de 19-nor- stéroides peut etre appliquée a un stéroide quelconque de la série de l'androstane, du prégnane et du cholestane dont les groupes oxo, éventuellement présents, sont protégés nous forme de cétale.
On peut généralement utiliser les 10-cyano-stéroides saturés ou non-saturés, par exemple, en position 5(6) et ayant en position 3, en position 17 ou en position 20 un groupe hydroxyle libre ou estérifié, ou bien un groupe oxo cétaliaé. D'autres substituants, éventuellement renfermés dans la molécule, n'interfèrent pas avec le procédé.
Les 10-cyano-hydroxy et les 10-cyano-acyloxy-stéroides soumis a dénitrylation se conduisent d'une manière analogue puisqu'ils donnent toujours des composés hydroxylés. En effet pendant la réaction les groupes acyloxy, éventuellement présente, sont hydrolyses et transformés en hydroxyle* libres, Au contraire les groupes oxo cetalisés ne subissent pas l'hydrolyse et restent inaltérés A la fin de la réaction, La réaction de dénitrylation conduite sur les 10-cyano- stérol'des saturés donna les 19-nor-stéroides saturés correspondants,
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tandis que si une double liaison est présente dans le produit de départ,
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par exemple en position b(O),
l'élimination du groupe cyano de la position 10 cati-se le glissement total ou partial de la double liaison
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de ta position 6(1) * la position S{10) et par conséquent on obtient un dérivé A( i , 19ncn ou un mélange de A&(8) et A6(10)..18-nor- atérfriiiea. Chaque dérivé présent dans le mélange peut être isolé. ou bien, le mélange même peut être utilisé directement comme produit intermédiaire, par exemple. pour préparer époxyde%, dérivés
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df.hydroxy16a, tialugênhydrineàoi dérivé* halogènes ou A -3-cétones.
Les 10-cyano-stêtutdes utilisée comme substances de départ peuvent être facilement préparés par déshydratation dees3-acyloxy- *hydruxy*1-hydroximinv-atâra('dea. Les xcylaxy=1G-cyrna*A(?* <tt<roHdei)t, obtenue de la manière susdite, peuvent être directement dénitrylés A 3-hydroxy-19-nor- térottles insaturés, ou bien ils peuvent être d'abord hydrogénés et transformée en 6"8térol\108 saturés et ensuite dénitryilés pour donner les 3-hydroxy-Ignar-atlFraliea saturés, ou bien encore, après l'hydrogénation éventuelle de la double liaison,
les composés obtenus peuvent être hydrolyses et ensuite oxydés suivant une des réactions connues pour l'oxydation des groupes hydroxy-
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méthylêniquea à groupes carbonyles et les 3-céto-stéro'fdes obtenue cétalisés et ensuite soumis à dénitrylation avec la formation des edtals des wctto-19-nar-stra'idea.
Suivant une méthode préférentielle selon la' présente invention on utilise comme substances de départ les composés ayant les formules générales suivantes :
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dans lesquelles une double liaison peut être prêtent* en position 5(6) X représente un de groupes suivants
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Y représente un des groupe suivants ;
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Ac représente le reste acyle d'un acide carboxylique organique ayant de 1 a 4 atomes de carbone, le radical C8H177 représente la chaîne latérale cholestérolique et Z représente un groupe oxo cétalisé,
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La c6taU.aUon dcs groupes oxo est de préférence obtenue a l'aide d'un glycol aliphatique inférieur, tel que le glycol éthylénique.
Les composés de formule 1 peuvent être préparés en traitant
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les 3-alcyloxy-. lets , 17-dïscyloxy ou les 3. 20-dlacyloxy-S-bydroxy" ip-h,dxaximinoMstfrolica par l'oxychlorure de phosphore, comme indiqué dans le tMtbaMOtKM brevet No. 623...3b9 dépose le 8 Octobre 1903 et ensuite, le cas échéant, en hydrogénant,en conditions convenables et en présence d'un catalyseur, le produit obtenu.
Les composés de formule 11 qui sont des produits nouveaux, peuvent être
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facilement préparés par cétalisation des 3-céto-lO-cyano-stéroïdes ou 3,17- ou 3, 20-dîcéto-10-cyano-stéroYdes correspondants, qui, à leur tour, peuvent être obtenus à partir des dérivés correspondants de formule 1 par hydrolyse en milieu alcalin et oxydation successive suivant une des méthodes conventionnelles utilisées dans la chimie @ stéroïdes, par exemple à l'aide d'anhydride chromique ou bien de
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cyclohexanone, suivant la méthode de 0{-penauer, En oxydant à l'aide
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d'anhydride chromique les dérivés at-hydroïy''10-cyano''A- '- insaturés on obtient les dérivés 3.'to"AS(G)-ln.atul"l, tandis qu'en oxydant suivant la méthode d'Oppenauer on obtient les t3 cétones.
Toutefois, soit les A8(8'-3-cétones que les 44-3-cétones donnent par cétalisation le même cétal insaturé en position 5(ô).
On conduit la cta1i.ation susdite suivant les méthodes conventionnelle*, par exemple en traitant les 10-cyano-3-céto-stérotdes par un glycol
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tel que le glycol éthylénique, en présence d'un agent de condensation,
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par exemple, l'acide p-toluêneaulfonique. Les composés de formule générale 1 et II soumis &la
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dénitrylation suivant la présente invention donnent les dérives
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1 9 ¯nor -voulus, En particulier les composés de formule 1 donnent les 3-hydroxy ou les 3.
l9dihxdraxy- ou bien les 3, 20"dihydroxy" 19''no!"'sferofdes et les composés de formule 11 donnent les cétals correspondants des ota-l9narctëra'idee,
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Dans ce eau aussi la double liaison, éventuellement
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présente en position 6(6) des composés de départ, subit totalement ou en partie un glissement à la position S(10) et on obtient un dérivé A8(10>-insaturé ou un mélange des dérivés A&(8) et &5("')-inaRturés.
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En particulier en soumettant 4 dénitrylation les composés de formule Il
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Insaturés en position 5(Sj on obtient des composés identiques 1& ceux qu'on prépare par cétalisation des A 4"3 "céto"19"nor-st'ro'ides correspondants qui, comme il est bien connu (J. A. C.
S. 01. 3120; 19b9) sont, le plus souvent, des mélanges do dérivée ,;\6(6) et A5(10)"intu\tur4a.
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Les composés obtenus a la fin do la réaction de dénitrylatinn sont des
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produits Intermédiaires valables pour la préparation de tB*'t'or"Nt<'ytd8 physiologiquement actifs. En particulier, les rarayfi: oLienua par dénitrylation des dérivés insaturés de orcnul Il peuvent lin ivua Î<)S'm4a
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A l'aide d'une simple hydrolyse acide, dans les A*-3*cetones correspondantes, par exemple dans la 19 -nor -progestérone ou peuvent être utilités, aussi en mélange, pour des transformations ultérieures, par exemple pour la préparation d'époxyde., dérivée mono- ou dihydroxylea ou halogènhydrines.
On donne ci-aprés un certain nombre d'exemples de réalisation de l'invention.
EXEMPLE 1
A une suspension de 10 g de sodium dans 100 ml de
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toluène anhydre bouillant on ajoute, nous agitation, z de 3/3, 170- diwoétaxy-103-aynal9nar0-wndraetne dissous dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 15 ml de toluène anhydre. On règle l'addition de manière que le mélange soit toujours en ébullition; ensuite on ajoute
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40 ml additionnels d'éthanol anhydre. On ajoute au mélange refroidi 50 ml d'alcool éthylique au ô' et on dilue abondamment et l'eau.
On sépare la couche toluènique et extrait les eaux-mères deux fois à l'éther. On recueille les extraits organiques, les lave jusq'à neutralité et les sèche, Après évaporation du solvant on obtient
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1. d'un produit cristallin consistant en un mélange de 31f, 170- dihydxoxy-#d)*li3nrrwndrasttna et 30, 17#"dlhydroxy-AD(lO)- 19-nor-andro8têne, Après recristallisation â partir d'acétone le produit fonde à 148-151 Ci ±**.7 '4 "+ 73' (Chlor. 0. 5%).
Spectre 1R: 3460, 3MO, 1135, 1074, 10524 1028 et 966 fii"1 Le mélange des deux 10-nor-ddrivée peut être facilement transformé en 19-nor-44-androntêne-3,17-dione comme il suit On distille une solution de 500 mg du mélange dans 30 ml
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de toluène et fi ml de cyclohexanone de manière qu'on recueille 3 ml environ de têtes impure d'eau. On ajoute à La solution anhydre obtenue 550 mg dlisopropylate d'aluminium dissous dans 10 ml de toluène anhydre et on chauffe au reflux en diatillant, de temps en temps, des petites quantités du solvant.
On traite ensuite le mélange avec
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de l'eau contenant de l'acide ehloridrique dilué, on .Epar. la couche toludnique et extrait les eaux-mères deux fois 4 l'ether, Les couches organiques réunies et lavées 4 l'eau sont ensuite distillées A la peur d'eau, Le résidu, exirait â l'éther, donne 300 mg d'un huile qui. dissous dans 25 ml de méthanol, est traité avec 0, 2 ml d'hydrate de potassium 2N.
On agite le mélange sous atmosphère inerte pendant 15 minutes, on le concentre sous vide, ensuite on dilue et filtre
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le résidu en obtenant 210 mg de â* l0-nor-androstêne-3, 17-dlone qui. recristallisé A partir de méthanol a point de fusion' iB8 l'10'C; r J20 + 138 tCht, 0.5%). max a 240 mu, t a 16. 300 Spectre ï.Ft. : 1743, US7& et 1823 cm*1.
EXEMPLE 3! Une solution de 1, &9 e de 313. l70 dlhydroxy-lO-cyano-19-nor- A&"andro.t6ne dans 30 ml de tiStrahydroruranne et 30 ml d'éthanol absolu est faite tomber goutte A goutte dans 300 ml d'ammoniaque liquide. On introduit dans le mélange, avec précaution et nous agitation} 3,85 g de lithium en petits morceaux jusqu'à une coloration bleue persistante et on poursuit l'agitation jusqu'à disparition de la coloration bleue, On ajoute encore 50 ml d'éthanol et on laisse évaporer l'ammoniaque à l'aide d'un faible chauffage au bain-marie, Apres avoir réduit le volume à 100 ml environ,
on ajoute 200 ml d'éther et chauffe
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nu requit jutiqu't élimination compote de l'ammoniaque. On dilue a l'eau, sépare la couche organique, la lave 4 l'eau, et sèche sur sulfate de sodium. L'évaporation suivie de la recristallisation du
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résidu dans l'acetano fournit 1. 22 g d'un produit à point de fusion 148-150"C, identique au mélange des deux diols préparà à l'Exemple 1.
Spectre IR en accord.
EXEMPLE 3
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On ajuate A une solution de 3. 1 , de 3{J, 11f-dihydrox)"-10/J- cya o-l9-nor-A*-andrp t*nc dans 100 ml d'acétone, goutte t goutte, . le. température ambiante et ou* atmosphère d'atote, S ml d'une solution d'acide chromique son (préparée A partir de 26. 72 g d'anhydride chromique et 23 ml d'acide sulfurique concentré et en portant le mélange A 100 ml par de l'eau distillée). On verte le mélange réactionnel dans de l'eau et l'extrait à l'éther. On lavé A l'eau la solution étherée. la sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.
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La résidu, après recriatalliaation dans le méthanol, donne 1. 35 g de 1 O#"'oyano" U"nor"A5 ...andrus tène"3, 17-dionej point de fusion 1$2- HUS 'C; ,r,tL7 ' " ' fhf. 0. â'&).
On ajouté à une solution de 840 mg du composé obtenu
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comme ci-dessus, dans z ml de benzène, 3 ml de glycol éthylénique contenant 50 moi d'acide p-toluênuultoniqu.. On distillot 10 ml de têtes, ensuite on chauffe au reflux pendant une nuit en éliminant l'eau qui se forme de la reaction au moyen d'un séparateur de Marcusson, Après l'addition de quelques gouttes de pyridine on concentre sous vide le mélange et le résidu, cristallisé 4 ptrtir de méthanol, donne 785 mg
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de létal 3, 17-bis-éthylénique de la 10(i aynb-lnor-b-.ndrnrutna-
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3,17-dione, point de fusion 211-212 c. [Ó]24 133' (Dioxanne 0,5%)
Spectre IR : 2400, 1175, 1106, 1033 et 954 cm-1.
On ajoute à une suspension de 10 g de sodium dans 150 ml de toluène anhydre bouillant, sous agitation, une solution de 1.1 g du cétal, obtenu comme décrit ci-dessus, dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 15 ml de toluène anhydre. On règle l'addition de manière que le mélange maintienne l'ébullition et ajoute encore 43 ml d'éthanol anhydre.
Après refroidissement, on ajoute de l'alcool éthylique au 95% et dilue le mélange à l'eau. On sépare la couche toluènique et on extrait plusieurs fois les eaux à l'éther. On lave les extraits organiques à l'eau jusqu'à neutralité et les sèche. Apre* évaporation on obtient
1 g du cétal 3, 17-bis-éthylénique de la 19-nor-4-androsténe-3. 17- dione sous forme d'un produit gommeux qui n'est pas cristallisable [Ó]24 =+ 35(dioxanne 0. 5%).
Pas d'absorption a 240 mu.
Spectre IR; 1170, 1103, 1057 et 1042 cm-1.
EXEMPLE 4
On suspend 0. 2 g d'oxide de palladium sur du carbonate de calcium (1% Pd) dans un mélange de 10 ml de tétrahydrofuranne et 3 ml de méthanol et on l'hydrogène. On y ajoute une solution de 1 g de 3. 17-diacétoxy-10ss-cyano-19-nor-5-androsténe, dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on hydrogène le mélange réactionnel à la température ambiante (25 C environ). On filtre le catalyseur et concentre le mélange sous vide. On dissout le 3, 17-diacétoxy- 10ss-cyano-18-nor-5Ó-androstane obtenu, sans ultérieure purification, dans 50 ml d'alcool isopropylique anhydre.
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On chauffe le mélange à l'ébullition, on éloigne la source de la chaleur et ajoute 6 g de potassium en petits morceaux en maintenant le mélange 4 l'ébullition. On refroidit le mélange réactionnel et le traite par 50 ml d'alcool éthylique au 95% et ensuite par beaucoup d'eau. On extrait à l'éther plusieurs fois, on lave les extraits organiques à l'eau jusqu'à neutralité et les sèche. Après évaporation on obtient un résidu qui, par recristallisation
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A partir de méthanol, donne le 3, 1?/3-dihydroxy 18-narâaandraatatte, 20 point de fusion lgg-i?0'C; a"J n 37' (Chf. 0. 5%).
EXEMPLE On ajoute A une solution de 4 g de l0ayanalgriar6 psdannew3, Odione dans 400 ml de benzène, 20 ml de glycol éthylénique contenant 200 mai d'acide ;p-toluènesulfonique. On distille 10 ml de têtes, chauffe au reflux pendant une nuit en éliminant l'eau qui se forme de la réaction au moyen d'un séparateur de Marcusson.
On ajoute quelques gouttes de pyridine et concentre sous vide.
Le résidu, recristallisé à partir d'un mélange chlorure de
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méthylène "méthanol, donne 3,85 g de cétal 3, 20-bis -éthylénique de la lOGyanax9nor-ü prëgnéne3,üdione, point de fusion 209-210'Cj ±" .7D - 89t* * (diaxanne).
Spectre M : 2240, 1H6, 1136, 1103, 1052 et 972 em'i.
On introduit, en agitant vigoureusement,dans une suspension de 10 g de sodium dans 150 ml de toluène anhydre bouillant une solution de 1.1 g du cétal, obtenu comme décrit ci-dessus, dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 15 ml de toluène anhydre et ensuite encore 40 ml d'éthanol anhydre. Le mélange refroidi,traité comme
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décrit dans l'Exemple 3,donne 0. 725 g de cétal 3, 20-bie -dthylénique
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de la 18-nor-0(10)-pr'.nane-3. aO-cUOD', point de fusion 140-141 OC#, L(JI:JD . + 10.. (dloxanne 0.6%).
Spectre lui : 1220, 1168, 111, 1057 et 148 omilt.
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En hydrolysent le produit obtenu comme décrit ci-dessus,
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A l'aide d'acides minéraux on peut préparer facilement la 19-nor- progestérone, tandis qu'en le 10Uttlettant . l'hydrolyse A l'aide d'acide acétique on peut obtenir la lU-nor"&( 10)"prfntn,"a, 20-dione, point de fusion 101-102'C [vj # # 9 (Chl. 0,6%). z On dissout 1. n 8 de 3, xa*dthyaraxy*1a-cyana-la-ncr-(d' pfegnene dans 80 ml d'alcool inopropylique. On ajoute au mélange
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bouillant 5 g d'amidure de sodium en petits morceaux. Après chauffage pendant 20 minutes environ, on traite le mélange par de
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l'alcool éthylique au $5e* et ensuite par de l'eau. On extrait plusieurs fois à l'Ether, lave les extraits étherés i l'eau, les sèche sur sulfate de sodium et évapore le solvant.
Le résidu, recristallisé à partir d'acétone donne 0. 965 g d'un mélange de 30, 200-dibydroxy-19-nor- 5(6)-prégnène et de 9i, Ot dihydroxy-1nor-â(10)prénEne.
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Le mélange susdit cristallise bien, et a point de fusion
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160-1Bx'G CP.7 D - + 70. (Chf. 0. 5%).
Spectre IR - 3460, 3400, 1150, me, 1038, 1016 et D86 cmol, On peut obtenir le même mélange en traitant le 3, 200- dincEtoxy-lb-cysnoldror-b(6) pré,ndrie comme décrit ci-dessus.
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EXEMPLE 7
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On hydrogène 1 g de 3J, 170-diacétoxy-lO0-cyano-n< *mith3ri- 19"'nor-a-androlttne avec du palladium fixé sur du carbonate de sodium
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comme décrit dans l'Exemple 4. On dissout le produit obtenu après
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JW"r(1J!Jj ,).,(.1", 41ÍJ;l Ilf,(-"""A''" ""^aae.eTrcr=.veser.,r^ .r.er..,..w.....,.w..,^..^PS
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iloignement du catalyseur et evaporation du solvant dan 50 ml d'alcool iaopropylique anhydre et ajoute z la aolution, obtenue par chauffage à l'ébullition, 10 g de sodium en petite morceaux. On ajoute ensuite i la solution refroidie 10 ml d'éthanol au ta" et de l'artr.
On extrait à lldther, lava lem extraits reunia A l'eau jusqu'i neutralité et les méche sur sulfate de sodium. On évapore le solvant et obtient un résidu qui, après purification, donne le 30, np-dlhydroX)'-17cr- metth)'I-18-uor-acr-andro.tano, point de turion 174-176'C} [crj o. O.
(Chloroforma 6%), On a obtenu de mm. 10 31J. ITlS"d1h)'drox1"lTcr-'thyl-11-nor'" 5a- ndroiUne, point de fusion 181-183*C, r,.7,* . 9' (chloroforme 5%).
EXEMPLE 8
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On ajoute à une solution de t7-hydroxy-10-cy*no*19''nor" 4androstne-5one dans 20 ml de benzène, 10 ml de glycol éthylénique contenant 100 mg d'acide p-toluanesultonique, On chauffe le mélange au reflux pendant une nuit et élimine l'eau qui se forme dans la réaction.
On ajoute ensuite quelques gouttes de pyridine, concentre le mélange réactionnel et dissout le résidu dans 30 ml de tétrahydrofuranne et 30 ml de éthanol absolu,
On fait tomber goutte à goutte la solution obtenue dans 300 ml d'ammoniaque liquide et introduit graduellement dans le mélange 3,85 g de lithium jusqu'à coloration bleue persistante.
On agite le mélange jusqu'à disparition de la coloration, ajoute encore 50 ml d'éthanol et évapore l'ammoniaque sur bain-marie en réduisant le volume à 100 ml environ. On ajoute 200 ml d'éther et chauffe au reflux jusqu'à élimination compléte de l'ammoniaque. On dilue
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à l'eau, sépare la couche organique, lave à l'eau et sèche sur sulfate de sodium, Après évaporation on obtient 1. 2 g de cétal 3'éthylénique
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de la 19-nor-testontérone, point de fusion 133-136'C; /*a.7 n <- t9' (chloroforme 0. zen.
De manière similaire on obtient le cétal 3-éthylénique de la 17*-dthynyl-19-nortestontérone, point de fusion l63-leS.Ci L<*Jn # 27' (Chloroforme 0. 5%).
Les cétals obtenus comme décrit ci-dessus peuvent
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être transformés en A*-3-cétones correspondantes 4 l'aide d'hydrolyse acide.
EXEMPLE 0
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On traite 1. S g de cétal S, 17-bis-éthylénique de la 10-cyan- ldnar-5a-androatsneS, 17-dione avec sodium et alcool en toluène suivant le mode opératoire décrit dans l'Exemple 1 et obtient 1 g du cital 3, 17-biB-éthylénique de la i8nar-5rrandrartanewS, 17diane qui soumis d hydrolyse d l'aide d'acide chloridrique en milieu alcoolique donne la 18ncr-âc-androatanaS, 17-dione, EXEMPLE 10
On ajoute à une suspension de 80 g de sodium dans 150 ml de toluène anhydre, sous agitation, une solution du citai
EMI15.4
3-éthylénique de la 10-cyano-18-nor-5-cholestène-3-one (obtenu par oxydation du 3|3¯hydroxy-10-cyano-19-nor¯5-chole tène A l'aide d'anhydride cromique et cetalisation successive suivant le procédé décrit dans l'Exemple 3)
dans un mélange de 15 ml d'éthanol et 15 ml de toluène anhydre. L'addition doi être réglée de manière que le mélange réactionnel soit toujours en ébullition. On ajoute ensuite 40 ml d'éthanol anhydre, refroidit le mélange et le traite par éthanol au 95%
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et ensuite à l'eau. On sépare la couche toluénique et extrait plusieurs fois les eaux-méres à l'éther.
On lave les extraits à l'eau jusqu'à neutralité, on les sèche et évapore en obtenant 1 g du cétal 3-éthylénique de la 19-nor- 4-cholestène-3-one brut qui, hydrolysé A l'aide d'acide chloridrique -26 en milieu alcoolique donne la 19-nor-colesténone, [Ó] D + 42. 2.
(Chloroforme 1%),