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Info

Publication number: BE558284A
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Description


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   La présente invention se rapporte à un procédé pour prépa- rer l'acide   6,8-dithiôl-octanoïque,   qui est un produit intermé- diaire pour la préparation de l'acide dl-6,8-thioctique (ou acide alpha-lipoique, acide 6,8-dithio-octanoique acide 6,8- dithio-caprylique), facteur coenzyamtique et catalytique.de divers processus biochimiques. L'acide thioctique est obtenu par oxydation de l'acide   6,8-dithiol-octanoïque,   chose bien connue dans ce domaine. 



   La préparation de l'acide 6,8-dithiol-octanoiqeu est par conséquent un stade important dans la préparation de l'acide thioctique. Comme innovation, les déposants ont trouvé qu'il est possible d'obtenir avec de bons rendements ce produit inter-   médiaire   pour la préparation d'acide thioctique, partant de l'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique ou de ses esters, par une 

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 série de réactions que l'on va décrire ci-après et qui consti 'tuent ensemble ou séparément l'objet de la présente invention. 



  A titre d'exemple on supposera que l'ester éthylique de l'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique est le produit de départ; il est entendu cependant que l'invention s'applique aussi bien à   l'aciJ   de libre et à tous ses esters. 



   Suivant la présente invention, l'ester éthylique de l'aci- de 2-(cyclohexanone-2)acétique (I) est condensé, en présence d'un acide fort, avec de l'éthylène glycol (II) et, par perte d'une molécule d'eau, donne l'éthylène-acétal de l'ester éthy-      lique de l'acide   2-(cyclohexanone-2)acétique   (III) 
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Ce produit (III) est réduit en éthylène-acétal de   2-(cyclo-   hexanone-2)-éthanol (IV, R=H)'avec de l'hydrure de lithium aluminium, ou avec du sodium et de   l'éthanol.   



   La présence du groupe alcoolique (hydroxyle) dans le com- posé (IV) est démontrée par la préparation aisée de l'acétate apparenté (IV, R= CO-CH3 On peut aisément scinder le groupe éthylène-acétal, régénérant ainsi la cétone. En fait, tant l'alcool libre (IV, R=H) que son acétate (IV, R =   -CO-CH3)   for- ment rapidement les 2,4-dinitrophénylhydrazones respectives, démontrant ainsi la formation aisée du groupe cétonique en mi- lieu acide. 



   L'acétate (IV, R =   -CO-CH3)   mis   à   bouillir sous reflux en présence d'un acide fort forme l'acétate de 2-(cyclohexanone 2 éthanol(V) : 

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 qui à son tour fournit une   2,4-dinitrophénylhydrazone   identique à celle obtenue en partant de l'acétal (IV, R =   -CO-CH3).   



   La cétone (V) en présence d'un peracide absorbe un atome - (= deux équivalents d'oxygène), formant la lactone (VI) 1 6 de l'acide 6-hydroxy-8-acétoxy-octanoique : 
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Cet acide a maintenant une chaîne avec les atomes de car- bone nécessaires pour obtenir l'acide thioctique, avec deux fonctions hydroxyle au lieu des deux fonctions sulfurées que l'on introduit par la suite.

   La nature lactonique de ce composé est-démontrée par le fait qu'il est consommé deux équivalents d'alcali (pour l'acide acétique et pour l'acide 6,8-dihydroxy- octanoique) : 
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L'acétate-lactone (VI), avec l'acide iodhydrique ou un autre acide minéral fort et la thiourée, avec chauffage ulté- rieur avec un alcali, forme l'acide 6,8-dithiol-octanoique (VII) 
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 à partir duquel, par oxydation, on obtient aisément l'acide 

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   dl-6,8-thioctique   (VIII) 
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 qui est identifié par le point de fusion, le spectre ultraviolet, le point de fusion mixte avec un échantillon authentique d'aci- de thioctique, préparé par une autre méthode déjà bien connue, et par le point de fusion de son sel de benzyl-isothiouronium. 



    :Exemple.   



   1. Préparation de l'éthylène-acétal de l'ester éthylique 
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 de l'acide 2-(ovolohexanone-2)-acétique (III). 



   On fait bouillir sous reflux 38,5 g d'ester éthylique d'acide 2-cyclohexanone-2)-acétique (I) (P.E. 131-134 c/14 mm de Hg, n23   1,4564,   2,4-dinitrophénylhydrazone, P.F. 126 C) avec 14,5 g d'éthylène glycol (II) et 100 cm3 de toluène, de même qu'un peu d'acide p-toluène-sulfonique, en éliminant   conti   nuellement l'eau à mesure qu'elle se forme (4,5 cm3 au total), - ce qui demande environ en 3 heures. On laisse refroidir la solu- tion toluénique et l'on agite cette solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau jusqu'à neutra- lité. On évapore le toluène et l'on distille le résidu sous pression réduite, recueillant la fraction bouillant à   147 C   sous 14 mm de Hg, n23 =   1,4630,   rendement 32,8 g. 



   2. Préparation-de   1 éthylène-acétal     de 2-(cyclohexanone-2)   -éthanol (IV : R = H). a) On part de l'éthylène-acétal de l'ester éthylique de l'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique, avec de l'hydrure de li- thium aluminium. 



   On dissout 32 g de l'éthylène-acétal de l'ester éthylique    d'acide 2- (cyclohexanone-2)-acétique dans 300 cm3 d'éther   éthylique anhydre. On verse cette solution dans une suspension de, 4 g d'hydrure de lithium-aluminium dans 350 cm3 d'éther éthy- 

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 lique anhydre. 



   Lorsque toute la solution d'ester (III) a été ajoutée, on continue l'ébullition durant une heure. Après refroidissement et destruction de l'excès d'hydrure de lithium-aluminium, on lave la solution étherée successivement avec de l'acide chlor- hydrique dilué, avec une solution saturée de bicarbonate de so- dium finalement avec de l'eau jusqu'à neutralité. On évapore le solvant et l'on distille le résidu sous pression réduite. On recueille 19,1 g d'éthylène-acétal de 2-(cyclohexanone-2)- éthanol (IV, R=H), P.E. 148-150 C/13 mm de Hg, n23 1,4822. 



  Analyse : calculé'pour C10H18O3 C   64,50%,   H   9,74%;   trouvé C   64,59'-,   H   9,90%.   Par réaction avec de la 2,4-dinitrophényl- hydrazine, on obtient la   2,4-dinitrophényl-hydrazone'de   la cétone correspondante, P.P.   145-146 C.   b) Réduction avec du sodium métal et de l'éthanol. 



   On fait bouillir sous reflux 5 g d'éthylène-acétal de 
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 l'ester éthylique d'acsde2-(cyclohexanone-2)-acétigue (III) dissous dans 25 cm3 d'éthanol absolu. En une période de 30 minu- tes on ajoute 5 g de sodium. Après ébullition sous reflux pen- dant peu de temps, on refroidit le mélangé et on l'extrait à l'éther éthylique, on lave la couche étherée avec de l'eau jus- qu'à neutralité et l'on évapore le solvant. On distille le rési- du sous pression réduite, recueillant 3,5 g de produit, P.E. 



  150-152 C/13 mm de Hg, n23 = 1,4825. Analyse : calculé pour C10H18O3   64,50%,   H   9,74%,   trouvé : C 64,74%, H   9,45%.   La 2,4-dinitrophénylhydrazone est identique à la précédente, P.F.   145-146 C.   



   3. Préparation de   l'éthylène-acétal de   1-acétoxy-2- (cyclohexanone-2)-éthane (IV, R = CO-CH3 
On dissout'14 g d'éthylène-acétal de 2-cyclohexanone-2)- éthanol (IV, R = H) dans 42 cm3 de pyridine anhydre, on refroi- dit jusqu'à 0 c et l'on ajoute 14 g d'anhydride acétique. On 

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 laisse le mélange à la température ordinaire, on l'extrait ensuite à l'éther et on lave la solution étherée successivement avec de l'acide chlorhydrique dilué, avec une solution saturée de bicarbonate de soduim et ensuite avec de l'eau jusqu'à neu- 
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 /> tralité; on évapore le solvant. Le résidu est distillé sous vide et l'on recueille   14,9 g   de produit P.E.   152 C/13   mm de Hg n27 1,4632.

   Analyse : calculé pour C12H2oO4 C   63,13%,   H   8,83%,   trouvé 0   63,15%,   H 9,13f. Avec la 2,4-dinitrophénylhydrazine on obtient la   2,4-dinitrophénylhydrazone   correspondante, P.F 109-   111 0.   Analyse : calculé pour C16H20O6B4 0 52,74%, H   5,53%,   trouvé C 52,79%, H 5,46%. 



   4. Préparation du 1-acétoxy-2-(cyclohexanone-2)éthane(V). 



   On dissout 14 g d'éthylène-acétal de 1-acétoxy-2-(cyclo- hexanone-2) -éthane (IV; R = CO-CH3 dans 140 cm3 d'acétone et on fait bouillir avec un peu d'acide p-toluène-sulfonique. On évapore le solvant, on extrait le résidu à l'éther, on agite successivement l'extrait avec une solution saturée de bicarbo- nate de sodium et avec de l'eau, puis on évapore l'éther. Le résidu est distillé sous vide'et l'on recueille une fraction de   10,8 g   ayant un P.E. de   142-146 0/15   mm de Hg, n27 1,4565, spectre ultraviolet avec log E = 1,8 à 2700-2750 A (bande céto- nique). 2,4-dinitrophénylhydrazone P.F.   109-111 C.   Analyse : calculé pour C16H20O6N4 52,74%, H   5,46%,   trouvé 0   52,50%,   H 5,64%.      



   5. Préparation de la 1   #   6-lactone de l'acide 6-hydroxy -8-acétoxy-octanoique (VI). 



   On dissout 10,8 g de 1-acétoxy-2-(cyciohexanone-2)-éthane (V) dans de l'acide acétique glacial et on;fait réagir avec deux équivalents d'acide peracétique (= 1   tome   d'oxygène actif) On laisse le produit de réaction à la température ordinaire, on l'extrait ensuite avec du chloroforme, on l'agite successivement avec une solution saturée de bicarbonate et avec de l'eau, jus- 

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 qu'à neutralité, et on évapore le solvant. Le résidu est distil lé sous pression réduite et l'on recueille 7,5 g de produit bouillant à 126-130 c/0,5 mm de Hg, n27 1,4595. Saponification: 
50 mg consomment 33 mg de potasse caustique (valeur théorique 
28 mg de   KOH).   Une saponification parallèle de 50 mg de l'acé- tate de cétone (V) consomme 17 mg de KOH, (valeur théorique 
14 mg). 



   Analyse : calculé pour C1OH16O4 C   59,98%,   H 8,05%, trouvé C   60,64%,   H 8,44%. 



   6. Préparation de l'acide   6,8-dithiol-octanoique   (VII). 



   On fait réagir 2,2 g de 1 - 6-lactone d'acide 6-hydro-   xy-8-acétoxy-octanolque   (VI) avec 6,5 g de thiourée et 8,0 cm3 d'un acide minéral fort et concentré, puis l'on fait'bouillir sous reflux pendant 36 heures. Après refroidissement on ajoute 
30 cm3 d'une solution aqueuse à 30% d'hydroxyde de potassium. 



   Après refroidissement on acidifie le mélange et on l'extrait avec du chloroforme. Après évaporation du solvant on distille le résidu sous pression réduite. Rendement : 1,02 g, P.E,   180'Ci   
1,5 mm de Hg, n22 1,5228. Analyse : calculé pour C9H16O2S2   . C   46,12% H 7,74% trouvé C 46,37%, H   7,74%.   Par oxydation on obtient 0,8 g d'acide dl-6,8-thioctique (VIII), P.F. 62 C. Un point de fusion mixte de l'acide ainsi obtenu avec un échantil-      lon d'un acide 6,8-thioctique authentique préparé par une   métho-   de déjà connue ne montre pas de   dépression.)Le   spectre ultra- violet caractéristique montre un maximum à   3330 A   avec E = 167 (éthanol).

   En solution alcaline, on obtient, le sel d'iso-thiou- ronium, avec un point de fusion identique à celui obtenu à par- tir d'un autre acide dl-6,8-thioctique préparé par une méthode déjà connue. 



    REVENDICATIONS!.   
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**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1.- Procédé de préparation d'acide 6,8-dithiol-octanoique, <Desc/Clms Page number 8> caractérisé en ce que l'on utilise comme matière première. de l'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique ou ses esters.

2.- Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on prépare la série suivante de produits intermédiaires : éthylène-acétal de l'ester éthylique d'acide 2-(cyclohexanone-2) -acétique éthylène-acétal de 2-(cyclohexanone-2)éthanol # éthylène-acétal de l-acétoxy-2-(cyclohexanone-2)éthane EMI8.1 - 1-aeétoxy-2-(cyclohexan.one-2)-éthane ------à 1 ### 6- lactone de l'acide 6-hydroxy-8-acétoxy-octanoique.

3.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'éthylène-acétal de l'ester éthylique d'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique en traitant l'ester éthyli- que d'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique avec de l'éthylène glycol, du toluène et un acide fort.

4. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'éthylène-acétal de 2-(cyclohexanone-2) -éthanol en traitant l'éthylène-acétal de l'ester éthylique d'acide 2-(cyclohexanone-2)-acétique avec de l'hydrure de lithium-aluminium.

5.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'éthylèné-acétal de 2-(cyclohexanone-2) -éthanol en traitant l'éthylène-acétal de l'ester éthylique d'acide 2- (cyclohexanone-2)-acétique avec du sodium métal et de l'éthanol.

6. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'éthylène-acétal de 1-acétoxy-2-(cyclo- hexanone-2) -éthane en traitant l'éthylène-acétal de 2-(cyclo- hexanone-2) -éthanol avec de l'anhydride acétique.

7. - Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare le l-acétoxy-2-(cyclohexanone-2)-éthane en traitant l'éthylène-acétal de 1-acétoxy-2-(cyclohexanone-2)- éthane, en solution dans de l'acétone, avec un acide. <Desc/Clms Page number 9>

8. - Procédé suivant les revendications 1 et 2', -caractérisa en ce que l'on prépare la 1 # 6-lactone d'acide 6-hydroxy- EMI9.1 8-acétoxy-octanoique en traitant le 1-acétoxy-2-(cyclohexanone- 2) -éthanol avec un peracide.

9.- Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on prépare l'acide 6,8-dithiol-octanoique en trai EMI9.2 tant la 1 - 6-lactone d'acide 6-hydroxy-8-acétoxy-octanoique avec de la thiourée et un acide minéral concentré.

10. - Comme produit intermédiaire pour la préparation de l'acide 6,8-dithiol-octanoique : l'éthylène-acétal de l'ester éthylique d'acide'2-(cyclohexanone-2)-acétique.

Il.- Comme produit intermédiaire pour la préparation de l'acide 6,8-dithiol-octanoique : l'éthylène-acétal de 2-(cyclo- hexanone-2)-éthanol.

12. - Comme produit intermédiaire pour la préparation de l'acide 6,8-dithiol-octanoique : l'éthylène-acétal de 1-acétoxy- 2- (cyclohexanone-2)-éthane.

13.- Comme produit intermédiaire pour la préparation de l'acide 6,8-dithiol-octanoiqué : le 1-acétoxy-2-(cyclohexanone- 2)-éthane.

14.- Comme produit intermédiaire pour la préparation de EMI9.3 l'acide 6,8-dithiol-oetarioique : la lactone lu 6 de l'acide 6-hydroxy-8-acétoxy-octanoique.