Procédé de préparation d'un dim8thyl-acétal d'une B-céto-aldéhyde
La présente invention a pour objet un procédé de préparation d'un diméthyl-acétal d'une B-céto-aldéhyde.
On a proposé divers procédés de préparation des cétoeacétals. Le brevet des Etats-Unis de Nelles, No 2091373 décrit une préparation comportant l'intervention d'une alcoyl-2-chlorovinyl-cétone, mais cette synthèse est difficile à appliquer à l'échelle industrielle en raison de la nature des intermédiaires. Kaushal (J. Indian chem. Soc., 20, 53) fait réagir l'hydroxyméthylène-acétone sodique sur l'éthanol en présence de bromure d'éthyle de manière à former l'éther p-cétovinylique. Ce procédé donne en fait un mélange d'éther p-cétovinylique et de 8-cétoacétal, comme il est montré par des travaux ultérieurs. Dyer et autres (Jl. Am. chem.
Soc., 56, 222, 1934) ont antérieurement montré que le formyl-éthyl-acétate de sodium donne un acétal avec l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique anhydre. Sugasawa (brevet japonais 177821) et, plus tard, Richmond (brevet des Etats-Unis No 2570713) font réagir de l'hydroxyméthylène-acétone sodique sur l'éthanol en présence d'acide chlorhydrique de manière à former l'acétal diéthylique de la ,-céto-butyraldéhyde, mais le rendement obtenu est faible (45,7 et 20 /o) et le produit contient une quantité appréciable (10 et 24 /o) de triacétylbenzène.
On a constaté aussi que la méthode de Richmond, comme celle de
Kaushal, donne avec le produit de grandes quantités d'éther 8-cétovinylique, difficile à séparer et qui diminue fortement le rendement en ss-cétoacétal désiré.
Le procédé objet de l'invention pour la préparation d'un diméthyl-acétal d'une 13-céto- aldéhyde est caractérisé en ce que l'on ajoute, dans des conditions pratiquement anhydres, au moins un énolate de métal alcalin d'une 13-céto- aldéhyde, à une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans de l'alcool méthylique anhydre, la quantité d'acide utilisée étant telle que le pH du mélange ainsi préparé se maintienne au-dessous de 1 au cours de l'addition et de la réaction qui en résulte, en ce qu'on laisse réagir le mélange,
puis en ce que l'on ajoute une matière basique en l'absence d'une quantité notable d'eau de manière à ramener le pH du mélange réactionnel à une valeur comprise entre 6 et 7 et en ce qu'on sépare dudit mélange le diméthylacétal de ss-céto-aldéhyde formé.
Les valeurs de pH indiquées ci-dessus et par la suite sont les valeurs apparentes obtenues pour les systèmes non aqueux à l'aide du pH-mètre de Beckmann.
Dans la mise en oeuvre de l'invention, on peut préparer l'énolate de métal alcalin de la < 3-céto-aldéhyde désirée de manière quelconque. Il est toutefois préférable de préparer l'énolate par réaction d'un métal alcalin comme le sodium ou le potassium, ou d'un alcoolate de métal alcalin comme le méthylate, l'éthylate ou l'isopropylate de sodium ou les alcoolates correspondants de potassium ou d'autres métaux alcalins, sur un formiate d'alcoyle tel que le formiate de méthyle ou d'éthyle et une cétone telle que l'acétone, la méthyl-éthylcétone, la méthyl-vinyl-cétone, l'acétophénone, etc., de manière à former un énolate de métal alcalin.
Dans la mise en oeuvre préférée du présent procédé, cependant, on ajoute en outre du formiate de méthyle à la solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'alcool méthylique anhydre. Dans ce cas, l'énolate de métal alcalin désiré est préparé de préférence en faisant réagir un métal alcalin ou un alcoolate de métal alcalin, le formiate de méthyle et une cétone dans un excès de formiate de méthyle pour former une bouillie d'une formyl-cétone de métal alcalin dans le formiate de méthyle.
Bien qu'il soit avantageux de préparer le dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone par réaction dans le formiate de méthyle d'une cétone, d'un formiate et d'un métal alcalin ou alcoolate alcalin dans le formiate de méthyle, pour former une bouillie de dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone dans le formiate de métyle qu'on peut directement ajouter à l'alcool méthylique et à l'acide chlorhydrique, le dérivé de métal alcalin de la formylcétone peut être préparé par tout procédé désiré et il peut être mélangé avec le formiate de méthyle avant d'être ajouté au mélange réactionnel d'acétalisation ou être ajouté séparément à ce mélange, ad libitum.
Il est préférable cependant de préparer directement la bouillie par formation du dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone dans le formiate de méthyle, ce qui évite d'avoir à purifier ou recueillir le dérivé de métal alcalin de la formylcétone dans le mélange réactionnel où il se forme, ou de le dissoudre dans un autre solvant tel que l'alcool méthylique.
La réaction est représentée par l'équation suivante:
EMI2.1
où R est un groupe alcoyle, aralcoyle ou aryle,
R' de l'hydrogène ou un groupe alcoyle, R" un groupe alcoyle, R"' un groupe alcoyle et M un métal alcalin.
La cétone utilisée pour préparer le dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone dépend naturellement du 3-céto-acétal particulier désiré et l'on peut faire appel à l'une quelconque des cétones connues comme l'acétone, la méthyl-éthyl-cétone, la diéthyl-cétone, la méthylvinyl-cétone, l'acétophénone, etc., qui constituent des réactifs convenables. On peut de même utiliser l'un quelconque des esters formiques connus comme le formiate d'éthyle, etc., mais le formiate de méthyle étant l'ester utilisé comme véhicule dans le mode de réalisation préféré, il est avantageux d'utiliser un excès de formiate de méthyle tel qu'il joue le double rôle de réactif et de véhicule.
L'énolate de métal alcalin se prépare convenablement en délayant l'alcoolate de métal alcalin et le formiate, en présence ou en l'absence d'un solvant inerte tel que l'éther de pétrole, puis en ajoutant la cétone à la bouillie.
Si on utilise l'acétone, le dérivé de métal alcalin de la formyl-acétone forme un solide crémeux que l'on peut facilement séparer du mélange réactionnel, bien que la séparation de l'énolate avant la réaction qui suit ne soit pas nécessaire pour obtenir de bons résultats.
Le dérivé de métal alcalin de la formylcétone peut être préparé utilement à partir d'un métal alcalin ou d'un alcoolate de métal alcalin. Le métal alcalin particulier dépend du produit désiré, bien que l'on obtienne des résultats particulièrement bons lorsqu'on utilise le sodium métallique ou un alcoolate de sodium.
En raison des facilités de manipulation, on préfère les alcoolates des métaux alcalins et en particulier les alcoolates aliphatiques. Des exemples types de réactifs appropriés sont le sodium et le potassium métallique, le méthylate, l'éthylate et l'isopropylate de sodium, le méthylate, l'éthylate et l'isopropylate de potassium et autres métaux alcalins et alcoolates de métaux alcalins connus.
La réaction entre la cétone, le formiate et le métal ou l'alcoolate alcalin se fait facilement.
En raison de la chaleur dégagée, il est bon de refroidir le mélange réactionnel à 150 - 250 C, en particulier au début. On obtient les meilleurs résultats en mélangeant d'abord le formiate de méthyle et le métal alcalin ou l'alcoo- late de métal alcalin et en ajoutant ensuite la cétone au mélange obtenu, la réaction étant ainsi moins violente et plus facile à régler que lorsque l'ordre d'addition est différent. Au cours des derniers stades de la réaction, on peut utiliser un reflux forcé pour obtenir les résultats les meilleurs. En utilisant les quantités théoriques des réactifs, la réaction est presque quantitative et avec un excès de formiate de méthyle, on obtient une bouillie épaisse de dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone dans le formiate de méthyle.
L'énolate de métal alcalin de la 8-cétoaldé- hyde (de préférence sous forme d'une bouillie de formiate de méthyle) est alors ajouté progressivement à une solution méthanolique d'acide chlorhydrique anhydre. L'acide est utilisé en quantité suffisante pour maintenir le pH du mélange au-dessous de 1 et de préférence non inférieur à 0,0 pour que le mélange réactionnel, après addition de la totalité de l'énoiate, soit de pH inférieur à 1 et, de préférence, compris entre 0,0 et une valeur un peu inférieure à 1. Ainsi l'énolate alcalin est en contact avec l'alcool méthylique dans le milieu acide seulement à un pH aussi bas.
Au cours de l'addition de l'énolate à l'aci- de chlorhydrique méthanolique, on agite le mélange de manière à maintenir le pH désiré dans le mélange, et la température du mélange réactionnel est maintenue inférieure à 250 C et de préférence entre 1 5o et 250 C.
Pour éviter la présence de zones locales de pH plus élevé, on ajoute la bouillie progressivement pendant un temps qui varie avec la quantité à ajouter et le degré d'agitation employé.
Conformément au mode de réalisation préféré, on fait réagir dans le formiate de méthyle un dérivé de métal alcalin d'une formyl-cétone, dans des conditions sensiblement anhydres, sur de l'alcool méthylique, en présence d'une quantité suffisante d'acide chlorhydrique anhydre pour maintenir le pH apparent mesuré du mélange réactionnel non aqueux inférieur à 1 pendant toute la durée de la réaction, y compris le temps nécessaire pour mélanger le dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone et l'alcool.
L'addition terminée et le pH étant maintenu au-dessous de 1, on agite le mélange réactionnel et on le maintient à une température de 150 à 250 C, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète. Il suffit habituellement de deux à six heures pour obtenir ce résultat.
La réaction se poursuivant, le 13-céto-acétal formé dans le mélange se dissout dans le formiate de méthyle et il se produit une consommation progressive du solide constitué par le dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone. A ce pH, la formation de triacétylbenzène comme sous-produit de la réaction est faible ou nulle.
La réaction terminée, on neutralise avec précaution l'excès d'acide contenu dans le mélange réactionnel jusqu'à ce que le pH du mélange soit de 7 au plus et de préférence compris entre 6,0 et 6,5. La neutralisation peut être effectuée suivant les procédés connus permettant un réglage précis du pH. On obtient des résultats particulièrement bons en utilisant une solution d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, dans l'alcool méthylique.
La neutralisation du mélange réactionnel par un alcoolate de sodium en milieu non aqueux provoque la précipitation de grandes quantités de chlorure de sodium. On sépare celui-ci du mélange réactionnel par filtration de la manière usuelle et on débarrasse le gâteau du filtre du 13-céto-acétal qu'il a pu retenir par lavage au moyen d'un solvant, tel que l'alcool méthylique.
On sépare alors le B-céto-acétal du mélange neutralisé maintenu à un pH de 6 à 7, séparation qui peut s'effectuer par l'un quelconque des procédés bien connus tels que l'adsorption, etc., mais qu'il est préférable d'effectuer par distillation sous vide du solvant. Le,-céto- acétal peut être ensuite redistillé pour être purifié.
L'alcool méthylique qui n'a pas réagi et le formiate de méthyle utilisé à titre de véhicule sont distillés à partir du mélange neutralisé et filtré, puis le p-céto-acétal libéré est alors distillé dans le vide pour être purifié.
I1 est donné ci-après quelques exemples de mise en oeuvre du procédé objet de l'invention.
Exemple 1 :
Préparation de la formyl-acétone sodique
a) On introduit une molécule-gramme de formiate de méthyle dans un appareil de réaction muni d'un condenseur à reflux et d'un agitateur. On ajoute alors lentement une molécule de méthylate de sodium au formiate de méthyle en refroidissant et agitant la solution pendant toute l'addition. L'addition du méthylate de sodium terminée, on agite le mélange sous reflux forcé pendant encore 15 minutes de manière à obtenir une bouillie blanche épaisse. On ajoute alors un peu plus d'une molécule d'acétone à la bouillie en l'espace de 15 minutes environ et, après addition, on chauffe à reflux et on agite le mélange pendant une heure.
La période de reflux terminée, on sépare du mélange réactionnel la formyl-acétone sodique précipitée à l'état solide et on la dissout dans le méthanol.
b) L'énolate de métal alcalin se prépare facilement aussi à l'aide d'un métal alcalin au lieu d'un alcoolate. Ainsi, on refroidit un mélange de 48 g de sodium pulvérisé dans 500 ml d'éther anhydre à une température de 00 à 100 C, et on ajoute lentement, en agitant et refroidissant pour maintenir cette température, un mélange de trois molécules-gramme de formiate d'éthyle et de deux molécules-gramme d'acétone. Après addition du mélange de formiate et d'acétone en l'espace de 90 minutes, on laisse le mélange réactionnel reposer jusqu'au lendemain. On sépare alors par filtration la formyl-acétone sodique, on la lave à l'éther et on la sèche sur du chlorure de calcium.
Le produit pèse 205 g, soit un rendement de 91,5 /o de formyl-acétone sodique à l'état d'un solide de couleur crème.
Diméthyl-acétal de ss-cétobutyraldéhyde
On prépare une solution 5 à 6 N d'acide chlorhydrique en dissolvant 1,1 moléculegramme d'acide chlorhydrique anhydre dans 200 cm3 de méthanol. On ajoute alors progressivement la solution méthanolique de formyl-acétone sodique, préparée comme indiqué sous a), à la solution méthanolique d'acide ,chlorhydrique, en l'espace d'environ trente minutes, en agitant le mélange et en maintenant la température à 150 - 250 C. Cette addition terminée, le pH du mélange mesuré est compris entre 0,0 et une valeur inférieure à 1,0. On agite alors le mélange réactionnel à une température de 200 à 250 C pendant quatre heures, pour achever la réaction. Ceci fait, on neutralise le mélange en ajoutant avec précaution une solution de méthylate de sodium dans l'alcool méthylique jusqu'à ce que le pH soit dé 6,0 à 6,5.
On filtre alors la solution pour enlever le chlorure de sodium précipité et on lave le gâteau du filtre à l'aide de méthanol. On distille alors le produit filtré ainsi obtenu, d'abord sous la pression atmosphérique et à une température de 500 C environ, puis sous vide à cette même température pour chasser le solvant du produit. On recueille l'acétal diméthylique de la ss-cétobutyraldéhyde brut et on le distille à 550-560 C sous 8 à 10 mm de mercure; on obtient ainsi un produit purifié avec un rendement de 70 /o, n2D0 = 1, 41301, 4162 et E e/ (244 m) = 68 au maximum, et contenant moins de 0,1 o/o d'eau.
Ce produit ne contient que de faibles quantités d'éther ss-céto-vinylique et des quan tités négligeables de triacétylbenzène formés au cours de la préparation.
Exemple 2
On prépare un mélange de méthylate de sodium et de formiate de méthyle en ajoutant 10,31 kg de formiate de méthyle à 1 kg de méthylate de sodium dans un appareil de réaction approprié maintenu à une température de 10" à 150 C. On agite le mélange et on le chauffe à reflux pendant quinze minutes après l'addition. On ajoute alors lentement au mélange 1,088 kg d'acétone et on fait bouillir à reflux le mélange ainsi obtenu, pendant deux heures. On obtient une bouillie épaisse de formyl-acétone sodique dans du formiate de méthyle. On prépare dans un second appareil une solution d'acide chlorhydrique anhydre dans l'alcool méthylique en dissolvant 0,76 kg d'acide chlorhydrique anhydre dans 3,315 kg de méthanol anhydre.
La température de l'acide chlorhydrique méthanolique étant réglée à 150 C, on ajoute lentement la bouillie de formyl-acétone sodique dans le formiate de méthyle en l'espace de 30 minutes environ au cours desquelles on agite le mélange en le maintenant à une température de 150 à 250 C.
L'addition de la bouillie terminée, le pH du mélange réactionnel est compris entre 0,0 et une valeur inférieure à 1,0. On agite alors ce mélange fortement acide à la température de 200 à 250 C pendant quatre heures pour terminer la réaction. On ajoute ensuite lentement une solution de 0,10 kg de méthylate de sodium dans 545 cm9 de méthanol jusqu'à ce que le pH ait une valeur de 6 à 7. On sépare par filtration le chlorure de sodium précipité du mélange neutralisé et on soumet le filtrat à la distillation fractionnée sous vide partiel de manière à chasser le méthanol et le formiate de méthyle. On filtre de nouveau le résidu d'acétal diméthylique de p-cétobutyraldéhyde, puis on le soumet à la distillation fractionnée à une température de 550 à 56 C, sous une pression de 8 à 10 mm de mercure.
On obtient 1,88 kg de produit, nto- 1,4130-1,4162, El7/mO (244 my = 38-68 contenant moins de 0,1 o/o d'eau, soit un rendement de 81 o/o relativement au méthylate de sodium utilisé au départ.
Exemple 3:
On prépare l'énolate de sodium de la manière habituelle, en utilisant 1 mole d'acétophénone, de formiate d'éthyle et de méthylate de sodium, avec 800 ml d'éther sec. Après avoir fait bouillir 3 heures à reflux, on chasse l'éther et on suspend la formyl-acétophénone sodique dans 500 ml de méthanol sec. On ajoute cette suspension à une température inférieure à 100 C àune solution de 38,5 g d'acide chlorhydrique anhydre dans 320 ml de méthanol et on agite le mélange pendant plusieurs heures à 250 C. On ajoute du méthylate de sodium dans du méthanol jusqu'à ce que le pH du milieu réactionnel atteigne une valeur de 6,9, on filtre la solution et on chasse le méthanol sous pression réduite. On dissout le résidu dans du benzène, on filtre et on distille.
On obtient 102 g de produit distillant à 91 - 930 C sous 0,7 mm.
On dissout ce produit, qui contient une petite proportion d'éther 3-cétovinylique, dans 120 ml de méthanol contenant 2 g de méthylate de sodium et on laisse reposer à 250 C pendant 18 heures. On neutralise la solution avec environ 2 g d'acide acétique, on chasse le méthanol sous pression réduite et on dissout l'huile résiduelle dans de l'éther. On lave la solution éthérée jusqu'à neutralité avec de l'eau contenant du bicarbonate de sodium, on sèche et on distille. L'acétal pur distille à 90-930 C sous 0,2 mm;nDS = 1,5166; ren- dement 90 g. Analyse calculée sur la base de CllHl403 : C = 68,1 ; H- = 7,3. Trouvé
C = 67,8; H = 7,1.
On obtient des résultats analogues en préparant d'autres ss-céto-acétals dans des conditions analogues à celles des exemples ci-dessus.
Quand la réaction s'effectue dans le formiate de méthyle, comme décrit ci-dessus, on obtient un rendement en 8-céto-acétal meilleur que les rendements fournis par les procédés antérieurs comportant l'emploi de l'alcool méthylique à la fois comme véhicule et comme réactif, ou l'emploi de quelque autre solvant.
On ignore actuellement pourquoi le formiate de méthyle, dans lequel le dérivé de métal alcalin de la formyl-cétone est insoluble et le B-céto-acétal est soluble, facilite la formation du ss-céto-acétal avec des rendements plus élevés que prévu. La préparation des ss-céto-acé- tals dans les conditions décrites donne des rendements de 80 O/o et plus.
On ne sait pas parfaitement pourquoi le procédé suivant Invention évite la formation d'éther p-céto-vinylique et de triacétylbenzène et porte le rendement en ss-céto-acétal à 70 o/o et plus. Il apparaît néanmoins que l'amélioration des résultats dépend de l'association particulière des conditions réactionnelles et des réactifs,
car le remplacement du méthanol par l'éthanol diminue fortement le rendement en ss-céto-acétal. Des valeurs de pH supérieures à celles qui sont spécifiées ici aboutissent à la formation de grandes quantités de triacétylbenzène et d'éther p-céto-vinylique. Le fait est particulièrement surprenant puisqu'on utilise généralement un acide pour provoquer la formation de triacétylbenzène et l'on eût donc pu supposer que l'augmentation de l'acidité audelà de la concentration employée jusqu'ici amenât une augmentation de la formation de triacétylbenzène plutôt qu'elle n'en empêchât une formation excessive.
I1 est en outre inattendu de constater que les conditions du pH pendant la mise en contact des réactifs et pendant leur réaction exercent une influence marquée sur le rendement en ss-céto-acétal et sur la présence ou l'absence de quantités substantielles d'éther lS-céto-vinylique. Ainsi, en employant exactement les mêmes proportions de réactifs, les résultats obtenus lorsque l'énolate de sodium de la ss-céto-aldéhyde est ajouté progressivement au méthanol anhydre contenant de l'acide chlorhydrique anhydre de manière que le pH soit toujours inférieur à 1 et de préférence compris entre 0,0 et une valeur un peu inférieure à 1,
0 différent totalement de ceux qu'on obtient si l'acide chlorhydrique alcoolique est ajouté à l'énolate de sodium de la p-céto-aldéhyde, même si le mélange final contient exactement la même quantité de chacun des réactifs. Ainsi, si on inverse l'ordre de l'addition, on obtient un rendement en ss-céto- acétal inférieur à 25 o/o et la formation de quantités égales ou supérieures de triacéthylbenzène et d'éther B-céto-vinylique.
De même, lorsqu'on neutralise le mélange réactionnel quand la réaction est terminée, le pH doit être soigneusement réglé entre 6 et 7 et le ss-céto-acétal séparé à ce pH, sinon une quantité importante de ss-céto-acétal serait convertie en éther ss-céto-vinilyque ou en d'autres produits non identifiés qui semblent de nature polymère.
La mise en oeuvre préférée du procédé objet de l'invention diminue en outre le nombre de stades opératoires dans la préparation des ss-céto-acétals.
Les acétals des ss-céto-aldéhydes constituent des intermédiaires intéressants dans la synthèse des a-ss-aldéhydes non saturées, et les ss-céto-acétals sont particulièrement précieux pour la synthèse de produits pharmaceutiques tels que des antibiotiques comme la sulfamérazine et des vitamines comme la vitamine A.