ProcÚdÚ de prÚparation de l'acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 o¯que trans
La présente invention a pour objet un procédé de préparation, de F acide hydroxy-10 décène-2 oïque de forme trans fondant à 64-65 C. On sait que cet acide, qui constitue le principe actif de la gelée royale d'abeilles, possède d'intéressantes propriétés bactéricides et bactériostatiques.
La synthèse de l'acide hydroxy-10 décène-2 oïque forme trans a déjà été effectuée par mise en oeuvre de précédés comportant de nombreuses étapes réactionnelles, au départ de produits tels que l'acide undécène-10 oique et le chloro-6 hexanol (brevet français 1 270 141, dépose le 25. 7. 1960). La mé- thode utilisant comme matière première le chloro-6 hexanol nécessite au minimum six étapes, dont deux synthèses maloniques, et ne fournit qu'un rendement en acide trans désiré de quelques pourcent par rapport au produit de départ.
Il a maintenant été trouvé que l'on peut obtenir l'acide hydroxy-10 décène-2 oïque avec de bon, s rendemeuts à parti, r d'un halogéno-6 hexanol selon un procédé ne nécessitant qu'un petit nombre de phases réaotionnelleset dans lequel les rÚac tions successives s'effectuent sans que l'on ait à isoler et à purifier à chaque fois les produits obtenus.
Les étapes du procédé de l'invention peuvent être schématisées comme suit :
EMI1.1
<tb> HO'(CH2) <SEP> GHlal <SEP> (lIal <SEP> étant <SEP> un <SEP> latone <SEP> d'hla
<tb> <SEP> j <SEP> logène, <SEP> de <SEP> ptreféremce
<tb> <SEP> (1) <SEP> Pyrannylation <SEP> chlloDe <SEP> ou <SEP> brome)
<tb>
EMI1.2
<tb> (I)
<tb> <SEP> ! <SEP> Lo- <SEP> (CHs) <SEP> 6-Hal
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> (2) <SEP> Mg
<tb> (} <SEP> I)
<tb> <SEP> 0-' <SEP> (CH2) <SEP> 6Mg <SEP> H, <SEP> al
<tb> <SEP> o
<tb> <SEP> (3) <SEP> BtcCH2-CH=CH-COOCsHg
<tb> (} <SEP> II)
<tb> <SEP> ! <SEP> ( <SEP> GH2) <SEP> 6-CH2-CH=CH-COOC2H5
<tb> <SEP> 0
<tb> <SEP> (4) <SEP> Dépyrainnylastion
<tb> <SEP> Saponji & otion
<tb> (IV) <SEP> HO <SEP> (CH2) <SEP> 7-CH=CH-COOH
<tb>
Le procède selon l'invention peut être réalisé de la manière suivante :
La fonction alcool de l'halogéno-6 hexanol (obtenu avec de bons rendements par chauffage à re- flux de l'hexanediol-1, 6 avec une solution aqueuse diluée d'un hydracide en présence d'un diluant organique inerte) est tout d'abord bloquÚe sous forme de groupement Úther par traitement avec un composé tel que le dihydropyranne. La réaction est effectuée par addition du dihydropyranne à une
quantité équimoléculaire de l'halogénohexanol en présence de traces d'un acide minéral concentré, tel que l'acide chlorhydrique. La température est de préférence maintenue entre 0 et +10 C.
Apres une à plusieurs heures de contact des réactifs, la masse réactionnelle est diluée à l'aide d'un solvant organique inerte, tel que par exemple le benzène, puis neutralisée par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin. La fraction organique, après séchage et élimination du solvant, est distillée sous un vide inférieur à 1 mm de mercure, pour séparer le tétrahydropyrannyloxy-1 halogéno-6 hexane obtenu (formule I) de l'halogénohexanol n'ayant pas réagi.
L'éther pyrannylé est ensuite chauffé à reflux pendant quelques heures sous atmosphère d'azote avec un excès de magnésium (excès de 10 à 30 duo par rapport à la quantité théorique) au sein d'un éther cyclique tel que le tétrahydrofuranne ou tétra hydropyranne. L'amorce de la réaction est facilitée par addition, selon la technique connue, de traces d'iode et d'un halogénure d'alcoyle, comme par exemple le bromure d'éthyle. En opérant dans ces conditions, on obtient le dérive organomagnésien mixte (II) du tétrahydropyrannyloxyhexane avec un rendement pratiquement quantitatif.
La troisième étape du procédé de l'invention peut s'effectuer comme suit :
On condense l'organomagnésien précédemment obtenu avec le bromo-4 crotonate d'éthyle, lui-même facilement accessible par bromuration du crotonate d'éthyle à l'aide du N-bromo-succinimide, selon les méthodes connues [Ziegler, Ann., vol. 551, p. 80 (1942].
La condensation est effectuée de préfé- rence à températufe voisine de 00 en coulant t dir, ec- tement la solution de magnésien dans l'éther cy- clique (obtenue comme dit ci-dessus) dans un exces de bromo-4 crotonate d'éthyle dilué également avec le même éther cyclique, l'excès du dérivé brome pouvant atteindre jusqu'à 100 ouzo de la quantité théoriquement nécessaire. Après la fin de la réaction, on verse la masse réactionnelle sur de la glace et extrait à l'éther diéthylique, puis concentre cette fraction organique.
L'excès de bromocroto- nate qui n'a pas réagi est ensuite éliminé par distillation sous vide en présence d'un, composé dont le point d'ébullition est voisin, tel que par exemple l'oxyde de phényle. On recueille dans le culot de e distillation le tétrahydropyrannyloxy-10-décène-2 oate d'éthyle (III) mêlé à de l'oxyde de phényle.
Le mélange est utilisé tel quel pour la suite des opérations.
La dernière étape du procédé s'effectue avantageusement comme suit :
On effectue la dépyrannylation du composé (III) par chauffage à reflux du mélange, obtenu ci-dessus, dans l'éthanol en présence de 0, 1 à 1 /o en poids (par rapport au composé III) d'acide benzène- (ou p-toluène) sulfonique puis, opérant selon les techniques classiques, on saponifie-l'hydroxy-10 dé- cène-2 oate d'éthyle obtenu. On acidifie enfin pour recueillir l'acide hydroxy-10 décène-2 oïque bmt (IV) avec un rendement au moins égal à 70 ouzo par rapport au tétrahydropyrannyloxy-1 chloro-6 hexane mis en oeuvre.
Les impuretés contenues dans l'acide brut peuvent être éliminées par transformation de l'acide en sels solubles ou insolubles dans l'eau (tels que par exemple les sets de calcium ou d'argent), ces impuretés étant elles-mêmes respectivemen, t insolubles ou solubles en milieu aqueux. Après régé- nération de l'acide à partir du ou des sels obtenus, on obtient un produit qui cristallise facilement après extraction à l'éther diéthylique puis élimination du solvant et qui, recristallisé dans un mélange de solvants organiques tel que l'association cyclohexaneacétate d'éthyle, renferme exclusivement l'isomère trans de l'acide hydroxy-10 décène-2 öïque fondant à 64-650 C.
On peut aussi isoler l'isomère trans de l'acide brut obtenu dans la phase 4 du procédé de l'in- vention, en maintenant ce dernier en réfrigérateur à température de 0-5o C. L'acide trans cristallise à partir du mélange et peut être récupéré en totalité après un à deux jours.
L'exemple suivant montre comment le procédé de l'invention peut être mis en pratique.
Exemple 1. Préparation du tétrahydropyrannyloxy-l chlortv-6
hexane.
Dans un ballon tricol de 1 litre, on introduit 273 g (2 moles) de chloro-6 hexanol-1 et 0, 5 cm,, d'acide chlorhydrique concentré de densité 1, 17 ; on refroidit à +5"C et, en maintenant cette température, on coule en deux heures 168 g (2 moles) de dihydropyranne ; on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure environ.
On ajoute ensuite à la masse réactionnelle 200 cm3 de benzène et, sous agitation, une solution de 8 g de bicarbonate de sodium dans 100 cm3 d'eau. La couche ben zénique, lavée à l'eau et séchée sur sulfate de sodium, est chauffée à 1000 C sous une pression ab solue de 20 mm de mercure pour éliminer le benzène. La fraction organique résiduelle est ensuite distillée rapidement sous une pression absolue de 0, 3 mm de mercure.
Après séparation du chlorohexanol non transformé (37, 3 g, point d'ébullition : 700 C), on obtient 372 g de tétrahydropyrannyloxy-1 chloro-6 hexane, ce qui correspond à un rendement de 98 ID/o sur le chlorohexanol consommé.
2. Magnésien du derivé pyrannylé.
On introduit dans un ballon de 1 litre, muni d'un réfrigérant à reflux et d'une ampoule de cou lée, 6 g de magnésium (0, 25 mole) puis, sous atmosphère d'azote, 25 cm de tétrahydrofuranne anhydre, 1 cnr de bromure d'éthyle et un cristal d'iode ; on ajoute ensuite lentement et en chauffant à reflux, 45 g (0, 205 mole) du dérivé pyrannylé obtenu selon 1 en solution dans 40cm3 de tétra- hydrofuranne et l'on continue le chauffage sous agitation pendant 2 heures.
On refroidit alors et t sépare par décantation le magnésium non transformé de la solution du magnésium dans le tétra hydrofuranne. Le dosage du magnésium non transformé indique que la formation du magnésien a consommé 5, 087 g de magnésium et que le magnésien s'est formé avec un rendement de 97-984)/o.
3. Tetrahydropyranyayloxy-10 decerue-2 oate d'éthyle.
La condensation du magnésien avec le bromo-4 crotonate d'éthyle se fait en milieu tétrahydrofuranne anhydre, en maintenant la température au voisinage de 0O C. Dans un ballon de 1 litre muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 77 g de bromo-4 crotonate d'éthyle et 80 cm3 de tétrahydrofuranne ; on ajoute ensuite lentement et sous agitation la solution du magnésien précé- demment obtenue (durée de la coulée : 1 h 15 min) et laisse la réaction se poursuivre à température ambiante pendant une nuit.
On verse ensuite la masse réactionnelle sur 200 g de glace pilée et ajoute 200 cmi d'éther diéthylique. La couche ÚthÚrée est décantée, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis concentrée par chauffage sous vide.
Afin d'éliminer du concentrat le bromo-4 croto- nate d'éthyle qui n'a pas rÚagi. on dilue le concen- trat par 98, 5 g d'oxyde de phényle et distille sous 2 mm de mercure. On récupère ainsi dans la fraction 95-1100 C un mélange de 66, 6 g d'oxyde de phényle et 36, 8 g de bromo-4 crotonate d'éthyle. Le culot de distillation renferme un mélange de 31, 9 g d'oxyde de phényle et 56, 6 g de tétrahydropyranny- loxy-10 décène-2 oate d'éthyle brut (rendement 93 par rapport au tétrahydropyrannyloxy-I chloro-6 hexane mis en oeuvre).
4. Acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 o¯que
a) Dépyrannylation et saponification : On ajoute au mélange obtenu comme il est dit sous 3, 1000 cm3 d'Úthanol absolu et 1gd'acidebenzènesulfonique, puis l'on chauffe pendant daux heures à reflux. On laisse refroidir jusqu'à température ordinaire puis ajou, te 50cm3 de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium Ó 36¯ BÚ et chauffe Ó nouveau à reflux pendant 4 heures.
Après éilimination de l'éthanol, addition de 250 cm3 d'eau, puis extraction des insa ponifiables par l'éther diéthylique, on récupère une solution aqueuse renfermant le sel de sodium de l'acide hydroxy-10 décène-2 oique. Après addition d'acide chlonhydrique en solution aqueuse à 5 /o jusqu'à pH 4, 5, puis extraction à l'éther r (100 cnS) et évaporation du solvant, on obtient 20, 7 g d'acide brut.
b) Purification de l'adde :
On transforme les 20, 7 g d'acide brut en sel d'argent par addition à une solution aqueuse de l'acide préalablement alcalinisée jusqu'à pH 10, d'une solution de 35 g de nitrate d'argent dans 160 cm d'eau. Par traitement du précipité essoré avec de l'acide nitrique dilué (jusqu'à pH 1), puis extraction à 1'éther et évapora- tion du solfant, on régénère 13, 1 g d'acide prépuri- fié.
Pour éliminer les dernières impuretés, on met l'acide en solution aqueuse, ajuste le pH à 10 par addition de soude, puis ajoute 25cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. On filtre le précipité obtenu et traite le filtrat par de l'acide chlorhydrique concentrÚ (d = 1, 17) jusqu'à pH 1.
Après extraction à l'éther et évaporation du solvant on obtient t 11,5 g d'acide hydroxy-10 dÚc¯ne-2 oïque purifié, qui cristallise faoilenient et qui, recristallisé dans un mélange 50/50 cyclohexaneacétate d'éthyle, fournit 4, 18 g d'acide pur de forme trans, fondant à 64-65 C et donnant par hydrogénation l'acide hydroxy-10 décanoïque pur fondant à 750 C.