FR2459219A1 - Derives d'acide alcanoique - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE UN DERIVE D'ACIDE ALCANOIQUE DE FORMULE: (CF DESSIN DANS BOPI) ET CERTAINS DE SES SELS ET ESTERS PHYSIOLOGIQUEMENT ACCEPTABLES. LE DERIVE D'ACIDE ALCANOIQUE ET SES SELS ET ESTERS ONT UNE ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE ETONNAMMENT SUPERIEURE A CELLE DES MEMBRES REPRESENTATIFS D'UNE LARGE CLASSE DE COMPOSES, DES DERIVES DE PHENYL ALCANES, CONNUS COMME AYANT DES PROPRIETES THERAPEUTIQUES. LE DERIVE D'ACIDE ALCANOIQUE A AUSSI UNE ACTIVITE ANTIPYRETIQUE ET ANALGESIQUE ETONNAMMENT ELEVEE. LES COMPOSES PEUVENT ETRE MIS DE MANIERE CLASSIQUE SOUS LA FORME DE COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES. LE COMPOSE PEUT ETRE PREPARE A PARTIR D'ACIDE 2-(4-(1-HYDROXY-2-DIMETHYLETHYL)PHENYL)PROPIONIQUE DIRECTEMENT PAR DESHYDRATATION OU EN PASSANT PAR L'INTERMEDIAIRE D'UN ESTER PAR DESHYDRATATION EN PRESENCE D'UN ALCANOL SUIVIE D'UNE HYDROLYSE.

Description

La présente invention concerne des dérivés d'a-

cide alcanoique, plus particulièrement un acide 2-(4-

alcénylphényl) alcanoique, ses sels et esters, des pro-

cédés pour leur préparation et leurs utilisations.

Une classe de composés constituée de dérivés de phényl alcanes est connue comme ayant des propriétés thérapeutiques. Cette classe de composés comprend, notamment, des composés de la formule générale (I)

R1 'CH-X (I)

dans laquelle R1 représente un groupe éthyle, propyle, butyle, alcényle (C2-C4), pentyle (sauf n-pentyle),

alcoxy (C2-C3), allyloxy, phénoxy, phénylthio ou cycloal-

coyle (C5-C7) éventuellement substitué par un groupe méthyle ou éthyle dans la position 1, R2 représente de l'hydrogène ou un groupe méthyle et X représente

le radical COOH, COOR3 o R3 représente un groupe alcoy-

le (C1-C8) ou un groupe aminoalcoyle (C2-C8) N-alcoylé, COOM o M représente l'ion ammonium ou un seul équivalent

d'un cation métallique non-toxique, COOH.B o B repré-

sente une base organique non-toxique, CONH2, CH2NH2

ou le groupe alcanoyle inférieur (C1-C3).

Ces dérivés de phénylalcanes sont connus comme

ayant une activité anti-inflammatoire.

On a maintenant trouvé un composé qui est com-

pris dans cette classe de dérivés de phénylalcanes et qui a des propriétés thérapeutiques étonnamment bonnes et, en particulier, une bonne activité anti-inflammatoire

ainsi qu'une activité antipyrétique et analgésique mar-

quée. Ainsi, la présente invention concerne l'acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique de formule (II): CH3

(CH3)2C = CH CH-COOH (II)

et ses "sels" (comme défini ci-après) et "esters (comme

défini ci-après) physiologiquement acceptables.

Les "sels" physiologiquement acceptables sont définis ici comme les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, en particulier les sels de sodium et de caleium, et les sels de lysine, d'arginine

et de N-méthyl-glucamine.

Les "esters" physiologiquement acceptables sont

définis ici comme les esters de C1_4 aleoyle, en parti-

culier de méthyle ou d'éthyle, ou un ester de C2_5 alca-

noyloxy méthyle comme de pivaloyloxyméthyle ou d'acéto-

xyméthyle.

Des composés préférés selon l'invention sont l'acide libre de formule II, le sel de calcium et le

sel de DL-lysine.

L'acide de formule (II) et ses esters peuvent être préparés par déshydratation du composé de formule

(III):

OH CH3

(CH3)2ICH-CH CH-COOR (III

(CH3)2CH-CH \ / CH-COOR ( III3

dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un

groupe C1-C4 alcoyle ou un groupe alcanoyloxyméthyle.

La déshydratation peut être effectuée commodé-

ment en utilisant de l'acide p-toluènesulfonique ou un dérivé de cet acide, par exemple le chlorure de p-

toluène sulfonyle ou de l'acide sulfurique dans un sol-

vant inerte à point d'ébullition élevé, comme le toluè-

ne ou des halogénobenzènes, par exemple le dichloro-

benzène, à température élevée.

Selon une variante de ce procédé, le composé de la formule générale (III) dans lequel R=H peut être

déshydraté comme on vient de le décrire, mais avec l'ad-

dition d'un C1-C4 alcanol, par exemple de méthanol ou

d'éthanol, pour produire un ester de la formule généra-

le (IV): CH (CH3)2c CH CH-COOR (IV)

dans laquelle R est un groupe C1-C4 alcoyle.

L'ester (IV) peut être hydrolysé par des techni-

ques classiques pour produire l'acide (II). Par exem-

ple, l'ester (IV) peut être traité par une base, par exemple de l'hydroxyde de sodium ou de potassium, de

préférence à une température élevée.

Les composés de formule générale (III) utilisés comme produit intermédiaire pour la préparation des

composés de formule (II) peuvent être produits par ré-

duction du dérivé d'isobutyryle de formule (V):

O CH

Il I

(CH3)2CH - C CHCOOR (V)

3 2\ dans laquelle R est tel que défini précédemment, cela

étant suivi d'une hydrolyse quand c'est approprié.

- La réduction peut être effectuée avec un agent -réducteur, par exemple du borohydrure de sodium,ou par hydrogénation catalytique, par exemple en utilisant

du platine, du palladium ou du nickel de Raney.

La matière de départ acide 2-(4-isobutyrylphényl) propionique de formule (V) dans laquelle R = H peut

être préparée en faisant réagir un 4-isobutyrylhalogéno-

benzène deformule générale (VI):

CCH3)2CHCO X (VI)

dans laquelle X est un atome d'halogène, par exemple

de fluor, avec un méthylmalonate de dialeoyle de for-

mule générale (VII):

00R5

CH-CH3 (VII)

COOR

dans laquelle R5 est un groupe C1-C6 alcoyle.

Le malonate de formule générale (VII) peut être mis à réagir sous la forme d'un sel de métal alcalin,

de préférence le sel de sodium.

Cette réaction est suivie d'une hydrolyse et

d'une décarboxylation quand c'est nécessaire. L'hydro-

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lyse peut être effectuée dans des conditions alcalines

suivies d'une acidification ou dans des conditions aci-

des. Une autre possibilité pour préparer le composé de formule (III) consiste à hydrolyser avec une base

telle que l'hydroxyde de sodium le produit de la réac-

tion d'un composé de formule (VI) avec un composé de formule (VII) et à effectuer ensuite une réduction du

produit d'hydrolyse basique en présence d'un agent ré-

ducteur, de préférence du borohydrure de sodium, ou une hydrogénation catalytique, par exemple en utilisant

du platine, du palladium ou du nickel de Raney.

Le 4-isobutyrylhalogénobenzène de formule géné-

rale (VI) peut être préparé, par exemple, par une réac-

tion de Friedel-Crafts classique entre un halogénure d'isobutyryle et un halogénobenzène en présence, par

exemple, de trichlorure d'aluminium.

Les sels et esters physiologiquement accepta-

bles du composé de formule (II) peuvent être préparés

par des procédés classiques à partir de l'acide de for-

mule (II). Ainsi, on peut préparer des sels en traitant l'acide de formule (II) avec une base appropriée en présence d'un solvant comme de l'eau ou de l'acétone

aqueuse ou de l'eau et un alcanol, par exemple l'étha-

nol. Des esters d'alcoyle peuvent être préparés par la réaction de l'acide avec un C1-C4 alcanol en présence d'un catalyseur acide approprié, par exemple de l'acide sulfurique concentré ou un acide sulfonique tel que

l'acide p-toluène sulfonique.

En variante, on peut préparer des esters en

traitant un sel de l'acide (II) avec un halogénure d'al-

coyle ou halogénure d'alcanoyloxyméthyle approprié dans

un solvant approprié, par exemple du toluène.

Le composé de formule (II) et ses "sels" (comme défini ci-dessus) et "esters" (comme défini ci-dessus)

ont une activité anti-inflammatoire qui est, d'une ma-

nière inattendue, supérieure à celle des analogues les plus voisins connus appartenant à la classe des dérivés de phényl alcanes dont il a été question ci-dessus, à savoir l'acide 2-(4-méthylvinylphényl) propionique

(ibuprofen) et l'acide 2-(4-méthylvinylphényl)propioni-

que. L'acide libre a aussi des activités antipyrétiques et analgésiques étonnamment supérieures-à celles de

ce dernier composé.

On a conduit les essais suivants pour détermi-

ner l'activité anti-inflammatoire du composé (II).

1. Oedème provoqué par la carraghénine chez le rat On a suivi une variante de la méthode décrite par C.A. Winter et autres (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 111, 544, 1962), en utilisant des groupes de rats Charles

River CD-COBS femelles de 150-170 g.

Les composés, en suspension dans de la gomme arabique à 0,5%, ont été administrés oralement dans un volume déterminé de 10 cm3/kg. Une heure plus tard, on a provoqué l'inflammation en injectant 0,1 cm3 d'une suspension à 1% de carraghénine dans une solution 0,9 N

de NaCl dans le tissu sub-plantaire de la patte posté-

rieure droite de chaque rat. On a mesuré le volume de la patte au moyen d'un dispositif à déplacement de mercure fourni par U. Basile (Milan) à l'instant O

et de nouveau 3 heures après l'injection de carraghénine.

On a calculé le volume de l'oedème comme étant la différence entre le volume de la patte après et avant

l'inflammation provoquée.

On a calculé le pourcentage d'inhibition de l'oedème pour chaque groupe par rapport aux groupes témoin et on a effectué une analyse statistique au moyen

de l'essai de Dunnett.

2. Arthrite de l'adjuvant de Freund L'arthrite de l'adjuvant (Pearson, C. M., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 91, 95, 1956) a été provoquée chez des rats femelles pesant 150-175 g par injection intradermique dans la queue de 0,1 cm3 d'une suspension fine de Mycobacterium butyricum dans de la paraffine liquide (6 mg/cm3). Après 14 jours, on a choisi des animaux d'après leur degré d'arthrite et on a constitué des groupes de 5 rats. Les composés essayés, en suspension dans de la gomme arabique, ont été administrés oralement une fois par jour pendant 14 jours; à la fin de cette période, on a déterminé de nouveau le degré d'arthrite des animaux et on a calculé le pourcentage d'inhibition par rapport à la première observation. Des comparaisons

avec des témoins ont été effectuées par l'essai de Dunnett.

L'activité analgésique a été déterminée par

l'essai de Randall-Selitto.

Dans cet essai, on a évalué l'activité analgé-

sique chez les rats en appliquant à la patte enflammée

une pression croissante (Randall, L.O., J.J., Arch.

int. Pharmacodyn., 111, 409, 1957) et en enregistrant le seuil de douleur au moyen d'un analgésimètre. On a utilisé des groupes de 6 rats CD-COBS femelles pour

l'expérience. Les médicaments ont été administrés ora-

lement deux heures après l'injection de 0,1 cm3 d'une

subspension à 7,5% de levure à bière dans le tissu plan-

taire de la patte postérieure droite. On a mesuré le seuil de douleur immédiatement avant le traitement et de nouveau deux heures plus tard et on a exprimé les

résultats sous la forme de l'élévation du seuil de dou-

leur par rapport à un groupe témoin. (Essai de Dunnett).

On a déterminé l'activité antipyrétique par l'essai de pyrexie provoquée par les levures chez les rats.

On a effectué cet essai conformément à la métho-

de de Niemegeers et autres. (Arzneim. Forsch., 25, , 1519, 1975), en utilisant des rats CD-COBS femelles (Charles River, Italie) de 150-160 g. On a provoqué une pyrexie en injectant 15 cm3/kg d'une suspension à 20% de levure à bière par voie sous-cutanée à des rats ayant jeûné toute une nuit. Les animaux avaient

été amenés au laboratoire la veille de manière à mainte-

nir constante la température de leur corps. Le jour de l'expérience, on a utilisé seulement les animaux dont la température oesophagique était comprise entre 35,50C et 370C. 4 heures après l'injection de la levre à bière, on a choisi les rats ayant une température égale ou supérieure à 37,50C et on les a répartis en groupes de 7. On leur a ensuite administré par gavage des suspensions du composé essayé et on a enregistré la température oesophagique 1, 2, 3 et 24 heures après le traitement. Les résultats ont été exprimés sous la forme d'un "indice de température" qui a été obtenu en calculant la surface totale située entre les courbes de température et une ligne de base correspondant à

36,50C. Des comparaisons avec des témoins ont été ef-

fectuées par l'essai de Dannett.

Les résultats obtenus sont présentés dans les Tableaux I et II suivants, les composés étant identifiés comme suit: 1. Acide 2-(4diméthylvinylphényl)propionique (composé selon l'invention) 2. Acide 2-(4méthylvinylphényl)propionique

3. Ibuprofen.

Tableau 1

1 2 3

Activité Dose % d'inhi- Dose % d'inhi Dose % d'inhi et essai orale bition orale bition orale bition

mg.Kg- 1 mg.kg1 mg.kg-

Anti-

inflam-

matoire Rat, carra- 3 30 9 16 3 16 ghénine

Rat, arthri-

te de l'ad- 9 35 9 13 25 23 Juvant

Tableau 2

1 2

Activité Dose oïale % d'inhi- Dose o2ale % d'inhibi-

et essai mg.kg bition mg.kg tion nalgésique Essai de 25 35(a) 25 21(a) Randall- (a) a) Slitto 50 75 (a)50

Antipyré-

tique

Pyrexie cau-

sée par la levure à biè- 5,00 42 5 13 re chez le rat (a) = % d'élévation du seuil de douleur Des essais effectués en utilisant les sels de

sodium, de calcium, de L- et DL-lysine, de L- et DL-

arginine et de N-méthyl-D-glucamine et les esters de méthyle, d'éthyle et de pivaloyloxyméthyle ont montré que ces composés avaient une activité anti-inflammatoire

similaire à celle du composé (II) lui-même.

L'invention fournit aussi une composition phar-

maceutique comprenant de l'acide 2-(4-diméthylvinylphé- nul)propionique et/ou un sel ou ester physiologiquement acceptable d'un tel composé avec un véhicule ou excipient

physiologiquement acceptable.

Les composés selon l'invention peuvent être

mis sous la forme de compositions d'une manière classi-

que pour administration par une voie commode quelcon-

que, par exemple pour administration orale, rectale,

topique, intraveineuse et intramusculaire.

Pour administration orale, la composition phar-

maceutique peut prendre la forme, par exemple, de com-

primés, de capsules, de poudres, de solutions, de sirops ou de suspensions préparés par des techniques classiques avec des excipients physiologiquement acceptables. On a trouvé que les sels physiologiquement acceptables

du composé (II) sont solubles dans l'eau et donc par-

ticulièrement utiles pour la préparation de composi-

tions pour administration orale.

Les composés selon l'invention peuvent être mis sous la forme de compositions pour administration rectale, par exemple sous la forme de suppositoires

en utilisant un excipient classique pour suppositoires.

Les compositions peuvent aussi prendre des formes tel-

les que des crèmes,dés pommades et des lotions pour

administration topique.

Des sels physiologiquement acceptables peuvent

être mis sous la forme de compositions pour administra-

tion intraveineuse ou intramusculaire à l'état sec pour reconstitution avant utilisation, ou sous la forme d'une

solution stérile.

Une dose journalière proposée pour administra-

tion à l'homme est de 100 mg à 1,6 g, par exemple de 500 mg à 1 g, que l'on peut administrer commodément

en deux ou trois doses par jour.

Les composés selon l'invention sont non-toxiques aux doses thérapeutiquement actives. Par exemple, l'a- cide de formule (II) a une dose LD50 de 1262 mg/kg par

voie orale.

L'invention est encore illustrée par les exem-

ples suivants. Toutes les températures sont en C.

L'abréviation DMF est utilisée pour diméthylformamide.

Tous les points de fusion indiqués sont non-corrigés.

Exemple 1

Acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique

a) On ajoute lentement du trichlorure d'alu-

minium anhydre (44 g) à une solution agitée de fluoro-

benzène (84,1 g) et de chlorure d'isobutyryle(23,4 g) en une période de 30 minutes à une température de 10 à 15 C. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures et, après refroidissement, on le verse

dans un mélange glace/acide chlorhydrique concentré.

On agite énergiquement la masse et on la traite par

extraction deux fois avec des portions de 200 cm3 d'éther.

Les extraits éthérés recueillis sont lavés avec deux portions de 150 cm3 d'une solution à 10% de NaOH, puis à l'eau et ensuite séchés sur Na2SO4. On évapore le solvant et on distille le résidu sous pression réduite pour obtenir du 4-fluoroisobutyrylbenzène (31,5 g),

point d'ébullition 55-56 C (4-5 mm). Les analyses chi-

miques et de structure sont en accord avec la formule

de ce produit.

b) On ajoute goutte à goutte du diéthylméthylma-

lonate fraîchement distillé (62,84 g) à un mélange agité d'hydrure de sodium (8,86 g) et de DMF anhydre (500 cm3)

sous un faible courant d'azote à la température ambian-

te.

On agite le mélange pendant30 minutes et on

le traite goutte à goutte avec du 4-fluoroisobutyrylben-

zène (30,4 g). On interrompt le courant de gaz et on chauffe le mélange réactionnel à 115-120 C pendant 24 heures. Après évaporation de la majeure partie du DMF, on traite le résidu avec de l'eau (500 cm3) et ensuite on le traite par extraction avec trois portions de cm3 d'éther. Les extraits éthérés combinés sont lavés deux fois avec des portions de 200 cm3 d'éther

et ensuite séchés sur Na2SO4.

L'évaporation du solvant donne une masse hui-

leuse jaune qui est distillée sous pression réduite

(39-42 C, 5 mm) pour laisser un résidu huileux.

c) On mélange le résidu ci-dessus (34 g) avec

une solution de NaOH (8 g) dans un mélange 1: 1 métha-

nol: eau (140 cm3) à la température ambiante. La solu-

tion agitée est chauffée à 45-55 C pendant six heures.

Après élimination du méthanol (environ 60 cm3) par éva-

poration, le mélange refroidi est traité à l'eau (200 cm3) et traité par extraction deux fois avec des portions de 200 cm3 d'éthanol. La phase aqueuse est acidifiée avec de l'acide chlorhydrique concentré et traitée de nouveau par extraction deux fois avec des portions de

cm3 d'éther. Les derniers extraits éthérés recueil-

lis sont séchés sur Na2S04 et évaporés pour donner de

l'acide 2-(4-isobutyrylphényl)propionique pur (21,4 g).

Le point de fusion après recristallisation à partir d'éther-ligroine est de 78-80 C. Trouvé: C% 70,75

(Calc. 70,88); H% 7,36 (7,32).

d) On mélange de l'acide 2-(4-isobutyrylphényl) propionique (14,4 g) avec une solution à 3% de NaOH

(320 cm3) à la température ambiante et on agite le mé-

lange pendant 20 minutes jusqu'à ce que la dissolution

se produise, puis on traite la solution avec du borohy-

drure de sodium (2,6 g) et on l'agite de nouveau pendant 2 heures. Le mélange est traité par extraction deux fois avec des portions de 150 cm3 d'éther et la phase

aqueuse est refroidie à 0,5 C. On l'acidifie avec pré-

caution avec de l'acide chlorhydrique dilué et de nouveau on la traite par extraction avec trois portions de cm3 d'éther. Les extraits éthérés recueillis sont

séchés sur Na2SO4 et évaporés sous pression réduite.

Le résidu est encore séché à 60 C dans une étuve à vide

pendant deux heures pour donner un produit (14,4 g).

La cristallisation à partir d'acétate d'éthyle donne

de l'acide 2-(4-1-hydroxy-2-diméthyléthyl)-phényl)pro-

pionique sous la forme d'une matière solide blanche,

point de fusion 99-101 C.

e) Une solution de mnonhydrate d'acide p-toluè-

* nesulfonique (8,4 g) dans de l'o-dichlorobenzène (60 cm3) est chauffée à 110-120 C et traitée goutte à goutte

avec une solution préparée précédemment d'acide 2-(4-

(1-hydroxy-2-diméthyléthyl)phényl)propionique (9 g)

dans de l'o-dichlorobenzène (40 cm3) pendant une pé-

riode de 20 minutes à la même température. Le mélange de réaction est refroidi rapidement à la température ambiante, versé dans de l'eau et traité par extraction

plusieurs fois à l'éther. Les extraits éthérés combi-

nés sont lavés à l'eau et ensuite traités avec une so-

lution à 5% de NaOH. La phase aqueuse séparée est aci-

difiée avec une solution à 10% d'acide chlorhydrique et traitée de nouveau par extraction à l'éther et on

sépare la phase organique.

On élimine le solvant pour obtenir un produit huileux qui est cristallisé à partir de ligroine pour donner le composé du titre (3,5 g), point de fusion

53-54 C.

On chromatographie la solution résiduelle de ligro!ne sur une colonne de gel de silice inactivé (10%

d'eau) (450 g) en utilisant un mélange de 1,1,1-trichlo-

roéthane/éther/méthanol (10:3:1) comme éluant pour obte-

nir encore 3,5 g du composé du titre à l'état pur.

Trouvé: C% 76,43 (Calc. 76,44); H% 7,88 (7,90).

Exemple 2

2-(4-diméthylvinylphényl)propionate de sodium

Des quantités stoechiométriques d'acide 2-(4-

diméthylvinylphényl)propionique et de solution aqueuse 1N d'hydroxyde de sodium sont agitées à la température ambiante pendant 30 minutes. On lave le mélange avec 2 portions de 50 cm3 d'éther et on évapore à sec la solution aqueuse pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une matière solide blanche, point de fusion

166-168 C. I.R.: C = 0 sur 1550-1560 cm-1.

Exemple 3

2-(4-diméthylvinylphényl)propionate de calcium

Du calcium (0,34 g) dans 30 cm3 d'éthanol anhy-

dre est ajouté à une solution agitée d'acide 2-(#-dimé-

thylvinylphényl)propionique (4 g) dans 50 cm3 d'étha-

nol à la température ambiante. Après chauffage au re-

flux pendant 1 heure, le mélange de réaction clair est

refroidi et maintenu à 0 C pendant 10 heures. On recueil-

le le sel du titre par filtration à la trompe et on

le sèche sous pression réduite pour obtenir une matiè-

re solide cristalline blanche (3,85 g), point de fusion

120-122 C. I.R. C = O sur 1550-1560 cm-1.

Exemple 4

Sel de D,.L-lysine d'acide 2-(4-diméthylvinyl-

phényl)propionique Une solution de DL-lysine (7,17 g) dans 30 cm3

d'eau est ajoutée à une solution d'acide 2-(4-diméthyl-

vinylphényl)propionique (10 g) dans de l'éthanol (100 cm3) à la température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 2 heures, refroidi et traité avec du charbon de bois activé jusqu'à ce qu'il soit clair. Le solvant est partiellement éliminé sous vide et on précipite le sol du titre par addition d'acétone, pour obtenir une poudre cristalline (12,7 g) qui est séchée à 50 C dans une étuve à vide pendant 2 heures,

point de fusion 175-177oC.

On répète l'expérience en utilisant de la L- lysine à la place de la D,Llysine pour obtenir le sol de L-lysine, point de fusion 154-1580C. I.R.: Les

deux sels montrent la disparition de la bande caracté-

ristique de NH du groupe NH2 libre à 3350 cm-1.

Exemple 5

Sel de DL-arginine d'acide 2-(4-diméthylvi-

nylphényl)propionique Une solution saturée de DL-arginine (4,26 g)

dans de l'eau est ajoutée à une solution agitée d'aci-

de 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique (5 g) dans de

l'acétone (20 cm3) et de l'eau (5 cm3). Après agita-

tion pendant 1 heure à la température ambiante, on éli-

mine le solvant et on recristallise le résidu à partir d'acétone-éthanol pour obtenir le composé du titre (8,25 g),

point de fusion 187-189oc.

On répète l'expérience en utilisant de la L-

arginine à la place de la D,L-arginine pour obtenir le sel de L-arginine sous la forme d'une matière solide amorphe, point de fusion 105-1070C. I. R.: Les deux

sels montrent la disparition de la bande caractéristi-

que de NH du groupe NH2 libre à 3350 cm-1.

Exemple 6

Sel de N-méthyl-D-glucamine d'acide 2-(4-dimé-

thylvinylphényl)propionique On chauffe au reflux pendant 1 heure une solution d'acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique (3 g) et

de N-méthyl-D-glucamine (2,86 g) dans de l'alcool éthy-

lique anhydre (35 cm3). OQ élimine partiellement le solvant sous vide et on précipite le composé du titre

par addition d'acétone pour obtenir un produit cristal-

lin (3 g) qui est séché à 50 C dans une étuve à vide pendant 1 heure, point de fusion 128-130 C. I.R.:

C = O sur 1550 - 1560 cm-1.

Exemple 7

Acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique a) Du méthylmalonate de diéthyle fraîchement

distillé (80 cm3), est ajouté goutte à goutte à un mé-

lange agité d'hydrure de sodium (13,4 g) et de DMF anhy-

dre (170 cm3) sous un faible courant d'azote à la tem-

-pérature ambiante. On agite le mélange pendant 30 mi-

nutes et on le traite goutte à goutte avec du 4-fluo-

roisobutyrylbenzène (58 g) préparé comme dans l'exemple 1. On interrompt le courant de gaz et on chauffe le

mélange réactionnel à 118-120 C pendant 24 heures.

Après évaporation de la majeure partie du DMF, on trai-

te le résidu avec de l'eau (100 cm3) et ensuite on l'éva-

pore pour éliminer la totalité du DMF. On hydrolyse le résidu avec une solution de NaOH (40,5 g) dans de l'eau (1,1 1) et du méthanol (200 cm3) et le mélange résultant est mis à bouillir et agité pendant 5 heures

et ensuite concentré par évaporation de 360 cm3 de sol-

vant. La solution aqueuse est ensuite traitée par extraction deux fois avec des portions de 120 cm3 de chlorure de méthylène. Une solution fraîchement préparée de borohydrure de sodium dans NaOH à 2% est ajoutée goutte à goutte en 30 minutes à la solution aqueuse

à la température ambiante et agitée pendant 2 heures.

On acid4fie le mélange avec précaution au moyen d'acide

chlorhydrique concentré (130 cm3) et ensuite on le con-

centre à la moitié de son volume.

On ajoute une solution 10 N de NaOH de manière à arriver à un pH de 6 environ et on traite le mélange

par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 200 cm3).

L'évaporation du solvant donne 51 g d'acide 2-(4-(1-

hydroxy-2-diméthyléthyl)phényl)propionique brut.

b) Une solution de l'acide (51 g) préparé dans

(a) dans du méthanol anhydre (160 cm3) est ajoutée gout-

te à goutte à une solution bouillante d'acide p-toluè-

nesulfonique (27 g) dans de l'o-dichlorobenzène (400 cm4) et du méthanol (160 cm3). On chasse le méthanol par

distillation et on chauffe la solution pendant 45 minu-

tes à 110 C. On refroidit rapidement le mélange de réaction à la température ambiante et on le traite avec

une solution de NaHCO3 (35 g) dans de l'eau (400 cm3).

On sépare la phase supérieure et on traite la phase aqueuse par extraction deux fois au chlorure de

méthylène (50 cm3 x 2).

Les phases organiques combinées sont lavées à l'eau et après évaporation du solvant on distille le résidu sous pression réduite (105 C; 0,6 mm) pour

obtenir 35 g de l'ester de méthyle du composé du titre.

Une solution de NaOH (10 g) dans du méthanol (150 cm3) et de l'eau (370 cm3) est ajoutée à l'ester

et on fait bouillir pendant 3 heures le mélange résul-

tant. On évapore le méthanol, le mélange refroidi est traité par extraction au chlorure de méthylène et la

phase aqueuse séparée est acidifiée avec HCL dilué jus-

qu'au pH 3 et ensuite traitée par extraction au chlorure de méthylène (4 x 100 cm3). Après évaporation de la phase organique, on cristallise le résidu à partir de ligroine pour obtenir le composé du titre (25 g), point

de fusion 55-56oC.

Exemple 8

Ester d'éthyle d'acide 2-(4-diméthylvinylphynyl)- propionique On chauffe au reflux pendant 4 heures une solution d'acide 2-

(4-diméthylvinylphényl)propionique (11,5 g) dans de l'éthanol anhydre (250 cm3), et 2,5 cm3 de H2SO4 à 98%. Après refroidissement, on élimine le solvant et on traite le résidu huileux avec une solution saturée

de NaHC03, on le traite par extraction avec deux por-

tions de 100 cm3 d'éther et on le sèche sur Na2SO4.

L'évaporation du solvant donne une huile blanche qui est séchée à 40 C dans une étuve à vide pendant 3 heu-

res pour donner l'ester du titre (12,5 g) sous la for-

me d'un produit huileux.

Trouvé: C% 75,65 (Calc. 75,44); H% 8,62 (8,42).

Exemple 9

Ester de méthyle d'acide 2-(4-diméthylvinylphé-

nyl)propionique On prépare le composé du titre selon le procédé de l'exemple 8, à ceci près qu'on fait réagir du méthanol, et non pas de l'éthanol, avec l'acide de départ pour

obtenir un produit huileux.

Trouvé: C% 76,87 (Calc. 77,03); H% 8,22 (8,31).

Exemple 10

Ester de pivaloyloxyméthyle d'acide 2-(4-dimé-

thylvinylphemyl)propionique

Une solution de 2-(4-diméthylvinylphényl)propio-

nate de sodium (3 g) et de pivalate de chlorométhyle (3,9 g) dans du toluène (50 cm3) est chauffée au reflux pendant 6 heures. Après refroidissement, on ajoute cm3 d'oxyde d'éthyle et on lave le mélange avec une solution à 10% de NaHCO3. On élimine le solvant et on sèche le résidu à 600C pendant 3 heures dans une étuve à vide pour obtenir l'ester du titre sous la forme

d'un produit huileux (2 g).

Trouvé: C% 71,5 (Calc. 71,66); H% 8,2 (8,23).

Exemples pharmaceutiques: Comprimés (1) Ingrédient actif Lactose Amidon de mais Amidon de mais prégélatinisé Polyvinyl pyrrolidone Carboxyméthylcellulose sodique Bioxyde de silicium colloïdal (2) Ingrédient actif Cellulose monocristalline Bioxyde de silicium colloidal Stéarate de magnésium Capsules Ingrédient actif Cellulose monocristalline Bioxyde de silicium colloldal Stéarate de magnésium Poids d Suppositoires Ingrédient actif Base pour suppositoires Poids mg/comprimé 250,0 101,9 49, 5 27,0 3,6 13,5 4,5 450,0 250,0 93,0 3,5 3,5 Poids 350,0 mg/capsule 250,0 93,0 3,5 3,5 e remplissage 350,5 mg/suppositoire 500,0

2500,0

Poids 3000,0

N'importe quelle base classique peut être utilisée.

Injections Ingrédient actif 200 mg

Eau pour injections B.P., complément à 2 cm3.

On peut ajouter du chlorure de sodium pour régler

la tonicité de la solution.

L'ingrédient actif dans chacun des exemples ci- -

dessus est l'acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique.

Claims (7)

REVENDICATIONS

1. L'acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propioni-

que de formule (II):

0CH3

(CH3)2C = CH H-COOH (II)

et ses "sels" et "esters" physiologiquement acceptables.

2. L'acide 2-(4-diméthylvinylphényl)propioni-

que. Un composé selon la revendication 1, caractérisé

en ce que c'est le sel de calcium ou de DL-lysine.

4. Un procédé pour la préparation de l'acide 2-(4-diméthylvinylphénil) propionique de formule (II) tel que défini dans la revendication 1 ou d'un "ester" (tel que défini ici) physiologiquement acceptable de

cet acide, caractérisé en ce qu'on déshydrate un compo-

sé de formule générale (III):

OH CH3

(CH3)2CH -CH X UCH-COOR (III)

a5

dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un grou-

pe C1-C4 aleoyle ou un groupe alcanoyloxyméthyle, et

éventuellement on transforme l'acide résultant de formu-

le (II) en un "sel" (comme défini dci) physiologiquement

acceptable de cet acide.

5. Un procédé pour la préparation d'un composé tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'on déshydrate un composé de formule (III), tel que défini dans la revendication 2, dans lequel

R est un atome d'hydrogène, en présence d'un C 1-C4 al-

canol de manière à produire un ester de formule(IV):

-CH3 CH3

C = CH / CH-COOR (IV)

CH3

dans laquelle R est un groupe C1-C4 alcoyle, éventuel-

lement on hydrolyse l'ester résultant (IV) de manière à former le composé de formule (II) et éventuellement on transforme le composé de formule (II) en un "sel" (comme défini ici) physiologiquement acceptable de cet

acide.

6. Une composition pharmaceutique, caractéri-

sée en ce qu'elle comprend comme ingrédient actif l'aci-

de 2-(4-diméthylvinylphényl)propionique et/ou un "sel" (comme défini ici) physiologiquement acceptable et/ou

un "ester" (comme défini ici) physiologiquement accep-

table de cet acide en même temps qu'un véhicule ou exci-

pient physiologiquement acceptable.

7. Une composition pharmaceutique selon la revendication 6, caractérisée en ce qu'elle est préparée

pour administration orale.

8. Une composition pharmaceutique selon l'une

des:revendications 6 et 7, caractérisée en ce qu'elle

est sous la forme de doses unitaires et contient d'en-

viron 30 mg à environ 800 mg d'ingrédient actif.