BE628519A - - Google Patents

Description

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  ;.Proc4dé dé* >Priparation de l'aaide trdro:c;-1l ûécbne-2 olque trano* 
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 La préacnte invention a pour objet un nouveau procédé de préparation de l'acide hydroxy-10 d6cène-2 olque de for-ne trans fondant a bl,-6. Un fait que cet acide, qui constitua le principe actif, ae It golbo royale poti3ède d'intéressantes pro- priâtes l)fact rici',1es et bactériostatiques. 



  ;;'":#;-;.,. La ayt.thê5e de l'aclcie hydroxy-10 i àécène olque forme trans a déjà été effectuée par aise en oeuvre de procédés copor- 
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 . tant de nombreuses étapes réactionnelles, au départ de produits 
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 tels que l'acide undécène-lu olque et le chloro-6 hexanol (brevet .français n' le:

  7v.14le déposu le 5 juillet 1b0?. " méthode uti- lisant cocue ratière première le chloro-o hexanol nécessite au ,i- ulx étapes, aont deux synthèses maloniques, et ne fournit qu'un rendement en aciat trama uésiré de quelques pour-cent par 

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 rapport au produit de départ* 
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 z Il a maintenant été trouvé que l'on peut obtenir l'acide hydroxy-10 déoène-t oiqua avec de bons rendement  à partir d'un haloéno-6 httxanoi selon un procédé ne nécessitant qu'un petit nombre de phaaet .r6aotionnulles et dun8 lequel les réactions sur- cessives "efrectu1t sans que l'on ait isoler et à purifier à 
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 chaque fois les produite obtenue* 
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 Los étapes du procicié de l'invention peuvent b,tre 
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 schématisées comme suit$ 
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 H4-(CfiZ)

  6¯Hal (Bal étant un atone dlialoèn de prêferenot ' chlore ou broat) (1) 1J)'rannylat1on. 



  '#)'/'# ' " 
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 La fonction alcool de ithalogéno6 hexanol (obtenu avec de bons rendements par enauftage reflux de l.'noxane-d101-l,t>- avec une solution aqueuse diluée d'un hydracide en pr4atnce d'un 
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 diluant organique inerte) est tout d'abora bloquée sous forme de groupement éther par traitement aveo un composé tel que le dhy- 
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 dropyranne. a réaction -est effectuée par addition du àihldro1- ranne à une quantité équimoléculaire de 1,'halowouduwvl  01 pré- 
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 sence de traces d'un acide minéral concentre, tel que l'acide 

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 chlorhydrique. La température est de préférence maintenue'entre 0 e +10 .

   Après une à plusieurs heures de contact des réactifs, la masse   réactionnelle   est diluée à l'aide d'un solvant organique iner te, tel que par exemple le benzène, puis neutralisée par addition d'une solution aqueuse de bicarbonate alcalin* La fraction orgeat- que, après séchage et élimination au solvant, est distillée sous un vide inférieur à 1 mm de mercure, pour séparer le   tétrahydropyran-   
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 nyloxy-1 haiogéno-o hexane obtenu (formule 1) de l'halogénohexanol n'ayant pas l'c6a..t.. 



     'éther     pyrannylé   est ensuite chauffé à reflux pendant quelques heures sous atmosphère d'azote avec un excès de magnésium (excès de 10 à   30@   par rapport à la quantité théorique) au sein d'un éther cyclique   tl   que le   tétrahydrofuranne   on   tétrahydropyran-   
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 ne* Ltamorce de la réaction est facilitée par addition, selon la technique connue, de traces d'iode et d'un halogénure d'alcoyle, comme par exemple le. bromure   d'étnyle.   En opérant dans ces   condi-   
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 tions, on obtient le dérivé organo:aa6néa1ual mixte (Ir) du tétra hydropyrannyloxyhexane aveo un rendes an t pratiquement quantitatif. 



  Dans la troisième étape du procédé de l'invention on condense 18orïanomagnimien précédamnent obtenu avec le bromo-4 1 orotonute d'éthyle, lui -môme facilement accessible par bur&t1ou du crotonate d''th'.le à l'aide du a-bromo-auooinliaide, selon les méthodes connues (Glu4rt Ann., vol. 55le p8U '142).

   La'conden- station est effectuée de préférence à température voisine de 0* un coulant directement la solution de magnésien dans 1#éther,,cyc.Ique (obtenue comme dit ci-dessus)   dans   un excès de bromo-4 crotonate d'éthyle dilué également avec le même éther cyclique, l'excès du 
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 dérivé brome pouvant atteindre jusqu'à lUUß, de la quantité théori- quamant nécessaire, après la fin de la réaction, on verse la masse   rédactionnelle   sur de la glace et extrait à   1' éther   diéthylique, puis concentre cette fraction organique.

   L'excès de bromocrotonate qui   n'a   pas réagi est ensuite éliminé par distillation sous vide en pré- sono*   d'un   composé dont le point   d'ébullition   est voisin, tel que      

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 par exemple l'oxyde de phényle. On recueille dans le culot de 
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 distillation le tétrahydropyrannrioxy-lu décène-2 oate d'éthyle (ili) mêlé à de l'oxyde de phényle. Le mélange est utilisé tel quel pour la suite ces opérations. 



   Dans la dernière étape du procédé on effectue la dé- pyrannylation du composé   (111)   par chauffage à reflux du mélange, obtenu ci-dessus,   dans l'éthanol   en présence de 0,1 à 1% en poids (par rapport au composé 111) d'acide benzène- (ou 9-toluène)   sulfo-   nique puis, opérant selon les techniques classiques, on saponifie 
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 ¯ l'lydroxy-10 décène-2 oate d'éthyle obtenu. On acidifie enfin pour recueillir l'acide nydroxy-10   décène-2     olque   brut (1V) avec un rendement au moins égal à 70% par rapport au tétrahydropyrannyl-   oxy-1     chloro-b   nexane mis en oeuvre. 



   Les impuretés contenues dans l'acide brut sont éli- minées par transformation de l'acide en sels solubles ou   insolu-   bles dans l'eau (tels que par exemple les sels de calcium ou d'argent), ces impuretés étant   elles-mêmes   respectivement insolu- bles ou solubles en milieu aqueux. Après régénération de l'acide à partir du ou aes   sels   obtenus, on obtient un produit qui cristal- lise facilement après extraction à l'éther diéthylique puis élimi- nation au solvant, et qui, recristallisé dans un mélange de sol- 
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 vante organiques tel que l'association oyclohexane-acitate d'éthyle,   renferme   exclusivement l'isomère trans de l'acide hydroxy-10 décè- ne-2   olque   fondant à 64-65 . 
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  Un peut aussi isoler l'isomore trans de limotdo brut obtenu dans la phase 4 du procédé de l'invention, en maintenant ce dernier en réfrigérateur à température de 0-5*. L'acide trans cristallise à partir du mélange et peut être récupéré en totalité après un à deux jours. 



   L'exemple suivant montre, à titre non limitatif, comment l'invention peut être mise en pratique. 



   EXEMPLE : 
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 1/ PrQ,5,rulgn- du ldtrabx rgu y-MQYÀ2"- çfoi,oro-6 hexanq. 



  Dans un ballon tricol de 1   Ittre..'   on introduit 

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 273 g (2 moles) de chloro-6 hexanol-1 et 0,5 cm3 décide chlorhy-   drique   concentré de densité 1,17; on refroidit à + 5  et, en main- tenant cette température, on coule en deux heures 168 g (2 moles) de   dihydropyranne;   on laisse la réaction se poursuivre pendant une heure environ. un ajoute ensuite   à   la masse réactionnelle 
200 cm de benzène et, sous agitation, une solution de 8 g de bi- carbonate de sodium dans 100 cm3 d'eau.

   La couche benzénique, la- vée à   l' eau   et séchée sur sulfate de sodium,   est   chauffée à 100  sous une pression absolue de 20 mm de mercure pour éliminer le   , benzène.   La fraction organique résiduelle eat ensuite distillée ..rapidement sous une pression absolue de 0,3 mm de mercure*   Après   séparation du   ohloro-hexanol   non   transforme'   (37,3 g, point d'ébul-        lition   ' 70 ), on obtient 372 g de tétrahydropyrannyloxy-1 chloro-6 hexane, ce qui correspond à un rendement de 98 % sur le   ohlorohexa-   nol consommé. 



   2/ - Magnésien du   dérivé   pyrannylé- 
On introduit dans un ballon de 1 litre, muni   d'un   réfrigérant à reflux et d'une ampoule de coulée, 6 g de   magnésie !   (0,25 moles) puis, sous atmosphère d'azote, 25 cm3 de tétrahydrofu- ranne anhydre, 1 cm3 de bromure   d'éthyl@   et un cristal d'iode; on ajoute ensuite lentement et en chauffant à reflux, 45 g (0,205 mole) du dérivé pyrannylé obtenu selon 1/ en solution dans 40 cm3 de té- trahydrofuranne et l'on continue le chauffage sous agitation pen- dant 2 heures. On refroidit alors et sépare par décantation le magn sium non transformé de la solution du magnésien dans le tétrahydro- turanne.

   Le dosage au magnésium non transformé   indique   que la forma- tion du   magnésien   a consommé 5,087 g ae magnésium ot que le magné- sien s'est formé avec un rendement de   97-98     @.   



   3/ -Pétrahydropyrannylcxy-10 décène-2   oate d'éthyle-   
La condensation du magnésien avec le bromo-4 croto- nate d'éthyle se fait en milieu   tétrahydrofuranne   anhydre, en main- tenant la température au voisinage do 0 . Dans un ballon de 1 li- tre muni d'une ampoule de coulée et d'un réfrigérant ascendant, on introduit 77g de bromo-4 crotonate d'éthyle et 80 cm3 de té- 

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 trah1droturanne; on ajoute ensuite lentement et sous agitation la solution du magnésien précédemment obtenue (durée de la coulées 1 h 15 min.) et laisse la réaction se poursuivre à température 
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 ambiante pendant une nuit. On verso ensuite la masse rdactiomelle sur 0 g de glace pilera et ajoute kUO cl d'éther diéthylique.

   La couche éthérée est décantée,   sèche@   sur sulfate de sodium   anhydre,   puis concentrée par chauffage sous vide. 



   Afin d'éliminer du concentrât le bromo-4 crotonate d'éthyle qui n'a pas réagi, on dilue le concentrât par 98,5  @     d'oxy-   de de phényle et distille sous 2 mm de mercure. On récupère ainsi   , dans   la fraction   95-110"   un mélange de 66,6 g d'oxyde de phényle et 
36,8 g de bromo-4 crotonate   d'éthyle,   Le culot de distillation ren- ferme un mélange de 31,9 g d'oxyde de phényle et 56,6 g de tétra- 
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 hydropyrannyloxy-1U clécène-2 oate d'éthyle brut (rendement 93 par rapport au tétrahydropyrannyloxy-chloro-6 hexane mis en oeuvre). 



  U - Acide hydroxy-10 oécàne-2 0' a e - a) uépYrY8t1on t saponification t On ajoute au maange obtenu comme il est dit sous 3/, iuu0 crr3 d'éthanol absolu et 1 g d'acide   benzèncsulfonique,   puis l'on chauffe pendant deux heures à reflux. On laisse refroidir jusqu'à température ordinaire puis ajoute 50   cm3 de   solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à   36*Bé   et chauffe à nouveau à reflux pendant 4 heures. après élimination de   l'éthanol,   addition de 250 cm d'eau, puis extraction des insapo- 
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 ni fiable par l'étner di6thylique, on récupère une solution aqueuse renfermant le sel de sodium de l'acide hydroxy-10 décène-2 oïqueAprès addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à   5@   jusque 
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 PU 4.5.

   puis extraction à l'éther (100 cm3) et évaporation du sol- vant, on obtient   20,7   g d'acide brut. b/ Purification de l'acide: On transforme les 20,7 g d'acide brut en sel d'argent par addition à une solution aqueuse de l'acide préalablement alcalinisée jusqu'à pa 10, d'une solution de 35 g de nitrate d'argent dans 160 eu d'eau, Par traitement du pré-      
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 ciplté essoré avec de l'acide nitrique dilué (jusqu0à plU), puis 

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 extraction à l'éther et évaporation du solvant, on régénère 13,1 g d'acide prépurifié. 



   Pour éliminer les dernières impuretés, on met l'acide en solution aqueuse, ajuste le pa à 10 par addition de   soudb,   puis ajoute 25 cm3 de solution aqueuse saturée de chlorure de calcium. 



   Un filtre le précipité obtenu et traite le filtrat par de   1'acide   chlorhydrique concentré (d = 1,17) jusqu'à pH 1. Après extraction à l'éther et évaporation du solvant on obtient 11,5 g d'acide hydro-   xy-10     décène-2   oïque   purifié,   qui cristallise facilement et qui, recristallisé dans un mélange   50/50   cyclohexane-acétate   d'éthyle.,     fournit 4,18   g d'acide pur de forme trans, fondant à 64-65  et donnant par hydrogénation l'acide hydroxy-10 décanoïque pur ton- dant à 75 .

Claims (1)

1. R E S U M E Procédé de préparation de l'acide hydroxy-10 décène-2 olque trans de point de fusion 64-65 à partir d'halogéno-6 hexanol, caractérisé en ce que l'on bloque la fonction alcool primaire sous ..forme de groupement éther par un groupement tétrahydropyrannyle, transforme l'éther halogéné obtenu en son dérivé organomagnésien mixte que l'on condense ensuite avec le bromo-4 crotonate d'éthyle pour obtenir le tétrahydropyrannyloxy-10 décène-2 oate d'éthyle, puis dépyrannyle ce dernier et saponifie l'hydroxy-10 décène-2 oate d'éthyle en acide correspondant qu'il suffit de purifier pour isoler l'isomère trans.