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THE WELLCOME FOUNDATION LIMITED, résidant à LONDRES.
PERFECTIONNEMENTS AUX COMPOSES CHIMIQUES A INTERET THERAPEUTIQUE.
La présente invention est relative à des composés chimiques ayant un intérêt thérapeutique et à leur fabrication.
On a découvert que les composés de la formule générale (I), ad- ministrés par voie buccale à des souris infectées de Schistosoma mansoni manifestent une activité révélée par la disparition des vers de la veine mésentérique et de la veine porte, leur accumulation dans le foie et leur destruction finale par phagocytose.
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Dans cette formule, n est un Indice de 3 à 10 et R est un radi- cal alkyle ou alkényle comptant de 1 à 5 atomes de carbone, de préférence 1 à 3 atomes de carbone. Les composés peuvent être présents sous la forme de sels d'addition d'acides, un sel convenable étant, par exemple, le chlor- hydrate.
Sous un de ses aspects, l'invention comprend donc des composés de la formule générale I et leurs sels d'addition d'acides.
Les composés de la formule générale (I) peuvent être préparés par un certain nombre de voies synthétiques. En général, et conformément à un autre aspect de l'invention, on les prépare à partir de composés de la formule générale (II) où Z est un groupe pouvant être transformé en grou-
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pe amino secondaire RHN - .
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Les procédés permettant d'introduire un groupe amino secondaire dans des composés aromatiques sont connus des chimistes, et l'un ou l'autre de ces procédés connus peut être appliqué à la préparation des composés de l'invention.
Parmi les procédés de préparation des composés de la présente invention, on peut citer par exemple les suivants:- i). enlèvement d'un groupe protecteur W d'un groupe RWN-. Un groupe acyle, toluène-p-sulfonyle ou alkoxycarboxyle peut être éliminé par hydrolyse ; un groupe nitroso par réduction, ou par réaction de l'urée, et un groupe acide ou benzyle par hydrogénation. ii). un groupe amino-benzylidène peut être traité par un agent alkylant contenant le groupe R, et le produit peut être hydrolyse. iii). un groupe carboxyalkylamino peut être décarboxylé. iv). si Z est un groupe amino primaire, on peut le transformer en groupe monoalkylamino par alkylation par des procédés connus comme l'al- kylation directe ou Palkylation réductive par une aldéhyde. v).
un groupe acyl-amido aliphatique peut être réduit par exem- ple par l'hydrure de lithium-aluminium. vi). Z peut être un groupe WHN-, où W est un groupe protecteur comme un groupe acyle (par exemple acétyle, formyle ou toluène-p-sulfonyle) qu'on alkyle, puis on élimine le groupe protecteur W. vii). Le groupe Z peut être un halogène, par exemple, le chlore, et le composé peut être aminé par des procédés connus pour obtenir un com- posé contenant un groupe amino secondaire.
Les composés de la fo rmule générale (II) peuvent être avanta- geusement préparés en faisant réagir un alkane alpha-oméga disubstitué de la formule générale (III) avec un benzène disubstitué de formule (IV) où X et Y sont des groupes capables de réagir ensemble pour former une liai- son éther, et n et Z sont pris dans le sens indiqué plus haut.
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Le groupe Y peut être avantageusement un groupe hydroxy, et le groupe X peut être un halogène comme le brome ou le chlore, ou un groupe mésyle ou tosyle.
Il est aussi possible de partir d'un composé phénoxy du type de la formule (V) et de le faire réagir avec une molécule d'un composé de formule (IV)
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Dans ce cas, Z peut être avantageusement un groupe NR acyle ou NR nitroso.
L'invention est illustrée par les exemples qui suivent, dans les- quels toutes les températures sont en degrés C.
EXEMPLE 1.-
17,9 g. de p-hydroxyacététhylanilide ayant un,point de fusion
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de 187-188 , préparée à partir d'anhydride acétique et de p-éthyl-amino- phénol, qu'on obtient avantageusement au départ d'hydroquinone et d'éthyl- amine, ou de N-éthyl-p-anisidine par déméthylation par l'acide bromhydri- que sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,6 g.) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool (60 cm3); on ajoute du 1:6-dibromohexane (12,2 g.) et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 h. On le verse ensuite dans l'eau et on extrait le précipité au chlo rofo rme. L'extrait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau, et le solvant chassé par distilla-
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tion.
Le résidu huileux, formé par le 1:6-bis (12-acététhylaminophénoxy) hexane, est traité à l'ébullition par un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 cm3) et d'alcool (50 cm3) pendant 5 heures, la solution est concentrée par distillation à un volume de 90 cm3, puis bouillie encore pendant 10 heures. Par refroidissement, des cristaux de dichlorhydrate de
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1:6-bis(p-éthylaminophénoxy) hexane se séparent. Recueillis et recristal- lisés de l'acide chlorhydrique dilué, puis de l'alcool, ils fondent à 187-189 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
Dichlorhydrate de 1:5-bis(p-éthylaminophénoxy) pentane, point de fusion 114-115 .
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Dichlorhydrate de l:7-bis(g-éthylaminophénoxy)heptane, point de fusion 114 .
Dichlorhydrate de 1:8-bis(p-éthylaminophénoxy)octane, point de fusion 175-176 .
EXEMPLE 2.-
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16,1 g de ]2-hydroxyacét--prop'ylanilide (point de fusion 101-102 , préparé à partir d'anhydride acétique et de ]2-n-propylaminophénol, lequel est avantageusement préparé par réaction d'hydroquinone avec la n-propyla- mine ou à partir de N-n-propyl-2-anisidine par déméthylation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,2 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajoute du 1:6-dibro- mohexane (10,2g) et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures. Le trai- tement et l'hydrolyse acide sont répétés comme dans l'exemple 1. On cris- tallise le dichlorhydrate de l:6-bis(p-n-propylaminophénoxy)hexane de l'a- cide chlorhydrique dilué, puis de l'alcool; il fond à 187-189 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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Dichlo rhydrate de l:7-bis(p--.propylaminophénoxy)heptane, point de fusion 151-1530C.
Dichlo rhydrate de 1:8-bis(]2-11-propylaminophénoxy)octane,point de fusion 178-180 .
EXEMPLE 3.-
13,8 g de p-hydroxyacét-n-butylanilide (point de fusion 127-128 ,
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préparé à partir d'anhydride acétique et de p-n-butylaminophénol, lequel est avantageusement préparé à partir de N-n-butyl-.I2-anisidine par déméthy- lation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxy- de de potassium (4,1 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajou- te du 1,6-dibromohexane (8,1 g) et on fait bouillir le mélange pendant 7 heures.
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On effectue le traitement et l'hydrolyse acide comme dans l'e-
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xemple 1. Le dichlorhydrate de 1q6-bi(g-n butylaminophénoxy)hexane cris- tallisé de l'alcool fond à 183-185 .
On prépare les composés suivants de la même manières
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(p-n-butylaminophénoxy)heptane, point de fusion 102-104 .
Dichlorhydrate de l:8¯Ms(E-n-butylaminophénoxy) octane, point de fusion 177-179 .
EXEMPLE 4.-
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14,7 g de 12-hydroxyacét-n-amlylanilide (point de fusion-88-910, préparé à partir d'anhydride acétique et de 12-n-amylaminophénol, lequel est avantageusement préparé à partir de N-n-amyl-p-anisidine par déméthy- lation par l'aeyde bromhydrique), sont dissous dans une solution d'hydro- xyde de potassium (4,1 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajou- te 8,1 g de 1:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6
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heures. Le traitement et l'hydrolyse acide efeffectuent comme dans l'exem- ple 1. Le dichlorhydrate de l:6-bis(p-n-amylaminophénoxy)hexane, cristal- lisé de l'alcool, fond à 189-193 .
On prépare également les composés suivants de la même manière:
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(p-r-amylaminophénoxy)heptane, point de fusion l25 .
Dichlo rhydrate de 1:8-bis(L-r-amylaminophénoxy)octane, point de fusion 183-185 .
EXEMPLE 5.-
On agite en atmosphère d'hydrogène et en présence de nickel de
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Raney, un mélange de 1:5-bis(p-aminophénoxy) pentane (4,1 g) d'acétate de potassium anhydre (2 g) d'acétaldéhyde fraîchement distillée (1,4 g) et de bêta-méthoxyéthanol (50 cm3). Lorsque l'absorption d'hydrogène cesse le mélange est séparé du catalyseur par filtration et le solvant éliminé par distillation. Le résidu est dissous dans l'acétate d'éthyle, la solution lavée plusieurs fois à l'eau et le solvant est ensuite chassé par distillation, laissant un sirop. On dissout ce sirop dans un petit volume de benzène et on verse la solution dans une colonne d'alumine (spé- cialement préparée pour la chromatographie) qu'on lave ensuite par du sol- vant pur.
La partie de l'effluent qui fournit un résidu solide par éva- poration est recueillie séparément ; partie solide est cristallisée de
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l'iso ropanol et forme des cristaux de 1:5-bis(p-éthylaa3.nophénoxy)pentane, point de fusion 65-67 , identique au produit obtenu par basification du dichlorhydrate correspondant préparé comme dans l'exemple 1.
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En variante, on peut remplacer le 1:5-bis-(-aminophénoxy) pentane dans le mélange de réaction par une quantité équimoléculaire de l:5rbis(p-nitrophénoxy)pentane.
EXEMPLE 6.- On dissout 5 g de 1:5-bie(L>-aminophénoxy)pentane (préparé par exemple suivant les procédés décrits dans la demande de brevet anglais n 1154/53) dans l'alcool chaud (25 cm3), on ajoute de la benzaldéhyde (4,2 cm3) et on fait bouillir le mélange pendant 30 minutes. Par refroi-
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dissement, on recueille le 1:5-bis(-benzylidéneaminophénoxy)pentane et on le recristallise du "bêta-méthoxyéthanol, point de fusion 142-143 .
On réduit le ls5-bis(]D-benzylidèneaminophénoxy)pentane (31 g) par agitation dans le bêta-méthoxyéthanol (500 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 100 atmosphères. On filtre le mélange à chaud, on le concentre et on le laisse refroidir. Des
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cristaux de 1:5-bis (p-benzylaminophénoxy)pentane se séparent et sont re- cristallisés d'un mélange d'alcool et de bêta-méthoxyéthanol; point de fusion 112 .
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On fait bouillir à reflux pendant 7 heures 3 g de 1:5-bis(E-ben- zylaminophénoxy)pentane, 6,3 g de n-propyl-iodure, 25 cm3 de carbonate de sodium en solution aqueuse 2 N et 25 cm3 d'alcool, puis on chasse l'alcool par distillation. L'huile séparée cristallise par refroidissement et est extraite par le benzène; après élimination du solvant, on cristallise le
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résidu de l'alcool, obtenant le 1:5-bis(p-benzyl-n-propylaminophénoxy)pen- tane, point de fusion 86-87 . Ce composé (1,5 g)est hydrogéné dans l'al- cool (50 cm3) à 60 en présence de charbon de bois palladisé (1,5 g) sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères.
Le mélange est filtré, évaporé et le résidu est cristallisé de l'isopropanol p ir obtenir le 1:5-bis(p-n- propylaminophénoxy)pentane, point de fusion 58-59 .
EXEMPLE 7.-
On mélange et on agite lentement pendant 4 heures tout en chauf-
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fant à 100 6,9 g de l:5-biS'(p.-benzylidèneaminophénoxy) pentane (préparé comme dans l'exemple 6) et 3,1 cm3 de diméthylsulfate exempt d'acide. On ajoute de l'eau au produit fondu homogène et on fait bouillir le mélange jusque ce que la benzaldéhyde ne distille plus. On traite la solution par le charbon de bois, on filtre et on ajoute un volume égal d'acide chlor-
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hydrique concentré pour précipiter le dichlorhydrate de 1:5-bis(p-méthyl- aminophénoxy)pentane qui, après recristallisation de l'alcool, présente un point de fusion de 165 et est identique à la substance décrite dans la demande de brevet anglais n 30805/52.
EXEMPLE 8.-
On fait bouillir à reflux pendant 3 heures du 1:5-bis(p-amino- phénoxy)pentane (5,7 g), de l'éthylchloroacétate (5,3 g), de l'acétate de sodium hydraté (6 g), de l'eau (6 cm3) et de l'alcool (25 cm3). Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. La cristallisation du méthanol fournit le 1:5-bis(p-carbéthoxyméthylaminophénoxy)pentane ayant un point de fusion de 101-102 .
On fait bouillir 4 g de ce di-ester avec une solution d'hydro- xyde de potassium (5 g) dans l'eau (5 cm3) et l'alcool (45 cm3) pendant 5 1/2 heures, en ajoutant 15 cm3 d'eau par portions pendant ce temps. On ajoute de l'eau et on chasse la plus grande partie de l'alcool par distil- lation. La solution restante est refroidie et acidifiée par l'acide acé-
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tique ce qui précipite le 1:5-bis.arboxyméthylaminophénoxy)pentane qui, après cristallisation d'acide acétique à 40%, fond à une température indé- terminée entre 130 et 140 .
On fait bouillir pendant 30 minutes 0,2 g de ce diacide, 1cm3 de cyclohexanol et 2 gouttes de benzaldéhyde, on dilue à l'acétate d'éthyle (3 cm3) et on extrait le mélange par de l'acide chlorhydrique 2 N (5 cm3).
On basifie cet extrait puis on extrait par le benzène. La solution dans le benzène est versée dans une colonne d'alumine lavée par le solvant pur.
La partie de l'effluent qui donne naissance à une coloration vert-bleuâtre par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie sépa- rément et évaporée. Le résidu, cristallisé de l'isopropanol, fournit le
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1:5-bis(n-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 78 , identique à la substance obtenue par basification du dichlorhydrate correspondant décrit dans la demande de brevet anglais n 30.805/52.
EXEMPLE 9.-
12 g de N-nitro so-p-i sopropylaminophénol (point de fusion
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109-111 , préparé par traitement de.J2-isopropylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué par un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (4,15 g) dans
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l'eau (7 cm3) et l'alcool (42 cm3); on ajoute du Is6-dibromohexane (8,1 g) et on fait bouillir le mélange pendant 4 1/2 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à 1-'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hy- drogène de 60 atmosphères. Le mélange est filtré et évaporé et le résidu
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cristallisé de l'isopropanol fournit le 1:6-bie(p-ilopropylaminophénoxy) hexane, point de fusion 88-89 .
La dichlorhydrate fond à 237-239 .
On prépare également les composés suivants de la même manière :
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Dichlorhydrate de 1:7-bis(g-isopropylaminophénoxy)heptane, point de fusion 130-135 .
1:8-bis(LD-ipopropylaminophénoxy)octane, point de fusion 80-82 .
EXEMPLE 10.-
13,8 g de N-nitroso-E-éthylaminophénol (point de fusion 99-100 ,
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préparé par traitement de ]2-éthylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué avec un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,2 g) dans l'eau (9 cm3) et l'alcool (50 cm3), on ajoute du 1:5-dibromopentane (9,6 g) et on fait bouil- lir le mélange pendant 4 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 60 atmos- phèreso Le mélange est filtré et évaporé et le résidu cristallisé de
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l'isopropanol fournit le 1:5,bis(p-éthylaminophénoxy)pentane fondant à 66-67 .
Le dichlorhydrate fond à 114-115 .
On prépare également le composé suivant de la même façon:
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1,9 bis(éthylam3.nophénoxy}nonane, point de fusion 55-57 .
EXEMPLE 11.-
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On dissout du sulfate de kméthylaminophénol (43 g) dans l'eau (700 cm3) et de l'acide chlo rhydrique 2 N (125 cm3). La solution est agi- tée et refroidie et on ajoute graduellement une solution de nitrite de so- dium (17,25 g) dans l'eau (100 cm3). Le précipité de N-nitroso-p-méthyl- aminophénol est filtré et séché. Son point de fusion est 131-133 .
Ce composé nitroso (15,2 g) est dissous dans une solution d'hy- droxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (10 cm3) et l'alcool (60 cm3); on ajoute du 1:6-dibromohexane (12,2 g) et on fait bouillir le mélange pendant 3 1/2 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à
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l'eau. C'est le N:N'-dinitroso-1:6-bis(p-méthylaminophé)hexane dont le point de fusion, après recristallisation du bêta-méthoxyéthanol, est 144-145 .
Ce composé di-nitroso (5 g) est réduit dans le bêta-méthoxyétha- nol (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hy- drogène de 60 atmosphères. On filtre le mélange et on le fait évacuer, on
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cristallise le résidu du méthanol ce qui fournit le l?6-bis(p.-méthylamino- phénoxy)hexane, point de fusion 92-93 0
En variante, on fait bouillir le composé di-nitroso (5 g) avec un mélange d'acide chlo rhydrique concentré (25 cm3) et d'urée (5 g) pen- dant 30 minutes, puis on refroidit. On filtre le précipité de dichlorhy-
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drate de 1:6-bis(]2-méthylaminophénoxy)hexane qui, après recristallisation de l'acide chlorhydrique dilué a un point de fusion de 222-224 .
EXEMPLE 12.-
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On condense 15,2 g de N-nitroso-j2-méthylaminophénol avec 11,5 g de 1:5-dibromopentane exactement de la même façon que pour le 1:6-dibromo- hexane de l'exemple 11. Le N:N'-dinitroso-l:5-bis(]2-méthylaminophénoxy)pen,.. tane cristallise de l'alcool avec un point de fusion de 115-117 . L'élimi-
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nation des groupes nitroso par les procédés décrits dans l'exemple 11 four-
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nit le 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 78 .
En variante, 1 g du composé di-nitroso est chauffé au bain de vapeur avec de l'acide acétique (10 cm3),et on fait passer un courant d'hy- drogène sulfuré dans le mélange pendant 1 1/2 heure. On évapore le mélan- ge, on extrait le résidu par l'acide chlorhydrique dilué et on basifie l'ex-
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trait filtré par l'ammoniaque afin de précipiter le 1:5-bis(p-méthylamino- phénoxy) pentane, point de fusion 77-79 .
EXEMPLE 13.-
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On traite 7,15 g de 1:5-bis(p-aminophénoxy)pentane, dans l'al- cool bouillant (50 cm3) graduellement par du sulfate de diméthyle exempt d'acide (5,2 cm3) et on fait bouillir la solution pendant 2 1/2 heures.
On évapore la solution, on dissout le résidu dans l'acide chlorhydrique 2 N glacé (50 cm3) et on traite par du nitrite de sodium à 10% jusqu'à ce qu'on se trouve en présence d'un excès. Le précipité est filtré et cris-
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tallisé de l'alcool ce qui fournit le N:N'-dinitroso-1:5-bis(p-méthylamino- phénoxy) pentane, point de fusion 116-117 , identique à celui de l'exemple 12.
L'élimination des groupes nitroso comme précédemment fournit le 1:5-
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bis(p-méthylaminophénoxy)pentanee EXEMPLE 14.- 14,5 g de N-nitroso-p-n-propylaminophénol (point de fusion 107-109 , préparé par traitement de p-11-propylaminophénol dans l'acide chlorhydrique dilué par un équivalent moléculaire de nitrite de sodium) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (5 g) dans l'eau (9 cm3) et l'alcool (50 cm3); on ajoute 11,45 g de 1:9-dibromononane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Refroidi, le produit est filtré et lavé à l'alcool puis à l'eau. On le réduit dans l'alcool (100 cm3) à 60 en présence de nickel de Raney et sous une pression d'hydrogène de 60 atmosphères.
Le mélange est filtré et évaporé et le résidu dissous dans l'acide chlorhydrique chaud dilué, dont se sépare par refroidissement le
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dichlorhydrate de l:9-bis(g-n-propylaminophénoxy)nonane. Recristallisé de l'acétone en solution aqueuse, ce composé a un point de fusion de 65 .
On prépare également le composé ci-dessous de la même façon :
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1:5-bis(g-D-propylaminophénoxy)pentane, point de fusion 58-99 .
EXEMPLE 15.- On dissout 15,9 g de¯B-hydroxyacétallylanllide (point de fu- sion 114-115 , préparé à partir d'anhydride acétique et de p-allylamino- phénol) dans une solution d'hydroxyde de potassium (5,1 g) dans l'eau (5 cm3)
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et l'alcool (50 cm3); on ajoute du 1:$-dibromooctane (11,33 g) et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Le traitement et l'hydrolyse acide sont effectués comme dans l'exemple 1. Le dichlorhydrate de 1:8-bis(p-al- lylaminophénoxy)octane est cristallisé de l'isopropanol et présente un point de fusion de 141-143 . La base correspondante a un point de fusion de 93-94 .
EXEMPLE 16.-
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11,2 g de hydroxyacét-isobuty1ani1ide (point de fusion 111-113 ) préparé à partir d'anhydride acétique et de p-dsobutylaminophénol, lequel est avantageusement obtenu à partir de N-iso-butyl--anisidine par déméthy- lation par l'acide bromhydrique) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,4 g) dans l'eau (4 cm3) et l'alcool (35 em3); on ajoute 6,6 g de l:6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 6 heures.
Le traitement et l'hydrolyse acide sont effectués comme dans l'exemple 1.
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Le dichlorhydrate de 1:6-bis(p-isobutylaminophénoxy)hexane est cristallisé de l'alcool et a un point de fusion de 193-195 .
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On prépare également les composés suivants de la même manière :
Dichlorhydrate de 1 t7-bis (p-iso-butvlaminophénoxyO heptane . point de fusion 159-164 .
Dichlorhydrate de 1 ;8-bi s (p-iso-butylaminophénoxy) octane . point de fusion 186-189 .
EXEMPLE 17.-
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On dissout 27,7 g de p-(toluéne p-sulfonmêthylamido)phénol dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'al- cool (60 cm3), on ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. Après refroidissement, on décante le liquide qui surnage de la gomme qui s'est séparée et on traite cette dernière par l'eau et le chloroforme. L'extrait par le chloroforme est lavé à l'hydro- xyde de sodium dilué et à l'eau puis évaporé. La cristallisation du rési- du, d'un mélange de benzène et d'alcool, fournit le 1:5-bis [p-(toluène-p- sulfonméthylamido)phénoxyjpentane, point de fusion 108-110 .
On fait bouillir cette substance (2 g) avec un mélange d'acide acétique (50 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (50 cm3) pendant 24 heures. On évapore la solution jusqu'à siccité et on dissout le résidu dans l'eau. De la solution filtrée et basifiée par l'ammoniaque précipite
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le 1:5-bis(-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 77-78 .
EXEMPLE 18.-
On mélange et on chauffe au bain de vapeur pendant 2 1/2 heures
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7,15 g de 1:5-bis(p-aminophénoxy)pentane, 10,45 g de chlorure de toluène- p-sulfonyle et 70 cm3 de pyridine anhydre. La solution obtenue est versée dans de l'hydroxyde de sodium 2 N (75 cm3) et dans l'eau (200 cm3), re- froidie, filtrée et fortement acidifiée par l'acide chlorhydrique. Le
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1:5-bis [ p-(toluène-p-sulfonamido) phénoxyj pentane précipite sous forme d'une huile qui se solidifie lentement et présente alors un point de fusion de 167-169 . Cette substance (14,85 g) est dissoute dans de l'hydroxyde de sodium 2 N (37,5 cm3) et de l'eau (62,5 cm3) soigneusement agitée et on ajoute graduellement du sulfate de diméthyle (6 cm3).
Après 3 heures, on ajoute une nouvelle quantité d'hydroxyde de sodium 2 N (19 cm3) et de sul- fate de diméthyle (3 cm3) et on continue à agiter pendant 3 heures environ.
Le précipité est filtré, lavé à l'eau et séché. La cristallisation d'un
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mélange de benzène et d'alcool, fournit le 1:5-bis Z p-(toluéne sulfonmé- thylamido)phénoxy3 pentane, point de fusion 108-110 , identique à la sub- stance décrite dans l'exemple 17 et on obtient, par hydrolyse acide, le 1:5-bis(péthylami.nophénoxy)pentaneen suivant le procédé décrit dans le même exemple.
EXEMPLE 19.-
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On dissout 22,7 g de g-hydroxybenzméthylanilide dans une solution d'hydroxyde de potassium (6,2 g) dans l'eau (6 cm3) et l'alcool 60 cm3); on ajoute 11,5 g de 1:5-dibromopentane et on fait bouillir le mélange pen- dant 4 heures. On verse le mélange dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroforme. L'extrait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau et le solvant éliminé par distillation. Le résidu est bouilli avec un mélange d'acide acétique (500 cm3) et d'acide chlorhydrique concentré (500 cm3) pendant 21 heures, on évapore le mélange jusqu'à siccité, on dis- sout le résidu dans l'eau chaude, on filtre, on refroidit et on basifie par l'ammoniaque.
Le précipité est recueilli, séché et cristallisé du mé-
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thanol, livrant le l:5-bis(p.-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 80-81 .
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EXEMPLE 20.-
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9,75 g de 2-éthoxycarbonméthylamidophénol (point d'ébullition 211-212 /15 mm, point de fusion 71-73 avantageusement préparé en traitant une solution de sulfate de p-méthylaxinophénol par l'acétate de sodium et une proportion moléculaire de chloroformate d'éthyle à la température or- dinaire) sont dissous dans une solution d'hydroxyde de potassium (3,1 g) dans l'eau (3 cm3) et l'alcool (30 cm3); on a joute 5,75 g de l:5-dibromo- pentane et on fait bouillir le mélange pendant 5 1/2 heures. On le verse ensuite dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroforme. L'ex- trait est lavé à l'hydroxyde de sodium dilué et à l'eau et le solvant éli- miné par distillation.
On fait bouillir le résidu avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (200 cm3) et d'acide acétique glacial (200 cm3) pendant 24 heures et on évapore la solution jusqu'à siccité. Le produit est dissous dans l'eau, lavé une fois au chloroforme et on ajoute de l'ammoniaque pour pré-
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cipiter le l:5-bis(D-méthylaminophénoxy)pentane qui, après cristallisation du méthanol a un point de fusion de 78-79 .
En variante, on fait bouillir le résidu avec une solution d'hy- droxyde de sodium (50 g) dans l'eau (50 cm3) et l'alcool (400 cm3) pendant 8 heures, on filtre la solution à chaud et on l'évapore à un volume de 50 cm3. On ajoute de l'eau et on filtre le produit insoluble, on l'extrait par l'acide chlorhydrique dilué et on basifie l'extrait par l'ammoniaque
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pour précipiter le 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy), point de fusion 77 ; EXEMPLE 21.- On dissout dans l'alcool (25 cm3) 3,42 g de 1:5-b.s(p-formamido- phénoxy)pentane (point de fusion 152-153 , préparé en chauffant le 1:5-bis (LD-aminophénoxy)pentane avec l'acide formique) et on ajoute à la solution refroidie une solution de sodium (0,46 g) dans l'alcool (10 cm3) puis de l'iodure de méthyle (1,4 cm3).
Le mélange est chauffé à reflux au bain de vapeur pendant 30 minutes, puis versé dans l'eau et l'huile précipitée est extraite par le chloroforme. L'huile séparée de cet extrait est bouillie avec de l'alcool (20 cm3) et de l'acide chlorhydrique cpncentré (20 cm3) pendant 4 heures, la solution est concentrée et refroidie. Les cristaux séparés sont recueillis, dissous dans l'eau, la solution est basifiée à l'ammoniaque et le précipité filtré et séché. On dissout ce précipité dans le benzène et on verse la solution dans une colonne d'alumine, qu'on lave ensuite par du solvant pur. La partie de l'effluent qui donne naissance à une coloration vert-bleuâtre par agitation avec une solution de chlorure ferrique est recueillie séparément et évaporée.
Le restant est cristalli-
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sé de l'isopropanol en donnant le 1:5-bis(L>-méthylaminophénoxy)pentane., point de fusion 80-82 .
EXEMPLE 22 . -
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures une solution de 3,3 g
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de bromure de 6-(,p-aaétméthylamidophênoxy)hexyle (point d'ébullition 175 /0,1 mm, avantageusement préparé par réaction en solution alcoolique de p-acétméthyl-amidophénol avec un excès de l:6-dibromohexane en présen-
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ce d'hydroxyde de potassium), 1,65 g de g-acétméthylamidophénol et 610 mg d'hydroxyde de potassium dans l'alcool (10 cm3). Le traitement et l'hy- drolyse acide s'effectuent comme dans l'exemple 1. Le produit est le di- chlorhydrate de l:6-bis(p-méthylaminophénoxy)hexane, point de fusion 222-224 .
EXEMPLE 23.-
On fait bouillir à reflux pendant 2 heures une solution de 3,15 g
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de bromure de N-nitroso-6-(L:>-Méthylaminophénoxy)hexyle (point de fusion 58-59 ) avantageusement préparé par réaction en solution alcoo lique de
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N-nitroso-p-méthylaminophénol avec un excès de 1:6-dibromohexane en pré- sence d'hydroxyde de potassium), 1,5 g de N-nitroso-B-méthylaminophénol et 610 mg d'hydroxyde de potassium dans l'alcool (10 cm3). Après refroidis- sement, le précipité est filtré, lavé à l'alcool puis à l'eau. C'est le
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NsN'-dinitroso-l, 6-bis(]3-méthylaminoph.énoxy)hexane, point d'ébullition 145 ' Par réduction comme décrit dans l'exemple 11, on obtient le 1:6-bis(p-mé- thylaminophénoxy) hexane, point de fusion 930.
EXEMPLE 24.-
On place 0,3 g d'hydrure de lithium et d'aluminium et 50 cm3 de tétrahydrofurane anhydre dans un ballon équipé d'un agitateur rendu étanche par du mercure et d'un extracteur type Soxhlet portant un conden- seur à reflux protégé de l'humidité. On place dans l'extracteur Soxhlet
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1,2 g de 1:5-bis(L-formamidophénoxy)pentane (préparé comme dans l'exemple 21) et on chauffe le ballon au bain de vapeur. Lorsque toute l'amide a été extraite, on chauffe le mélange pendant 1 heure, on refroidit et on traite avec précaution par 1 cm3 d'eau dans 1 cm3 d'hydroxyde de sodium à 10%. Après 1 heure, la matière inorganique est séparée par filtration, le tétrahydrofurane chassé par distillation et le résidu extrait par l'acide chlorhydrique, dilué et filtré.
L'extrait acide est basifié par l'hydro- xyde de sodium et extrait par l'éther. Par évaporation de l'éther, on obtient 0,95 g d'une huile qu'on transforme en chlorhydrate de la façon ha-
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bituelle. Le produit est le dichlorhydrate de 1:5-b-s(g-méthylaminophé- noxy) pentane et, cristallisé de l'alcool, fond à 1650.
On prépare également les composés suivants de la même façon :
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Le 1:3-bis(p-acétamidophénoxy)pmpane donne le 1:3-bis(p-éthyl aminophénoxy)propane, point de fusion 63-65 .
Le 1:5-bis(acétamidophénoxy)pentane donne le 1:5-bis(p-éthyl- aminophénoxy)pentane, point de fusion 63,5-650.
Le l:6-bis (p-acétamidophénoxy)hexane donne le l:6-bis(E-éthyl- aminophénoxy) hexane, point de fusion 93-95 .
EXEMPLE 25.-
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On dissout 20,6g de p-hydroxyacétméthylanilide dans une solu- tion d'hydroxyde de potassium (7,0 g) dans l'eau (7,5 cm3) et l'alcool (75 cm3); on ajoute 15,25 g de Is6-dibromohexane et on fait bouillir le mélange pendant 5 heures. On verse le mélange dans l'eau et on extrait le précipité par le chloroformée L'extrait est lavé à l'hydroxyde de so- dium dilué et à l'eau et le solvant est éliminé par distillation.
Le ré- sidu est bouilli avec un mélange d'acide chlorhydrique concentré (100 cm3) et d'alcool (100 cm3) pendant 5 heures et la solution concentrée par dis- tillation à un volume de 100 cm3 est bouillie pendant 8 heures encoreo
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Par refroidissement, des cristaux de dichlorhydrate de ls6-bis(E-méthyl- aminophénoxy)hexane se séparent et sont filtréso On les recristallise de l'acide chlorhydrique dilué puis de l'alcool et ils présentent alors un point de fusion de 225 .
On prépare également les composés suivants de la même manière :
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Dichlorhydrate de 1:3-b3s(méthylaminophénoxy)propane, point de fusion 156 0 Dichlorhydrate de 1:.bis(p-méthylaminophénoxy)butane, point de fusion 240c>- Dichlorhydrate de 1:5-bis(p-méthylaminophénoxy)pentane, point de fusion 1650.
Dichlorhydrate de Is7-bis(jç>-méthylaminophénoxy)h.eptane, point de fusion 132 .
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Di chlorhydrate de ls8-bis(E-Biéthylaminophénoxy) octane, point de fusion 1880.
Dichlorhydrate de l;9-bis(p-méthylaminophénoxy)nonane, point de fusion 140 .
Dichlorhydrate de 1:10-bis(g-méthylaminophénoxy)décane, point de fusion 188 .
REVENDICATIONS.
1.- Préparation de composés de la formule générale
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où n est un indice de 3 à 10 et R un radical alkyle ou alkényle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, et de leurs sels d'addition d'acides, caractéri- sée en ce qu'on part d'un composé de la formule générale
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où Z est un groupe pouvant être transformé en groupe amino secondaire RHN-.