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La 'TJr4sente invention se rapporte il de nouveau r O!,,- ehlinlaiieq ayant: une valeur pha1"mBCeutinue et à la nrêrarn- fjon de ces composés.
Lactîvit des bis(n-aminophnoxy5 lkanes contre ¯ , :r:1)Ü;tosoma men sont chez les souris a. déjà "t' décrite 8TI t des br vet pr4,e4dents. Ces composés, par voie huocle à des Infect "es Par Schisosoma ""J8non:i. indiquent une acti- vitl, ainsi au'il apnaraft par la disparition des vers ne 1,1 veine msentrlque et de "la veine porte, leur accumulation d,4ris le foie et leur destruction résultante 'At' phagocytose.
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La présente Invention se rapporte à des composta ayant-
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la formula générale (1) et à leurs sels d'addition d'acides.
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D-3ns cette formule et les formules suivantes : fi1, fi2, R3 et R4 sont identiaues ou différents et sont de l'hydrogliie ou des groupes all:yles ayant de 1 e L a to- ses de carbone, -"'t M est uil lha:tne aliphatioue de 2 à 7 atomes de carbone
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ayant une liaison double ou triple*
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Les composés de la formule générale (I) et leurs sels d'addition diacides se sont avères posséder paleent des nronri -
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tés schistosomicides, comparables à celles des composés saturas déjà décrits. Les composés de la présente invention sont égale-
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ment des nroduits de valeur comme intermédiaires chimioues pour la préparation de coirnosés à activité thérapeutiaue. Par 97emnle, on peut les utiliser nouer la rtrêparation de leurs analogues saturas corrasonrtmYs n?r un nrocédé d'hydrogénation.
Au;r fins 'le la présente invention, les composas dans 1snue1s la chaîne c:rl e ntière est soit du but-2-ène,. de l'hex-3-pne et de 7¯',ent-3-sne, se sont avères particulièrement
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utiles.
On relit préparer les composés de la présente invention
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en condensant un plkine ou alkyne aiDna : omqga-di-substitué de la formule (il) pv r; 1:n benzène di-substitue de la formule (III), dans lesquelles X et ? sont des groupes susceptibles de rqaQireY JlÔ1e -cour former une 1i:': SO è 4&é! et Z est un erouoe NR1R2 ou NRR (o: les deux derniers grt:H199$" sont des groupes A"'nino tertiaire"), oti 7 est p:rome ' jij! P d'être trar¯sfor srouDe pno on 7 est secun3aire o,a t,rtzaire. transforY'1 "1 g1'ouoe p:mi'10 ..-.rjr,\":I'Î. e seC0l1.t]?ir 011 t,,:ertiaire.
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Le t'i'JU??P Y r1;. les formuler 1.-d.q;::')S7 1-tnyj'.
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"'VP1"t<1qeUsment êtrp. un groupe hydroxyle, et le croiirp X "18Ut être 'Cj5 1?-^10'Tie ('nar exemple chlore ou brome), un croule E'li;m2- 111 f'0'l'10)"" ('O?1' e:xe!!1.Dle m<?thanesulfonoxy), arane'3ul fO't'1(\lT (nar exemple tOluène-,Q-sulfonoxy) ou aral1<anesulfonoJ('y (car P F,, r¯ b en?y 1 sul f onoxy) .
De cette façon, on produit un composa de la formula (IV1. pans le cas o*! Z est un Touue amine tertiaire NR R2 ou NR3R', In réaction donne le CQI!1Y')o"! "4sire de la formule (I. O'tlS le cas, 0'" les groupes désiras NRIR2 et NR3R4 sont des croupes arnno '91'j-
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maire ou secondaire, ceux-ci ne peuvent pas être présents comme tels dans la réaction de condensation mentionnée ci-dessus, et
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il est dès lors nécessaire de choisir pour le groupe Z, un q:ronne nui nuisse, Dar une éta-oe ou des étapes subséquentes, être trans-
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formé en groupe amino primaire ou secondaire désira. En outre,
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le nrouoe Z neut également être un groune oui, par conversion, dorme nisancp à un groupe anino tertiaire.
Les nrocédés Dar lesauels des groupes amino D1'iJnd¯T'e, secondaire ou tertiaire peuvent être introduits dans les romnosés :'>T'orli;:tlqnef1 sont bien connus et on peut employer l'un ouelCOY')f'Jl1e (3 ces nrocédés dans la préparation des composés de la T)rs4zntp,
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invention.
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Il y a de nombrenr errouues oui.0 en position Z dans la T0T"'pJ.1 e (IV, peuvent être transformés en g'rounes amino nri1J1=ti r.
On rut ainsi transformer un groupe nitro par réduction, '(1er exp"r"le nar le chlorure stanneux , ou un groupe ectpTl1jdo" 1 alcory a,rbonamido ou aldimine en position Z nar hvdrol s2 en groupe "am''no. On -peut aviner un 6'roune haloO'n'e en proune -emino nr3ma-re.
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Par suit de la présence de la liaison non saturée, on fait la
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réserve de n'utiliser aucun nrocédé de réduction oui ne nxduirit pas en rPne t rins l'hydrogénation de la liaison non sature.
Les rocpds d'introduction des groupes amino secondaire c01Y'p1'en'Pèn' le suivants : 1
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' ; v Llj.!'inti.'Jl1 d"'un sroupe 3T - protection d't"Il rourte l{l"'"ZJ ou H3:2.; (0;-' Ri ou .3 est un groupe 3.1kyl-3 cote défini}. 0,: -oeut :'iif:?.r,r un ''1'..ta acyle, tolupn<;!-12- ^v'Lr7tlßi ou p1.o"':!'crbon:Tl-3 D8,r hydrolyse, et on peut. e-'.2:=:rt r 1¯'1. groupa, nitroso par réduction (en Oh8"V'>!1t 1-3 ccr.1i.tion ci-dessus) ou par réaction de 1 'nr et '1 ':111 acide #'#ï On peut tr't ter un. groupe bensylisièna "P:J:Í!10 n-r un agent d' 8]1'71..tion contenant le Trou3e RI, ou U3 nit 15 -produit hydrol7''sê* .. On n8ut I'C':ar'r?O'-i.L T' un I't7uQ ,^,a.i''s.''ûTZTc.aii:o.
.. SI Z est un proune amino primaire, on neuf 1'a?ry. eF p-rouro ?Tonoa¯'r.aino nar des nrocdF 'ien connu?, par exemple laUtylatîon directe.
(#'>) On oeuf réduire un !?:roupe acylô1'1'!ido aliDhp.tinue, par )le par de l'hydrure de lithium et d'aI1rn'i1"'il:rn.
,(1); Z r'ert être un grouoe 'WHN-y dans 1 aue I1rt est un Troune de nrotection tel au'un. groune acyle (Dar eY9"l'rÙ'1 é1r.;- ty1, formyle ou toluène-n-sulfonyle) qui est a11r;rl et
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'Le groupe ² de protection est ainsi élimina-
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(7) Le groupe z Ttntlt être un halogène, du -chlore par xeT # at le com-nosé rseut être aminé par des procédés
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connus pour donner un compose contenant un groupe inn secondaire.
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Les 'Dr'Jc:l s nour l'introduction d'un rou1Je araino .
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T.n<'" 1 -",1 r C'011'''1r''''1n en t les suivants :
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(l) '.dra.vse d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire ou d'ur sel d'aminé .'111Rterru3,tre correspondante le Chp11f'fa- t7e d'un sel ou d'un hydroxyde d'ammonium quaternaire eu d'une aminé' auaternai.re seul ou avec un alcali solution alcoolique ou un alcoolate d' aloa.
(27 A Ttartir de1? peines primaires ou secondaires corresoon- dantes par ?:-{'11ation directe, nar chauffage avec un
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alcool en présence d'iode, chauffage d'un chlorhydrate en présence dans l'alcool.
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(3 La réduction, nar exemple par l'hydrure de lithium et d'aluminium, d'un groupe acylalkyla'mido rrcnrrotH'i I? Ut) La décarboxylation d'un groupe (carboyy..Hyl)alyl3?nIno.
La préparation des composés diamino de la. formule1 (l) peut être effectuée, en un ou plusieurs stades,, à partir de l'intermédiaire de la formule (II; le procède de 1 '.invention
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comprend également les cas dans lesquels deux ou plusieurs stades
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sont nécessaires. Ainsi, par exemple, on neut utilise la réaction de Curtius pour transformer un prouve carbamido en proune n7no; 11 se produit comne intermédiaire un carbonazide Qui.. par rQ<'trrHn- peinent, peut former un isocyanate, de l'urne ou de l'lJ1't11::>n'3,. chacun d'entre euy pouvant être hydrolyse pour donner un p'r01J,pe
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amino primaire.
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Les nrocd8s décrits ci-dessus pour la préparation du composés de la présente invention, ont été décrits nour das :;tê:r-'Ï'!I:$.J correspondantes saturées dans les brevets 'hélées n 524-653, 1t tt congolais n 4.105, 525.695 -t 5?5. 6961 et les procédés décrits dans ces brevets nez- J..155 et 4.156 ; vent e'tre utilisés pour la présente invention en choisissant de naniére appropriée les matières de départ en tenant compte
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de la réserve mentionnée.
La présente invention sous un aspect comprend donc les
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Cü:'!1noss de la formule générale (I) et leurs sels d'a.dld1.tiOl-d,': acides. \,1 La présente 'invention sous un autre aspect COJ11T)!',!:)d un procfid de préparation des composes de la formule générale (1) et leurs sels d'addition d'acides, dans lenuel un C01J1POS1 de la. four-
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mule (II) est condensé avec un composé de la formule (III) pour donner un compose de la formule (IV) et si nécessaire, en transfor-
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mant le. groupe Z de ce dernier composé en un FrouDe NRR ou NR3R4
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-par des procédés dPjà connus en soi.
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L'invention sera maintenant décrite avec référence aux exemples suivants dans lesquels les températures sont exprimées en degrés centigrades.
EXEMPLE 1.
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On chauffe sous condenseur à reflux du trans-l:4",,:,dibro- mobut-2-'=-n*e (3 g) préparé selon Valette (Annales de Chimie, 194-3 volume 3 (12e sériel page 6.1)? et du g-éthoxycarbonamidophénol (5,2 g dans une solution de sodium (OY65 g) dans de l'alcool 20 cependant 30 minutes. On ajoute ensuite de l'eau et on recuR.lle le produit blanc, on le sèche et on le cristallise de 2-éthoxyétha- nol, il se forme des petites feuilles, point de fusion 196-197, de
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l:4-bis(±-éthoxycarbonamidophénoxy)but-2-ène. Ce composé (!, 5 g) est chauffa sous condenseur à reflux dans de l'alcool (120 cm30 avec une solution d'hydroxyde de potassium (8 g) dans de l'eau (8 g) pendant 4 heures. On ajoute de l'eau jusqu'à ce qu'il ne se produise plus de nouvelle précipitation.
On recueille le solide, on le lave à l'eau et on le recristallise de l'alcool,. on obtient
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des petites feuilles chamois de 1:.-bis(L-amïnophéno,yJùt2.-ène; point de fusion 143e. On dissout cette base dans de l'HCl 2N chaud ; par refroidissement, le dichlorhydrate, point de fusion 242 avec décomposition, cristallise en aiguilles prismatiques blanches.
EXEMPLE 2.
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La condensation de g-éthoxycarbonméthylamidophénol et qï.u trans-I: l-dibror.cobut-2-ène par le procédé de l'exemple 1, donne un bon rendement en 1:.1. bis--éthoxycarbonrn.éthylaidophnoxy)but- 2-ène; on obtient des prismes blancs à partir d'alcool, point.
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do fusion 116,5e.
Ce composé (8 gaz, de l'alcool éthylique (150 rm3) et une solution d'hydroxyde de potassiun (18 g) dans de l'eau (18 g), sont chauffés sous condenseur à reflux rendant 18 heures. La moitié envi l'on de l'alcool est chassée par distillation et la base cristal- lise alors. Après addition d'eau, on la recueille, on la lave à l'eau, on la sèche et on la recristallise de méthanol. Le 1:4-bis-
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(:Q-TI'thYl-ainophénoXY)but-2-ène, ainsi obtenu, forme de netites feulles blanches, point de fusion 117-113 . La cristallisation de cette base d'un petit volume d'acide chlorhydriaue 2N donne
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des aiguilles blanches du dichlorhydratA, uoint de fusion 2110 avec décomposition.
EXEMPLE 3.
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On dissout du p-acétanidophénol (3 pur) dans de l'alcool (20 cm3) et une solution d'hydroxyde de notassiom (1,2 '?) dans de l'eau (1,2 ma3). On ajoute ensuite de la 1:4-dimthap-:;ulronoYV- but-2-yne (2,4 g) et une réaction violente a lieu immédiatement avec séparation de matières solides. Après 30 minutes à 100 , on traite le mélange de réaction 'car de l'eau et on recueille de
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la 1.: .-bis (-acétamid.o-ph.nnoxy)but-2-yn.e cristallisée et on la Ipve à l'eau. Ce produit a un point de fusion de 220-222 avec assom- brissement. Il peut également être préparé à partir de la 1:4- dichlorobutyne (Journal of the Chemical Society, London, 1946, pare 1012).
L'hydrolyse de ce composé (4 g) est effectuée par chauffage sous condenseur à reflux avec un mélange de volumes
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p.p,aux (20 cm3) d'éthanol et d'acide chlorhydrique concentré pendant 2 heures. Vers la fin de la réaction, des cristaux du produit se séparent. Le dichlorhydrate de l:l-bis(p-aminonh^noy)hut-2-ynR forme des aiguilles prismatiaues de couleur crème aant un point
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da fusion de 240-245G' (avec décomposition)par recristallisation du méthanol. (La base cristallise du benzène en prismes chamois .. irrpg1.1liers, point de 'fusion 105, 5 ).
RyPWPLs 4.
La condensation de-éthoxycarbonamidophnol avec de la 1:1-dichlorabut-2-yne par le procédé de l'exemple 1, donne de la l:4-bis (p¯-éthoxycarbonamidophénoxy)but-2-yne, point de fusion 1i9 , au'on hydrolyse par de l'hydroxyde de notasium dans l'éthanol en 1:l-bis-(-arinophnoxy)hut-?-yne décrite dans l'exemple 3.
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E}(J:L 2.- Le p-acéttv12idoph'nol et la l:4-3iehlorobut-?-yn3 donnent par le procédé de l'exemple 1, de la 1:.'oisL-acétmêt-v'.- ;:o1iron'hnoJ:y)1)ut-2-:me, oui cristallise de l'alcool en prismes, couleur crème, point de fusion 177-178 . L'hydrolyse d ce cow i>os4 (4 er) -oar de l'acide chlorhydrinue concentra (20 en/} et de l'ai- cool (20 cm3] est effectuée par chauffage à reflux td enfant 16 heures. L'vaporation du solvant sous pression réduite laisse ru dicblorhydrate de l:4-bis(±¯iriethylaninonîi?noxy}'but¯2-yvi? crif.t-:!- II 5, oui, anrès recristallisation du méthanol, a un point de fusion de I85a. La base correspondante cristallise du l''éthl'H,ol en plaques de couleur crèire fondant à 93-93,5 . p LE 6.
On chauffe sous condenseur à reflux du 1:4-11i3 (0- .-',':,rlatiroph:noybut-2-êne (5,5 g) de l'exemple 2 avec du carbonate de sodium anhydre (10 gaz de l'eau (12 C]'1'), du 'thtol . c1"r13) et de l'iodure de :méthyle (1 cBi3) pendant 6 heures.
AP"0S refroidissement, on recueille la matière solide et on la r=:ristallise de l'eau; elle foT#e des prismes blancs, point ue fusion 215. Le même produit, le di-néthiodure de l:4-bis(2-dimo- 1bj-lainophénoxy}but-2-ène, est obtenu â. partir de l'aminé pri- maire ppr le rê.T.9 procédé* On net en suspension le diicéthiodure (6 g) dans du Mtethamol (40 cm3) et on le traite par deux équivalents d'çthane-
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sulConate d'argent. Après filtration d'iodure d'argent, on chauffe
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::01' p. condenseur à reflux la'solution de ]!l6thélnol avec de 1-lhyd-ro7,vdt Ce ;;0cHwn (7 gaz. Le produit cristallisé commence â se séparer dans 1<*f 30 minutes et après 5 heures, on ajoute de l'eau et on recueille 1 1 :..¯'zs(r--d;;;thzTla.inrphroxTbut-?-êrP brut.
Ce uroduit forme ,f ---!! petites feuilles blanches à partir de benzène, point de fusion
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177,5 , et il est très soluble dans l'acide chlorhydrique.
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e¯E.pJ:. t! 7.
On traite une solution de bro!11.hyèrate de Jl-d.ithyla'ITT1no-
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phénol (4,9 gaz dr.ns de l'alcool (20 CM3) successivement nar une solution d'h#dro:àe de potassium (2,5 g) dans de l'eau (2,5 cm3J' et par du trens-l:4-dibromobut-2-ène (2,2 g). Après 30 minutes, on chauffe le mélange de réaction ?à l'ébullition et on le re- froidit ensuite On recueille, la matière solide, on la lave à
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l'eau, le résidu non dissous étant le l:l.-b¯s (1?-dith;T? ar,ino- pnénoxy)but-2-ène, oui cristallise du mthanol en prisses chamois clair, point de fusion 925-94. Cette base donne fac5.1eF.Ant des solutions aqueuses du dichlorhvdrate.
EXEMPLE 8., On transforme du hex-3-ène-l:6-diol en l:6-dibromo-hex- 3-ène par du tribromure de phosphore. On chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures du J2.-acp.tmidophpnol (Il.e5 e)1, ce (Il- broJrt1Xre (9, 2 g), de l'hydroyyde de potassium (4 g) dans de l'eau (4 cm3), et de l'pthano1 (30 em3. On ajoute de l'eau et on re- cueille le solide blanc, on le lave successivement par de l'alcali aoueux et de l'eau et on le sèche.
Ce produit, le 1:6-bis(x--scPta- mi c?aohnohex-3-ène cristallise du 2-thoxvp'thanol en pr3 srr r blancs, point de fusion 232,5
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Lyhydrolyse de cette substance (2 g) par chauffage sous condenseur a reflux d'alcool (15 cir3' et d'acide chlorhydri- aue concentra (15 cm 3 pendant 1 heure donne un précipita cristallin, le dichlorhydrate de 1:6 bïs(-ïnonhnoxyhe:-3-ère, qui cristallise de l'acide chlorhydrioue dilué en agiuilles blanches, se décomposant à 250 environ (la base correspondante cristallise du méthanol en prismes fauve, clair, point de vision 133 ).
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EXB'PM9.- On chauffe à dissolution du chlorure de toluène--n-- sulfone (41 g) et de la pyridine (17 g) et on les refroidit ensuite ranidement. De l'hex-3-ène- l:6-diol (10 g) ou'on croit être le compose trans est ajouté en agitant, tores un séjour jusqu'au
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lerdorainty le produit solide est broy avec de l'eau, recueilli,
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séché et cristallisa du 4thT-ol. Le 1:6-ditolune-r-sul her-l-ene forme des prires incolores, point de fusion 77 .
On ajoute cet ester (4,3 g) à une solution de n- ct¯ rétxy'1 ir!oT3'¯z'ral (3,3 e) dans le méthane 1 (20 C1TI3) contenant ure solution d'hydrosyde de potassiuri (l3 ?} dans de l'e'-'l1 (1 3 c",3' /près chauffage à reflux -pendant 2 heures, le n61ar.Qe de rérction
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est dilu par de l'eau, et une huile précipite alors qui cristal-
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lise lentement. La recristallisation de ce produit du benzène- pétrole (point d'sb1Jlliticn 60-80 ) fournit .du 1:6 b3s r.- cét.t'¯--yl2anonno;.y)hn-3-Gre 6r' rtl2vues incolores, ,nonf de fusion l37 au'on hydrolyse nsr chauffage sous condensear è re- flux rendant 15 heures avec de l'acide chlorhydrioue co't1cntrl;- 'étl1;mol.
Le dichlorhydrate de 1:6-bis (:Q-mpthylamino'PhnoX"/j,,,- 3-ene cristallise par refroidissement et on le recristallise de 1 -'eh'noly ce qui donne de T'etites feuilles blanches, point de f'u::.o!1. 196-199 ' avec assombri s sèment.
±'lE/"EL 1< ]..Q..!,.
On transforme le 1:6? s (n-m?rophnor'h.e¯,3-fina n <1irrJ -5t'hi odur8 T'1er le procédé décrit dans 1 '.exemple 6 et on hV1f' sous condenseur à reflux 'cordant 7 heures ce sel quater- nnire (2 p) avec du mtI'10l (40 c3) et de l'hydroxyde de sorntïr (4,5 s¯ri¯ nr's refroidissements la. base cristalline blanche, Je l:6-'hls(D-dimthylainoph'no'xy)hex-3-ne est recueillie, 1?vpe 1'au et recristpllis4e du tranols formant ainsi des mtites ""olli]ls bslnches, noint de fusion 87 . On la dissout dans de l'acide chlorhydricue 2N chaud, et upr 1'efr0idlsPPDt, le c:i¯c'lor- bvdrate cristallise en planues de couleur crème, point de fusion 2?5-??3".
KY-TLE 11.
On obtient également le produit de l'eye?Dle 10 en chauffant à reflux rendant 2 heures du Q..-dimthrl'1jiT'1on1-J fnol (?, 8 , de 1 s¯h¯vdr0 rtt e elP notassiun (1,2 17) et rfu 't¯ ; 6¯dt i:olzÀ'e¯ r.-rZfonor¯rpr-3-ne (4,25 s) dans de l'alcool (15 c,,!!3). Pnrds rr0idisent, on recueille le uroduit solide et on le lave %
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l'eau, ce qui laisse C011tne résidu la base décrite dans l'exemple 1Jrc dent.
EX5MPLB 12.
On condense du 1.:7-dibromohent-3-éne,, prépare pr le prodédé de Runge, Hueter & tTu7..f Chem.3 er. , 1954, Viol. 87, z.1.4'30) avec dU2-actamidoph4nol par le procède décrit dans 1' exemple 8, ce nui donne du l:7-bis(-acptamidophno?<y)hept-3-ène oui cristal-
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lise de la pyridine en solution aqueuse en aiguilles blanches
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minuscules, point de fusion 160 .
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L'hydrolyse du composé ac4tyl oar le procédé de
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l'exemple 8. donne une solution à partir de laquelle, a-orès con- centration en une petite masse, le dichlor'l-n.rdrate de 1:7-'¯s(- aminonh,noy)hPpt-3-ene se sépare. Le sel cristallise dp, l'iso- proDanol-ther en petites aiguilles blanches, aui fondent ,9: environ 1801.
2-tPLE,J.3¯ Ls condensation de .J2.-acptm-2thrl:3mino'Ph !nol et de 1: 7- di.broriophept-3-ne par le procède de l'exemple 8 donne une huile nu'on hydrolyse par le procède de l'exemole 8. Le dichlor'hyrl1"'Rte du 1:7-his(??-;^at',Ylaminophnnoxt,)hept-3.-àna cristallise de l' thl101 en netîtes aiguilles blanches de point de fusion indéfini.
EX3':PLR 1.4.
La condensation de -c.int'aylem3noohnol et de 1:7- dîbromobent-3-e,ne par le procédé de l'exemple 10, donne du I:7-b.s-(o-rl.m^thvlaminophnor)hent-3-éne,, oui cristallise du . rmfi;nanol en ormant de petites feuilles fauve clair, point de fusion 6,-f5 . La base donne facilement des solutions aaueuses du djch1orhvdrate.
5;XE:"LE 15.
On dissout du -nitroso-n-propvlaminohnol (3,6 p)r!,qns de l'éthanol (20 cm3) et dans une solution d'hydroxyde de potas- si'un (1,2 zij dans de l'eau (1,2 cm) . Par addition de l:J-â\hrorno-' but-2-ene (2,2 ) et nar chauffage, lise produit une réaction raz-fez avec séparation de 1:. bis(-nitrasa-n-pronyl.,atnophnozm)
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but-2-ène cristallisé. Après 30minutes, on refroidit le mélange
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de réaction, et on recueille par filtration le produit fe conden- sation, on le lave à'l'eau et on le sèche. Il forme par cristal- lisation de l'éthanol de petites feuilles de couleur crème, point de fusion 118-119 .
On met en suspension ce composé (1 g) dans de l'éthan- nol bouillant (10 cm3) et on le traite à la fois par une solu-
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tion de chlorure stanneux (4 g) dans l'éthanol (20 cn3) et par de l'acide chlorhydrique concentré (4 cet). Apres 30 minutes de
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chauffage sous condenseur à reflux, la solution ainsi obtenue est versée dans une solution aqueuse froide d'hydroxyde de potassium 5N. La base précipitée, le 1:. bis(-r-propylaminophpnoxybut-2- ène cristallise du méthanol en plaques blanches, point de fusion
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100,5-101,5 . La cristallisation de l'acide chlorhydrioue dilué donne le dichlorhydrate en petites feuilles blanches, point de fusion 203-205 avec assombrissement.
EXEMPLE 16.
On met en suspension sous forme de poudre fine, du
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p-éthylaaninophénol (20 g) dans de l'eau (410 cm3) et on l'agite pendant qu'on ajoute du chloroformiate d'éthyle (15,5 cm3). addition suivie par une solution d'acétate de sodium cristallisé (30 g) dans de l'eau (60 cm30 Le solide se dissout, mais une huile se sépare alors qui-cristallise lentement..Après 3 heures, on la
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recueille et on la reèisiall1se du benzène-pétrole (point d'ébul- . J. lition 60-80), en ftyaa. .93 prismes blancs, point de fusion.
100 '. ' ' Cette s'Ii> 'éIiTi:e 1?;-éthoxycarbonéthylamidoph nol, >Il' ,,tir ,1.:' est condensée avec d ':-1:1-dibromobut 2-ène par le procédé .'"'./,' de l'exemple 2, et l'lt#h1>duit, le 1:1 bis(p-ethocarbonéthyl- amiè.o!,henoxy but-2-!::!,uQ J,qui. cristallise de l'alcool en grands prismes blancs, point de fusion 82 , est hydrolysé de manière
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semblable, par un alcali, formant du 1:4-bis (n-éthvlaminonhnor- but-2-ène. Cette base cristallise du benzène en netites feuilles
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blanches, point de fusion 118 , et forme un dichlorhydrate oui cristallise de l'acide chlorhydrique dilué en aiguilles Manches, point de fusion 220-222 avec décomposition.
EXEMPLE 17.
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On dissout dans de l'alcool (12 cm3) du D-nitrosoDro- pvlaminophénol (1,8 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (0,6 gaz dans de l'eau (0,6 cm3) et on chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures avec du 1:6-ditoluène-Z-sulf.onoxyhex- 3-ène (2,1 g). La dilution avec de l'eau amène lp précipitation du 1:6-bis(1-nitrosopropylaminophénoxvhéx-3-ène, qui cristallise du méthanol en petites feuilles chamois, point de fusion 95,5-98 .
La réduction du compose nitroso par le procédé de l'exemple 15
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donne du 1:6 bis(p-nrop,ylaminoohFnoxyhex-3-ène, qui cristallise du méthanol en petites feuilles fauve clair, point de fusion 106 et formeundichlorhydrate, sous forme d'aiguilles blanches, point
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de fusion 196-197"', à partir d'acide chlorhydrique dilué- EXEMPLE 18.
En chauffant à dissolution un mélange, on prépare une pâte de chlorure de toluène-D-sulfonyle (22 g) et de pvridine (10,1 cm3) et on refroidit ensuite rapidement à 25 Une solution
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de l:6-hex-3-yne-diol (5,7 g) (Raphael and Roxburgh, J. Chf-.rn.Soc.
1952, 3875) dans l'acétonitrile (14,4 cm3) est, ajoutée goutte à goutte nendynt 30 minutes, la température étant maintenue à 20-30 Aprps repos de 24 heures, on dilue le mélange de réaction par de l'eau, et une huile précipite qui se solidifie lentement. La cris-
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11;:tallisation de ce produit du méthanol donne des prismes incolores, yn 1 "r de fusion 71-7?5 de l:6-ditoluène-n-sulfonoxyhey-3-yne.
On chauffe sous condenseur à reflux pendant 2 heures
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dans de l'alcool (10 ci:3) du n-acPtamidonhnol (2,5 ), l'ester précédent (.,2 g) et une solution d'hydroxyde de potassium (l,,2 g) dans de l'eau (1,2 cm3). La dilution du mélange de réaction avec de l'eau amène la précipitation d'un solide blanc, oui se sépare du
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2-thoPthanol en petits cristaux blancs, fondant nartie2lent à
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22Y '% et se resolidifiant ensuite et fondant â 241-21+2,50 avec assombrissement. Ce produite la 1:6 bis -actar!idophnoxvhe 3-Yn (le5 g) est chauffé sous condenseur à reflux pendant 3 heures avec de l'alcool (18 cm3), de l'acide chlorhydrique concentré cm3 et de l'eau (6 c3. Vers la fin de la période de réaction, le produit, le dich10rhydrate de 1:6-bis(Q-a1nino1)hno\T)'1-}:v-3- yne cristallise.
On le recueille et on le lave à l'acétone. Il n'a pas de point de fusion défini; il commence à se décomposer à environ 240 EXEMPLE 19.-
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On prépare de la 1:6 nis(Q-a.cntmPthyla3dojphénox,yhex 3 yne par un procédé semblable à celui décrit dans l'exemple précé- dent, obtenant ainsi des prismes légèrement décolorés, point de
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fusion 109-ill<;s, par cristallisation d'acétate d'éthvle-pétrole (point d'ébullition 40-60 ) Le même procédé d'hydrolyse, mais avec une période de chauffage de 24- heures, fournit du dichlorbv-
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drate de 1;6 bis(p .cthylamirophnox,y)hex-3-vne, qui forme des Plaques allongées fondant à 223-225 EXEMPLE 20.
L'amine secondaire décrite dans l'exemple 19 est
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transformée par le procédé à l'iodure de méthy1e-carbonate de sodiun décrit dans l'exemple 6 en diméthiodure de 1;6 tis(-dirFthl- aminonnhénoxy)hex-3-yne, qui donne des plaaues incolores par cris- tallisation de l'eau, point de fusion 1$g-,1g0 '. La réaction de ce sel (2,6 g avec de l'éthanesulfonate d'argent donne l't1-- nesulfonpte' au'on chauffe sous condenseur à reflux dans le 'm'tha- nol (20 cm3) avec de l'hydroxyde de sodium (3, 5 g) -pendant 5
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heures. La dilution du mélange de r6a.ct,ion avec de l'eau précipite la l:b h.s-(-di..thvlainophPnoyhex-3-Yne, oui cristallise du ntha.r.ol en petites feuilles blanches, point de fusion 88-89,,5e.
Le même produit est obtenu par condensation de 1:6-dïtoluène-p- sulfonoyyhey-3-yne et de D-di-m'thv1piRir-orhe-'-nol suivant le procédé de l'exemple 10.
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T'''Lr 21..
La condensation de la 3-(ttrahydro-2-pyranyloxy)'proT'- 1-yn au moyen de litham3dA, suivant les indications données ppr Raphaël & Roxburgh (loc.cit.) pour l'homologue supérieur, @
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8vec" l 'oxYd'e d'ét1wlène, donne le 5-(tPtra.-hydro-?-.pyranylosr.v)n,f..
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3-yn-l-ol, point d'ébullition 125-126 â 0,7 mm, n 1,4873.
D L'hydrolyse de ce produit donne le nent-2-t.-1: 5-diol, point à'Jb1.,1 lition 126-127 ' 1 mm. Le diol (10 3) et le chlorure -de toluène- J2.-sulf(;myle (J0 g) sont dissous dans de l'acétonitrile -(60 cT>,3 et la solution prêtée traitée pendant 20 minutes par de l'hv- 0-'o->,fde de potassium (12 ) dissous dans de l'eau (18 cm3 20-25 . On poursuit li agitation pendant 16 heures et on ajoute ensuite de T'eau (100 cm3) On recueille l'huile précipitée à l'éther et on lave l'extrait successivement par une solution acide de carbonate de sodium et par de l'eau, et on la sèche sur du sulfate de sodium anhydre.
L'évapor.ation de 1-'éther laisse une huile qui donne des prismes blancs, point de fusion 59-60 ,
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de l:5-ditoluène-±-sulfonoxy-pent-2-yna par cristalï tion du méthanol.
Le n-actamidophnol (6 g), cet ester (3,75 g) et de
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l'hvdroxyde de potassium (l,2 g) dans de l'eau (1,,2 cm3) sont chauffas à reflux dans de l'alcool (30 cm3) rendant 4 heures. On ajoute de l'eau et le précipité cristallin est recueilli., lavé à l'eau, stch, et lessivé avec du benzène froid. Le résidu cristal-
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lise d'une solution aleooliaue aaueuse en formant de petites '21- - quilles blanches, point de fusion 196,5-197,5 , de 1:5-his(n-ac+,a.- :idonhpnor)'Oent-2-yne. L'hydrolyse du' composé actyle ppr de M'acide chlorhydrioue. dilué donne le dichlorhydrate de 1:-bis
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(Q-(;,,'!1ino1Jhnoxy)pent-'2-rne, oui cristallise en petites aiguilles blanches, fondent avec décomposition à 235-237 .
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';'.-'PL 22.
On dissout du nent-2-yn-1,: 5;-d3 0l (10 /S}, dont la préparation est décrite dans 1'eye'Tinle procèdent, dans une solu- ton !1.I1Ui!}11SIj! d'an?3oniaoue refroidi à environ -50 , et on le
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traite successivement par du sulfate d'aonium (264 g) et du sodium (4,6 g). On évapore ensuite l'ammoniaque et on extrait
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le résidu à l'acétate d'éthyle chaud. L'évaporatlon du solvant de l'extrait, suivie de distillation, donne le trans-nent-2-éne-1:5- diol oui distille à 92 à 0,04 n'Il.
Or transforme le diol en trans-l: 5-ditoluène-:Q,-sulfonoxy-pent-2-ène huileux T)ar le "Orocpd de l'exemple procèdent, la condensation de ce composé avec le .0- acta1l1jfuphnol donne le tran.s-1:5 bzs(o-acétaidophnovper¯t-2.= ène qui cristallise du méthanol en petites aiguilles blanches,
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point de fusion 181-181, 5 . On hydrolyse ce composé acétyle par de l'acide chlorhydrique dilue en dichlorhvdrate de trans-1:5-bis Ca-aî2inophonoxy}r)ent-2-ène .qui cristallise de l'th8nolther en aiguilles blanches, fondant à 186-188 .
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HEVENDICAriONS.
1.- Procédé de préparation de composés de la formule générale
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et des sels d'addition d'acides de ceux-ci, dans laquelle formule
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RI, R , R3 et ft4 sont de l 'hydrogène ou des groupes ?lkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone et M est une chaîne aliphatique de 2 à 7 atomes de carbone, ayant une double liaison ou une triple liaison, caractérisa en ce ou'on condense un alkène ou alkyne di substitué de la formule
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X-CH2-M-CE2-X avec un benzène disubstitué de la formule
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dans laauelle X et Y sont des groupes susceptibles de réagir ensemble pour former uns liaison d'éther et Z est,
soit un croupe amino tertiaire de la formule NRlR2 ou NR3R4 . ou un groupe
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.