Procédé pour la préparation de NN-dibenzylaminoacides
Dans le brevet suisse Nu 331208, la titulaire a décrit un procédé d'obtention de N-benzyl-peptides au départ des N-benzyl ou N, N-dibenzyl-aminoacides.
Tandis que les dérivés N-monobenzylés des aminoacides sont accessibles par de nombreuses voies, il n'en est pas de même des dérivés N, N-di benzylés inconnus jusqu'ici en dehors de la N, N-dibenzyl-glycine et de l'acide N, N-dibenzyl-glutamique. Si l'on excepte le cas de la glycine, ceux-ci ne peuvent être obtenus que par action de la dibenzylamine sur les acides a-halogénés dont la préparation n'est pas toujours facile. Lorsqu'on fait réagir le chlorure de benzyle sur un aminoacide ou ses esters, on aboutit généralement, sauf dans le cas de la glycine et de l'acide glutamique, à des mélanges de produits mono-et dibenzylés avec du produit de départ, ce qui nécessite une séparation souvent laborieuse.
La présente invention a pour objet un procédé nouveau pour la préparation des aminoacides N dibenzylés, qui peuvent être représentés par la formule générale
EMI1.1
dans laquelle R est de l'hydrogène ou un radical alcoyle qui peut être hydroxyle et n est 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir la dibenzylamine sur un a-hydroxynitrile et qu'on hydrolyse le nitrile de l'aminoacide
N, N-dibenzylé cherché ainsi obtenu par un acide fort en aminoacide N, N-dibenzylé par l'intermédiaire de l'amide correspondant.
Les N, N-dibenzylaminoacides ainsi obtenus peuvent être dédoublés en leurs énantiomorphes, par réaction avec le L (+)-ou D ()-thréo-1-p-nitrophé- nyl-2-amino-propane-1, 3-diol.
Les composés dibenzylés obtenus par le procédé suivant l'invention peuvent être utilisés non seulement pour préparer des N, N-dibenzyl-peptides après transformation en chlorures d'acides ou anhydrides mixtes, mais aussi pour obtenir des aminoacides de synthèse très purs.
En outre, on peut accéder facilement à un O- peptide par l'intermédiaire d'un hydroxy-aminoacide dibenzylé à l'azote (II). Il suffit alors d'estérifier l'hydroxyle libre par le chlorhydrate du chlorure d'un aminoacide ou par un autre dérivé approprié de cet aminoacide dont on peut libérer la fonction amine par hydrogénolyse pour aboutir à 1'0-peptide.
EMI1.2
Dans cette formule R = H ou un radical alcoyle qui peut être hydroxylé : n et n'représentent 0 ou un nombre entier compris entre 1 et 8, n et n' pouvant être identiques ou différents.
Le processus chimique du procÚdÚ selon l'invention peut Ûtre reprÚsentÚ par le schÚma rÚactionnel ci-apr¯s :
EMI2.1
Dans les formules de ce schéma, R et n ont les mêmes significations que dans la formule I.
Le procédé selon l'invention est avantageusement exécuté comme suit : pour exécuter la première phase, on fait réagir la dibenzylamine sur la cyanhydrine de l'aldéhyde, III, à chaud, de préférence au reflux d'un solvant. La réaction est généralement complète en quelques heures. Si l'on opère en absence d'un solvant, il est indiqué de ne pas dépasser 800 C pendant la réaction. On laisse ensuite cris talliser le nitrile, IV, que l'on essore et recristallise s'il y a lieu. Dans une seconde phase, le nitrile est transformé par action d'un acide fort, de préférence l'acide sulfurique, en amide, V, que l'on hydrolyse en aminoacide N, N-dibenzylé, I, extractible par l'éther ou d'autres solvants.
Les dérivés N, N-dibenzylés des aminoacides, qui sont obtenus sous la forme de racémiques, peuvent être aisément dédoublés par l'intermédiaire des sels qu'ils forment avec des bases optiquement actives ; la présence d'un groupement N, N-dibenzyle alourdit la molécule et tend à faciliter la cristallisation de ces sels. La régénération de l'aminoacide libre par hydrogénolyse s'effectue sans racémisation.
Les composés dibenzylés dédoublés peuvent être utilisés non seulement pour préparer des N, N-dibenzyl-peptides optiquement actifs, après transformation en chlorures d'acides ou anhydrides mixtes, selon le brevet suisse No 331208 et selon L. Velluz, J. Anatol,
G. Amiard (Bull. Soc. Chim. France [1954] 1449), mais aussi pour obtenir, par voie de synthèse, des aminoacides optiquement actifs très purs. La régé- nération de l'aminoacide ou du peptide libre par hydrogénolyse s'effectue sans racémisation.
Les D (-) et L (-)-thréo-l-p-nitrophényl-2- amino-propanes-1, 3-diol utilisables comme agents de dédoublement peuvent être isolés sous leurs formes optiquement actives suivant le procédé décrit par Velluz, Amiard et Joly (Bull. Soc. Chim., 1953, p. 342).
Ils présentent la structure :
EMI2.2
On a constaté que si l'on ajoute à une solution d'un DL-N, N-a-dibenzylaminoacide, ou à un mélange quelconque des deux énantiomorphes du racémate, dans un solvant approprié tel que le méthanol aqueux ou l'éthanol aqueux, le L (+) ou le D (-)- thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1, 3-diol à une température comprise entre 30 C et le reflux, de préférence voisine de 700 C, et refroidit progressivement le mélange réactionnel, on peut provoquer la cristallisation préférentielle du sel formé entre le réactif de dédoublement et l'un des deux énantio- morphes du mélange initial,
ce sel étant moins soluble que le sel correspondant de l'autre énantiomor- phe qui reste en solution. Il suffit de séparer le pré cipité cristallin, de le recristalliser si besoin est dans un solvant identique ou non à celui de la réaction et de le décomposer en ses composants initiaux, un traitement alcalin permettant de récupérer presque quantitativement le réactif de dédoublement qui peut être utilisé dans une nouvelle opération et un traitement acide fournissant directement sous forme cristalline le N, N-dibenzyl-a-aminoacide optiquement pur recherché.
Les eaux-mères qui contiennent le sel soluble fournissent identiquement l'énantiomorphe correspondant qui peut être purifié, soit par recristallisation, soit par précipitation par le thréo-l p-nitrophényl-2-amino-propane-l, 3-diol approprié.
Cet énantiomorphe peut éventuellement être racémise par un procédé connu et adjoint à une nouvelle venue de racémate à dédoubler. Par le jeu des dédoublements et des racémisations successives, on transforme ainsi la totalité du racémate primitivement présent en énantiomorphe désiré.
Lorsqu'on désire obtenir un hydroxy-aminoacide
N, N-dibenzylÚ, II, on met en oeuvre la cyanhydrine d'un hydroxy-aldéhyde, VI. L'hydroxyle peut alors être protégé pour n'être libéré qu'au cours de l'hydrolyse acide du nitrile en carboxyle. On peut encore procéder à une saponification alcaline ultérieure qui n'altère pas le groupement N, N-dibenzylÚ stable en milieu alcalin.
EMI3.1
Dans cette formule, R, n et n'ont les mêmes significations que dans la formule II.
Exemple 1
Préparation
de la NN-dibenzyl-DL-a-alanine
On fait bouillir à reflux pendant 4 heures 53, 25 g de lactonitrile (obtenu à partir de l'aldéhyde acétique) dissous dans 100 cm3 d'Úthanol et 147, 75 g de dibenzylamine. On laisse refroidir, filtre et sèche après lavage à l'éthanol. On obtient 184, 5 g, soit un rendement de 98, 40/o de N, N-dibenzyl-a-aminopropionitrile suffisamment pur pour la suite des opérations.
Pour l'analyse, on le recristallise en 1 volume d'éthanol. Il se présente alors en cristaux prismatiques F. 87¯ C.
Analyse : C17H18N2 = 250, 33
Calculé : C 81, 56"/. H7, 25"/o Nll, 19"/o
Trouvé : C81, 7 /. H 7, 5 /o N 11, 1 O/o
Ce composé est nouveau.
Dans 720 cm3 d'acide sulfurique à 660 Bé à 0 C, on introduit par petites portions la totalité du nitrile préparé précédemment. La température monte de 20 à 250 C. On chauffe au bain-marie bouillant 1 heure, laisse refroidir et verse dans un mélange de 8 kg de glace et 4 litres d'eau. On alcalinise par addition de 2600 cm3 de soude (10 N). On laisse cristalliser une nuit, essore et lave le N, N-dibenzyla-propionamide à 1'eau jusqu'à disparition des sulfates. Après séchage, on obtient 187, 5 g, soit un rendement de 94 /o de produit cherché, F 141-1420 C, suffisamment pur pour la suite des opérations.
Après recristallisation en éthanol aqueux (1 : 1) le produit se présente en aiguilles d'un point de fusion inchangé.
Analyse : C17H20ON2= 268, 35
Calculé :
C 76, 08 O/o H 7, 51 O/o O 5,96 % N 10, 44 /o
Trouvé :
C 76, 0 /o H 7, 6 /o O 6,2 N 10, 4 /o
Ce composé est nouveau.
On dissout la totalité de l'amide préparé précédemment dans 1000 cm3 d'acide chlorhydrique (d = 1, 19) et 1000 cm3 d'eau et chauffe à reflux pendant 72 heures. On évapore ensuite sous vide jusqu'à cristallisation commençante. Par refroidissement, il y a prise en masse. Après filtration, lavage à 1'eau et séchage, on obtient 214 g d'un produit fondant à 110-115 C qu'on recristallise dans 2 volumes d'eau chaude, F 115-1200 C. Ce produit est le chlorhydrate du sel de N, N-dibenzyl-DL-a-alanine de la N, N-dibenzyl-DL-a-alanine qui cristallise avec 2, 5 molécules d'eau et correspond à la structure :
EMI3.2
Il perd son eau par séchage à 800 C qu'on effectue avant l'analyse.
Soluble à froid dans l'alcool et l'acide chlorhydrique concentré. Soluble à chaud et peu soluble à froid dans l'eau, l'acide chlorhydrique dilué, le chloroforme.
Analyse : C34H3904N2C1= 575, 13
Calculé :
C 71, 0 % H 6,84 % O 11,13 % N 4,87 %
Cl 6, 16
Trouvé :
C71, l"/o H7, 0"/. 011, 4 /o N 4,7 %
Cl 5, 7
Ce composé est nouveau.
Pour obtenir la N, N-dibenzyl-DL-a-alanine à partir de ce complexe, on en dissout 50 g à chaud dans le mélange de 25 cm3 d'eau et 50 cm3 de soude 5 N. La solution chaude est acidifiée par 15 cm3 d'acide acétique. On laisse cristalliser une nuit, filtre, lave à 1'eau et sèche. Le produit est fortement solvaté et doit être déshydraté par reprise dans un solvant comme le benzène ou le cyclohexane dont la distillation entraîne 1'eau par azéotropisme. Après dés- hydratation et élimination du solvant, on recristallise dans 2 volumes de cyclohexane. F 97-980 C.
Analyse : Ct7Ht902N = 269, 33
Calculé :
C 75,81 % H 7,11 % O 11,88 % N 5,20 %
Trouvé :
C75, 8 /o H7, 2 /o O 12, 2 /o N 5, 0 /o
Ce composé est nouveau.
La N,N-dibenzyl-DL-α-alanine se présente Úgalement sous une forme polymorphe d'un autre point de fusion qu'on obtient par cristallisation dans l'éther de pétrole. Cette nouvelle forme cristalline fond à 800 C.
La dibenzylalanine est soluble à froid dans l'al- cool, l'acétate d'éthyle, le benzène, le chloroforme.
Insoluble dans l'eau, peu soluble à froid en cyclohexane et éther de pétrole.
Analyse : Cl7HI902N = 269, 33
Calculé : C 75, 81 /o H 7, 11 /o N 5, 2 O/o
Trouvé : C 75, 8 /0 H 7, 3 /o N 5, 1 o/o
On passe facilement d'une forme polymorphe à l'autre en dissolvant le produit dans le cyclohexane et en amorçant avec un cristal de la forme en question.
Dédoublement
de la DL-N, a) Préparation du sel de L (t)-thréo-l-p-
nitrophényl-2-amino-propane-l, 3-diol
de la L ()-N, N-dibenzyl-alanine :
On chauffe au reflux dans 120 cm3 d'alcool absolu, 13, 5 g de DL-N, N-dibenzyl-alanine et 11 g de
L (+)-thréo-1-p-nitro-phényl-2-amino-propane-1, 3diol en ajoutant progressivement 140 cm3 d'eau chaude. On laisse refroidir lentement à 30O C, essore le sel précipité qui est lavé avec un peu d'alcool aqueux à 60 /o d'eau et recristallisé dans un mélange de 60 cm3 d'alcool et de 70 cm3 d'eau.
On essore à 25 C et obtient ainsi 10, 3 g (42, 5 /o du sel total, soit un rendement de 85 O/o au dédoublement) du sel de L (+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-ami- no-propane-1, 3-diol de la L (-)-N, N-dibenzyl-alanine. Le produit qui est nouveau se présente sous forme de paillettes jaunes insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène, le chloroforme.
Il fond à 177-178 C, [a] 2D0 =15
+ 1 (c = 1 /o, méthanol) b) Préparation du sel de Df)-thréo-l-p- nitrophenyl-2-amino-propane-1, 3-diol
de la D (+)-N, N-dibenzyl-alanine :
Les eaux-mères de la préparation et de la recristallisation du sel de L (+)-thréo-l-p-nitrophényl- 2-amino-propane-1, 3-diol de la L (-)-dibenzyl-ala- nine sont rassemblées. Elles abandonnent, après une nuit à température ambiante, 0, 9 g de sel riche en diastéréoisomère lévogyre qui sont séparés et pourront être adjoints à une nouvelle opération de dé- doublement.
Le filtrat résultant est concentré sous vide à 150 cm3 et alcalinisé par 28 cm3 de soude normale.
On sépare le L (+)-thréo-l-p-nitrophényl-2-amino- propane-1, 3-diol qui cristallise et dont on récupère ainsi 3, 85 g (35 O/o de la quantité mise initialement en jeu) puis acidifie par 2 cm3 d'acide acétique. Le précipité huileux est extrait à trois reprises par 25, 10 et 10 cm3 de chloroforme. La solution chloroformique est lavée avec deux fois 10 cm3 d'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide.
On obtient ainsi 6, 2 g de trihydrate impur de la D (+)-N, N-dibenzyl-alanine qui sont traités comme indiqué en a) par 4, 8 g de D (-)-thréo-l-p-nitrophé- nyl-2-amino-propane-1, 3-diol pour fournir le sel de D (-)-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane- 1, 3-diol de la D (-)-N, N-dibenzyl-alanine avec un rendement de 70 ouzo par rapport au racémate initial.
Le produit qui est nouveau se présente sous forme de paillettes jaunes insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'alcool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme. Il fond à 177-1780 C, [a] 20/D = + 150
+ 1 (c = 1"/o, méthanol). c) Préparation de la L(-)-N,N-dibenzyl-alanine :
On agite vigoureusement 10, 3 g du sel de L (+)- thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-propane-1, 3-diol de la L (-)-N, N-dibenzyl-alanine avec 22, 5 cm3 de soude normale pendant quinze minutes.
On sépare le L +)-thréo-l-p-nitrophényl-2-amino-propane-1, 3diol qui cristallise et dont on récupère ainsi 4, 4g [40 O/o de la quantité mise initialement en jeu en a)] puis acidifie par 1, 5 cm3 d'acide acétique. Le préci- pité huileux est extrait par du chloroforme et la solution obtenue lavée avec de 1'eau comme indiqué en b). On sèche sur sulfate de magnésium, évapore à sec sous vide et reprend le résidu dans un volume de chloroforme auquel on ajoute 30 cm3 d'eau. On élimine le chloroforme à froid sous vide et essore la masse cristalline. On obtient ainsi 5, 8 g de trihydrate de la L (-)-N, N-dibenzyl-alanine.
Le produit n'a pas encore été décrit ; il se présente sous forme d'aiguilles blanches insolubles dans l'eau, solubles dans l'alcool, l'éther et l'acétone. Il présente les caracté- ristiques suivantes : F 64-650 C, [a] 2D0 =45
+ lu, produit anhydre (c = 2 /o, méthanol). Le rendement en produit anhydre est de 70 O/o.
Exemple 2
Préparation
de l'acide N, N-dibenzyl-DL-a-aminobutyrique
On traite, selon la technique décrite dans l'exemple 1, 65 g de a-hydroxybutyronitrile, préparé à par tir de l'aldéhyde propionique, par 150 g de dibenzyl
amine en présence de 200 cm3 d'alcool pendant 3 heures à reflux. L'alcool est ensuite éliminé et l'on obtient 202 g de N, N-dibenzyl-a-amino-butyronitrile
sous forme d'huile, soit un rendement théorique. Le produit est suffisamment pur pour la suite des opé- rations.
Dans 800 cm3 d'acide sulfurique à 660 Bé, refroi
dis à l'aide d'un bain de glace-sel, on introduit les
202 g de nitrile obtenus précédemment de façon telle que la température ne dépasse pas + 50 C. On laisse le contenu du ballon atteindre de lui-même la température ambiante puis chauffe au bain-marie bouillant 1 heure. On verse après refroidissement dans un mélange de 9 kg de glace et 4500 cm3 d'eau et neutralise par addition de 2950 cm3 de soude
ION. Après une nuit d'abandon, on filtre l'amide qu'on lave abondamment à 1'eau jusqu'à disparition des sulfates. Après essorage et séchage, on obtient 201 g de N, N-dibenzyl-a-aminobutyramide, soit un rendement de 93 /o. F 1160C.
Après recristallisation dans l'éthanol à 70 /o, l'amide se présente en grandes aiguilles, F 123 C.
Analyse : Ct8H22ON2 = 282, 38
Calculé : C 76, 56 /o H 7, 85 /o N 9, 92 /o
Trouve : C 76, 7 /o H 8, 1 /0 N 9, 7 ouzo
Ce composé est nouveau.
On fait bouillir à reflux pendant 72 heures 110 g d'amide avec 1100 cm3 d'acide chlorhydrique 5N.
Après avoir ensuite complètement évaporé l'acide, on reprend par 300 cm3 d'éthanol à 50 ouzo et éva- pore de nouveau à sec pour chasser la plus grande partie d'acide chlorhydrique retenu par le produit.
Le résidu est dissous dans 300 cm3 de méthanol à 500/o et l'on neutralise l'acide chlorhydrique qu'il renferme, par de la pyridine jusqu'au virage du rouge
Congo. Ensuite, on ajoute la quantité calculée (32 cm3) de pyridine pour libérer l'aminoacide di benzylé de son chlorhydrate. Il y a formation d'une huile qui cristallise bientôt en aiguilles. On filtre, lave à 1'eau et sèche. L'acide N, N-dibenzyl-DL-a- aminobutyrique obtenu pèse 81 g, F 120-125 C,
Le produit est solvaté. On le désolvate comme la N, N-dibenzyl-DL-a-alanine par reprise au benzène qu'on distille à sec. Le résidu est repris par l'éther isopropylique et filtré à chaud.
La solution filtrée abandonne par refroidissement l'acide N, N-dibenzyl-DL-a-aminobutyrique non solvaté, F 90-920 C.
Après une nouvelle recristallisation dans l'éther isopropylique, le point de fusion est de 980 C. Soluble à froid dans la plupart des solvants organiques, soluble à chaud dans l'éther isopropylique, l'éther de pétrole et le cyclohexane. Insoluble dans 1'eau.
Analyse : Cl8HgtO2N = 283, 36
Calculé : C 76, 29 /o H 7, 47 /o N 4, 94 /o
Trouvé : C76, lao H 7, 6 /o N 4, 7 /o
Ce composé est nouveau.
L'aminoacide dibenzylé racémique obtenu selon cet exemple peut être dédoublé selon le procédé de 1'exemple 1.
Exemple 3
Préparation
de la N, N-dibenzyl-DL-nor-valine
76 g d'a-hydroxy-valéronitrile, préparé à partir du butyraldéhyde, sont chauffés à reflux pendant 3 heures avec 150 g de dibenzylamine et 300 cm3 d'méthanol à 95 C. Après avoir chassé l'alcool, le N, N-dibenzyl-a-amino-valéronitrile restant se présente sous forme d'huile pesant 213 g (rendement théorique) qui se décompose à la distillation. Le produit est suffisamment pur pour la suite des opérations.
On introduit dans 850 cm3 d'acide sulfurique à 660 Bé, refroidit à80 C, les 213 g de dibenzylaminonitrile précédemment obtenus à une cadence telle que la température ne dépasse pas 0 . On agite jusqu'à ce que la solution devienne homogène et chauffe ensuite une heure au bain-marie bouillant.
Après refroidissement, on verse dans un mélange de 9200 g de glace et de 4600 cm3 d'eau et neutralise par addition de 3100 cm3 de soude 10 N. On abandonne une nuit. L'amide est essoré puis lavé abondamment à l'eau. Après séchage, on obtient 205 g de N, N-dibenzyl-a-aminovaléramide, soit un rendement de 90 /o. F 800 C. Le produit est suffisamment pur pour la suite des opérations.
Par recristallisation dans l'éther de pétrole, le point de fusion atteint 890 C et le produit se présente sous forme de prismes.
Analyse : ClgH24ON2 = 296, 4
Calculé : C 76, 99 /o H 8, 16 /o N 9, 45 /o
Trouvé : C 77, 2 ouzo H 8, 4 /0 N 9, 3 zozo
Ce composé est nouveau.
145 g d'amide N, N-dibenzylé précédemment préparé sont chauffés à reflux avec 1450 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N et 200 cm3 d'acide acétique pendant 72 heures. On évapore à sec sous vide et dissout le résidu dans 375 cm3 d'éthanol à 50 /o. On chasse le solvant de façon à entraîner le plus possible d'acide chlorhydrique retenu par le résidu et reprend par 600 cm3 de méthanol aqueux à 50 /o.
Après décoloration à chaud par du noir végétal, la solution filtrée est neutralisée à la pyridine jusqu'à ce que le papier au rouge Congo n'indique plus d'acidité, puis on ajoute 40 cm3 de pyridine pour libérer l'aminoacide N, N-dibenzylé de son chlorhydrate. Une huile épaisse se sépare qui cristallise bientôt en aiguilles. On filtre, lave à l'eau et sèche.
On obtient 116 g de N, N-dibenzyl-DL-nor-valine fortement solvate fondant à 125 C. On désolvate comme dans les exemples précédents en reprenant par 150 cm3 de benzène chaud qu'on évapore ensuite. On répète ce traitement jusqu'à ce que le benzène distille limpide. L'huile résiduelle est re prise par 400 cm3 d'éther de pétrole bouillant. Par refroidissement, la N, N-dibenzyl-DL-nor-valine anhydre cristallise. F 83-850 C. Soluble dans la plupart des solvants organiques à froid ; soluble à chaud dans l'éther isopropylique et l'éther de pétrole. Insoluble dans l'eau.
Le produit a une forte tendance à la solvatation.
Dissous dans une solution chaude de carbonate de soude et reprécipité par l'acide acétique, il cristallise avec de l'eau de solvatation et fond à 115-120 C.
De même, en flacon bouché, il devient insoluble dans les solvants organiques. Il faut le traiter à nouveau par le benzène pour obtenir la forme anhydre qui se prête aux synthèses peptidiques.
Analyse : Cl9H2302N = 297, 38
Calculé :
C 76, 73 /0 H 7, 80 /0 O 10, 76 ouzo N 4, 71 %
Trouvé :
C 76, 9 /o H 8, 0 O/o 0 10, 8 /o N 4, 7 /o
Ce composé est nouveau.
L'aminoacide dibenzylÚ racémique obtenu selon cet exemple peut être dédoublé selon le procédé de 1'exemple 1.
Exemple 4 Preparation de la N, N-dibenzyl-DL-valine
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on introduit 25 g d'a-hydroxy-isovaléronitrile, obtenu à partir de l'aldéhyde isobutyrique, et 50 g de dibenzylamine. On ajoute 75 à 100 cm3 d'Úthanol et chauffe à reflux pendant 4 heures. Après filtration, on refroidit puis essore le produit formé que l'on purifie par cristallisation. On obtient ainsi, avec un rendement de 90 % environ, le nitrile en tablettes incolores,
F 113 C. Le produit est insoluble dans l'eau, les acides et alcalis aqueux, soluble en alcool, éther, acétone, benzène, chloroforme. Il ne fournit pas de chlorhydrate.
Analyse : C19H22N2 = 278, 4
Calculé : C 82, 0 /o H 8, 0 /o N 10, 1 O/o
Trouvé : C 82, 3 /o H 7, 7 /o N 10, 2 /o
Ce produit est nouveau.
Dans 140 cm3 d'acide sulfurique à 660 Bé, on introduit rapidement et sous agitation 35 g d'a-di benzylamino-isovaléronitrile, en maintenant la température du mélange inférieure à + 10 C, puis on supprime le bain réfrigérant pour que le nitrile se dissolve. On chauffe alors au bain-marie bouillant pendant une heure. Après refroidissement, on verse dans un mélange de glace-eau et ajoute de la soude 10N, sous agitation, jusqu'à réaction alcaline à la phénolphtaléine. On filtre l'amide qui a précipité, lave, sèche et recristallise en éthanol bouillant. On obtient ainsi, avec un rendement de 81 /o, l'amide en prismes blancs. F 1440 C.
Ce produit est insoluble dans l'eau, les acides et alcalis aqueux, assez soluble en alcool, soluble en éther, acétone, benzène et chloroforme. Il fournit à chaud un chlorhydrate incolore, F 185-190 C.
.) H. ON., = 296, 4
CalculÚ:
C 77, 0 /o H 8, 2 O/o N 9, 45 O/o 0 5, 4 O/o
Trouvé :
C 77,0 % H 8,3 % N 9,5 % O 5,7 %
Ce produit est nouveau.
Dans un ballon muni d'un réfrigérant, on introduit 161 g d'a-dibenzylamino-isovaléramide et 550 cm3 d'acide acétique cristallisable. On ajoute 275 cm3 d'eau, puis 550 cm3 d'acide chlorhydrique et porte au reflux pendant 70 heures. Après évapo- ration sous vide, on reprend le résidu par 300 cm3 d'alcool à 50 %, que l'on distille sous vide pour entraîner complètement l'acide chlorhydrique. Le résidu est alors repris par 800 cm3 de soude 2 N puis additionné d'acide acétique jusqu'à PH 4. On extrait ensuite à trois reprises par 800 cm3 d'éther au total que l'on filtre, lave et sèche. Après évapo- ration de l'éther, le résidu cristallise. On le purifie par recristallisation dans l'éther de pétrole.
On obtient ainsi, avec un rendement de 70 O/o, la N, N-dibenzyl
DL-valine en tablettes blanches, F 114-115 C. Le produit est insoluble dans 1'eau, les acides dilués aqueux, soluble dans les alcalis dilués et chauds, soluble en alcool, éther, acétone, benzène, chloroforme, éther de pétrole et cyclohexane.
Analyse : C19H23O2N = 297, 4
Calculé : C 76, 7 /o H 7, 8 /o N 4, 7 /o
Trouvé : C 76, 9 /0 H 7, 7 /0 4, 80/o
Ce produit est nouveau.
L'aminoacide dibenzylÚ racémique obtenu selon cet exemple peut être dédoublé selon le procédé de 1'exemple 1.
Exemple 5
Préparation de la N, N-dibenzyl-DL-leucine
On chauffe à reflux pendant 3 heures 92 g d'ahydroxy-isocapronitrile (préparé à partir de l'aldéhyde isovalérianique) dissous dans 250 cm3 d'étha- nol à 950 et 160 g de dibenzylamine. En laissant refroidir, le nitrile N, N-dibenzylÚ cristallise. On filtre, lave à l'alcool à 950, essore et sèche. On obtient 199, 5 g de N, N-dibenzyl-a-amino-isocapronitrile brut, soit un rendement de 84, 1 o/o, F 56 C. Le corps est suffisamment pur pour la suite des opérations. Après recristallisation en éthanol à 95O C, il se présente en gros prismes, F 60 C.
Analyse : C20H24N2 = 292, 41
Calculé : C 82, 14 O/o H 8, 27 O/o N 9, 58 O/o
Trouvé : C 82, 4 /o H 8, 2 /o N9, 7 /o
Ce composé est nouveau.
Dans 760 cm3 d'acide sulfurique à 66 Bé refroidi à 00 C, on introduit sous agitation mécanique 189, 50 g du nitrile précédemment préparé. On agite une heure pour obtenir une solution homogène et chauffe ensuite une heure au bain-marie bouillant.
Après refroidissement, on verse dans un mélange de 9 kg de glace et de 4 litres d'eau. On neutralise ensuite par addition de 2750 cm3 de soude 10 N.
Il se forme une pâte qu'on filtre et lave abondamment à 1'eau pour enlever la majeure partie du sulfate de sodium qu'elle renferme. On reprend cette pâte par 1500 cm3 de méthanol bouillant et filtre à chaud. La solution filtrée est neutralisée à la soude en présence de phénolphtaléine. On ajoute alors 700 cm3 d'eau et laisse cristalliser l'huile qui se sépare. Le lendemain, on filtre et lave à 1'eau jusqu'à disparition des sulfates. Après séchage, on recristallise en éther de pétrole. On obtient ainsi 131, 5 g de N, N-dibenzyl-a-amino-isocaproamide, soit un rendement de 65 /o. F 102-103 C. Ce produit est suffisamment pur pour être transformé en N, N-diben zyl-leucine.
Pour l'analyse, on recristallise en cyclohexane.
Le point de fusion est alors de 119-120 C.
Analyse : CoH2ooN2 = 310, 43
Calculé : C 77, 37 ouzo H8, 45"/o N9, 0"/o
Trouvé : C 77, 6 /o H 8, 4 O/o N 9, 0 /o
Ce composé est nouveau.
77 g d'amide, F 102-103 C, obtenu précédemment, sont chauffés à reflux pendant 72 heures avec 385 cm'd'acide chlorhydrique (d = 1, 19), 385 cmi d'eau et 200 cm3 d'acide acétique. On éva- pore à sec sous pression réduite et reprend le résidu par 200 cm3 d'alcool à 50 /o qu'on distille pour entraîner le plus possible d'acide chlorhydrique retenu par le résidu. On reprend ensuite par 250 cmt de méthanol à 50 ouzo chaud, on passe au noir et neutralise la solution refroidie par de la pyridine jusqu'à ce que le papier au rouge Congo ne bleuisse plus.
On ajoute alors 20 cm3 de pyridine pour libérer l'aminoacide N, N-dibenzylé de son chlorhydrate. Il se sépare à l'état huileux et on 1'extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage de l'extrait à 1'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et chasse le solvant. On obtient la N, N-dibenzyl-DL-leucine fortement solvatée qu'on traite au benzène comme dans les exemples précédents. Après évaporation du benzène, on recristallise en éther de pétrole. Le rendement est de 25, 5 g, soit 33 /o de la théorie, F 97O C.
Les eaux-mères fournissent un deuxième jet portant le rendement à 50 /o.
Une nouvelle cristallisation dans l'éther de pétrole fait monter le point de fusion à 99 C.
La N, N-dibenzyl-leucine est soluble dans la plupart des solvants organiques, assez soluble dans le cyclo-hexane, soluble à chaud dans l'éther de pétrole.
Analyse : C20H2502N= 311, 4
Calculé : C 77, 13 o/o H 8, 09 /o N 4, 5 /o
Trouvé : C 76, 9 O/o H 8, 1 /0 N 4, 6 /0
Ce composé est nouveau.
L'aminoacide dibenzylé racémique obtenu selon cet exemple peut être dédoublé selon le procédé de 1'exemple 1.