CH294019A - Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1. - Google Patents

Description

Procede de preparation du threo-l-p-nitrophenyl-2-dichloracetamido-3-chloro-propanol-1. La presente Invention a pour objet un pro ced6 de preparation d'un nouvel acylamido- alcool aromatique, c'est-ä-dire de 1'isomere geometrique threo du 1-p-nitrophenyl-2-di- chlorac6tamido-3-chloro-propanol-1 de @or- mule

Du fait de la presence de deux atomes de carbone asy metriques dann les positions a et ss du noyau phenylique, la formule precedente correspond ä deux formen geometriques epi- meres dependant de la position relative des substituants portes par ces deux atomes de carbone asymetriqLies. Par analogie ä la no- menclat.ure adoptee par Rebstock et autres (Am. soe. 71, p. 2158-2173 [1919]) en ce qui concerne les stereoisomeres du 1-p-nitrophenyl- 2-dichloracAtamido-propanediol-1,3 (chloram- ph6nicol), ces deux isomeres geometriques sont designes par les prefixes allo et threo . Cha- cun des deux isomeres geometriques allo et threo peut exister sous une forme racemique (DL) et sous deuz formen optiquement aetives (D et L) donnant ainsi un total de nix iso- meres dif ferents : DL-threo, DL-allo, L-allo, D-allo, L-threo et D-threo. Il convient de noter que la designation des isomeres comme D et L n'a aucune relation avec 1e sens reel du pou- voir rotatoire, mais se rapporte uniquement ä la configuration ä, 1'atome de carbone en po- sition a du noyau phenylique. L'isom#re D-threo a la meme configuration en ce qui concerne cet atome de carbone en position a que 1'isomere therapeutiquement aetif du chloramphenicol qui a ete designe par D-thr6o- 1- p - nitr opheny 1-2-dichloracetamido - propane- diol-1, 3.

Le procede selon 1'invention, pour la pre- paration du threo-l-p-nitrophenyl-2-dichlor- acetamido-3-chloro-propanol-1 est caracterise en ce que Fon traite de 1'allo-l-p-nitroph6nyl- 2-dichlorac6tamido-3-chloro-propanol-1 avec de 1'acide sulfurique fort, en ce qu'on dilue 1e melange reactionnel ä 1'aide d'eau et en ce qu'on neutralise ensuite avec une Base. Comme Base, an utilise de preferenee l'ammoniaque aqueuse. D'ordinaire, an chauffe 1e corps de depart (isomere allo) avec de 1'acide sulfu- rique fort ä une temperature d'environ 45 , an dilue ensuite avec de 1'eau froide et an neutralise 1e melange reactionnel avec de 1'am- moniaque aqueuse ä une temperature voisine de 0 C. De preference, an utilise comme corps de depart la forme racemique ou 1'isomere optique L de 1'allo-l-p-nitrophenyl-2-dichlor- acetamido-3-chloro-propanol-1. Par 1e procede selon 1'invention, il s'effectue une 6pimerisa- tion du compose allo en 1e compose threo cor- respondant. L'isomere DL-allo donne lieu ä la Formation de 1'isomere DL-thrdo, 1'isomere D-allo conduit ä 1'obtention de Fisomere L-threo, et Fisomere L-allo de ddpart sonne finalement Fisomere D-thrdo.

Le threo-l-nitrophenyl-2-dichlorac6tamido- 3-chloro-propanol-1 obtenu par 1e procddd selon Finv ention est une nouvelle substance cristallisde. Toutes ses formes optiques (DL, D et L) sont des produits intermddiaires im portants pour la preparation d'antibiotiques. La forme racdmiqLie fond ä 135-136 C, et les isomeres optiquement actifs (D et L) fon- dent ä 130-131 C. Le pouvoir rotatoire [a] 21 est pour la forme D-thrdo = + 20 7 (c = 40/a dann Facdtate d'ethyle) et pour la forme L-thrdo = - 21 8 (c = 4,6 % dans 1'acdtate d'ethyle).

Le produit de ddpart pour 1e procedd selon Pinvention peut etre prepard de la fagon sui- vante: 0n chauffe ä reflux Pendant 2 heures 50 g de DL-a-dichloracetamido-l3-hydroxy-p- nitropropioph6none et 65 cm3 de chlorure de thionyle. 0n laisse cristalliser 1e mdlange ä froid, an filtre, an lave 1e rdsidu ä 1'aide d'ether anhydre et an seche 1e produit obtenu dans 1e vide Sur de la potasse caustique. 0n obtient de cette maniere la DL-a-dichlorac6t- amido - ss - chloro - p - nitropropiophenone. 0n chauffe ensuite 10,5 g de ce composd avec 16 g d'isopropylate d'aluminium dans 250 cm3 d'isopropanol anhydre. De prdfdrence, an effectue cette opdration dans un appareil de rdduction tel que ddcrit dans Organic Reac- tions , tome 11, Page 197. Pendant cette reac- tion, 135 cm3 d'un melange d'acdtone et d'al- cool isopropylique se separent par distillation. Apres refroidissement, an reprend 1e contenu du rdcipient dans 90 cms d'acide sulfurique 2N. Puis an ajoute 400 cms d'eau, apres quoi il se forme un prdcipite. Celui-ei est filtre, sechs ä Fair et extrait ä Faide d'acdtate d'6thy1e. Par adjonction d'dther de pdtrole, il se prdcipite 5,6 g d'un produit brut, lequel, apres recristallisation dans de l'alcool ethyli- que aqueux, Fond ä 133-134 C. Ce produit est 1e DL-allo-l-p-nitrophgnyl-2-dichloracgt- amido-3-chloro-propanol-1 qui peut servir de corps de depart. Les exemples suiv ants montrent comment 1e procddd selon Finvention peut etre mis en aeuvre.

Exemple <I>1:</I> 0n introduit par petites portions et en refroidissant 5 g de DL-allo-l-p-nitropheny 1 2-dichlorac6tamido-3-chloro-propanol-1 dans 20 cm3 d'aeide sulfurique ä 66 Be. 0n ehauffe la solution Pendant 20 minutes ä une tempd- rature de 45 C. Apres refroidissement, an verse Sur 80 g de glace pilde. Ensuite, an ajoute 65 cm3 d'alcool mdthylique pour dissou- dre 1e prdcipite epais qui s'est forme. 0n ajoute, en refroidissant energiquement, 88 cm3 d'ammoniaque aqueuse ä 22 Be. 0n laisse eristalliser, RTI ID="0002.0271" WI="7" HE="4" LX="1324" LY="902"> puis an filtre 1e prdcipitd, an 1e lave ä Faide d'eau distillee et an seche dans 1.e vide Sur de 1'acide sulfurique. 0n obtient de cette fagon 4,3 g de DL-thr6o-l-p-nitro- pheny 1-2-dichloracetamido-3-chloro-propanol-1 du point de Fusion 135-136 C.

Exeniple <I>2:</I> 0,70 g de L-allo-l-p-nitrophenyl-2-dichlor- acetamido-3-chloro-propanol-1 (p. f. =114 ä 116 C et [a] D =-12 36 [c = 4% dans 1e methanol]) est dissous ä environ 0 C dans 2,8 cm3 d'acide sulfurique ä 66 BA. 0n chauffe la solution obtenue Pendant 25 minütes ä 45 C, puis an la verse Sur 20 g de glace pilee. 0n ajoute 10 cm3 de mdthanol pour faciliter la dissolution du Sulfate acide de 1-p-nitro- ph6nyl -1- dichloracdtoxy -2-amino-3-chloropro- pane qui prdcipite. 0n rend alcaline la solu- tion resultante ä Faide d'ammoniaque aqueuse ä 22 Be. Le produit ayant cristallisd est en- suite filtre, lavd ä Feau et sechs dans un des- siccateur Sur de Facide sulfurique. 0n obtient ainsi 0,55 g de D-threo-l-p-nitroph6nyl-2-di- chloracetamido-3-chloro-propanol-1 du point de Fusion 126-127 C; [a1'6 = + 18 65 (c = 4% dans 1'acetate d'ethyle); apAs purification, cette substance presente les caractdristiques suivantes: p. f. =130-131 C; [a] D = + 20 7 (c = 4% dans Facdtate d'6thy1e).

Exemple <I>3:</I> 0,19 g de D-allo-l-p-nitrophdnyl-2-dichlor- ac6tamido-3-chloro-propanol-1 Brut de point de fusion 79 C et [a] D = + 10 40 (c = 40/0 dans le méthanol) est traité comme dans l'exemple `?. On obtient. 0,12 g de L-thréo-1-p- nitrophényl-2-dichloracétamido - 3 - chloro - pro- panol-1 de p. f. =125-128 C et [a] D =-18 8 e = 9% dans l'acétate d'éthyle) ; cette subs- tance présente, après purification, les carac téristiques suivantes: p. f. = 130-131 C, [a] D = -21 8 (c = 4,6% dans l'acétate d'éthyle).

Claims (2)

1. REVENDICATION- Procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl-2-diehloracétamido-3-chloro-propanol-l, caractérisé en ce que l'on traite de l'allo-1-p- nit'rophény l-2 -diehloracétamido- 3 -chloro-pro- panol-1 avec de l'acide sulfurique fort, en ce qu'on dilue le mélange réactionnel à l'aide d'eau et en ce qu'on neutralise ensuite avec une base. Le thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracét- amido-3-chloro-propanol-1 est une substance cristallisée. Sa forme racémique fond à 135 à 136 C, tandis que ses formes optiquement actives (D et L) fondent à 130-13l C. Le pouvoir rotatoire [a] D = + `?0 7 pour la forme D-thréo (c = 4 % dans l'acétate d'éthyle), et [a] D = - 2l. 8 pour la forme L-thréo (e = 4,6 0/(1 dans l'acétate d'éthyle). SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on chauffe l'isomère alto avec de l'acide sulfurique fort, en ce qu'on dilue le mélange réactionnel à l'aide d'eau froide et en ce que la neutralisation avec ladite base est effectuée à une température voisine de 0 C.
2. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on neutralise le mélange réac tionnel à l'aide d'ammoniaque.