CH293113A - Procédé de préparation de l'allo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)-hydroxyméthyl-oxazoline-(2). - Google Patents

Description

  Procédé de préparation de     l'allo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitrophényl)-hydroxyméthyl-          oxazoline-(2).       La présente invention a pour objet un     pro-          eédé    (le préparation d'une nouvelle     oxazoline,          c'est-à-dire    de l'isomère géométrique     allo    de la       2-cliclilorométhyl-    4- (p -     nitrophényl)        -hy        droxy-          métliyl-oxazoline-(2),

      de formule  
EMI0001.0013     
    Du fait de la présence de     deiLx    atomes de       (1arbone    asymétriques dans les positions     U    et.     P          du        zioyau        pliénylique,    la, formule précédente       correspond    à deux formes géométriques     épi-          mères    dépendant de la position relative des       substituants    portés par ces deux atomes de       (1iirbone    asymétriques.

   Par     analogie    avec la  nomenclature adoptée par     Rebstock    et autres       lAm.        Soe.    71, pages 2458-2473 ([7.949]) en       (-e    qui concerne les     diastéréoisomères    du     1-p-          niti-opliényl    - 2     -diehloracétamido-propanediol-          1.3    dont un des isomères est connu sous le nom  de      eliloramphénieol ,    ces deux isomères géo  métriques     (isomères    (le structure)

   sont     dési-          rinés    par les préfixes      allo     et      thréo .    L'iso  mère     allo    est aussi désigné isomère      érythro           ou         réguliei,     ou      cis ,

      et l'isomère     tliréo    est       souvent    désigné par      pseudo     ou      trans .        Clia-          eun    des     deux    isomères géométriques     allo    et         thréo    peut, exister sous sa forme racémique  (DL) et sous deux formes     optiquement    actives  (D et. L)     donnant    un total de six isomères  différents.

   La formule de structure précédente  désigne de ce fait aussi bien le mélange com  plet de toutes les six formes, les racémiques de  la série     allo    et de la série     thréo,    ainsi que les  quatre isomères individuels     -L-allo,        D-allo,          L-thréo    et     D-thréo.    Il convient de noter que  la désignation     configurationnelle    des isomères  comme D et L n'a aucune relation avec le  sens réel du pouvoir rotatoire, mais se rap  porte uniquement à la configuration à l'atome  de carbone en position a. du noyau     phénylique.     L'isomère     D-thréo    a la.

   même configuration en  ce qui concerne cet, atome de carbone en posi  tion a, que l'isomère     thérapeutiquement    actif  du     chloramphénicol    qui a été désigné par       D-thr        éo    -1-p     -nitrophényl        -2-dichloracétamido-          propanediol-1,3    et dont, le pouvoir rotatoire est  négatif dans l'acétate d'éthyle.  



  Le procédé selon l'invention, pour la pré  paration de     l'allo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro-          phényl)-hydroxv-méth.#Tl-oxazoline-2,    est carac  térisé en ce que l'on soumet à une cyclisation  dans un milieu alcalin,     l'allo-1-p-nitrophényl-2-          dichloracétamido-3-chloro-propanol-(1)    de for  mule  
EMI0001.0078     
           L'allo-oxazoline    ainsi obtenue est une nou  velle substance cristallisée. La forme racémi  que     DL-allo    fond à 167 à 168  C.

   L'isomère       D-allo    a un point de fusion de 143 à     145     C;  son pouvoir rotatoire [a] D dans l'acétone       (c        =        3,8%)        est        de        +39,7 ;        l'isomère        L-allo     fond à     142     C, son pouvoir rotatoire [a] 25  dans de l'acétone (concentration 40/0) est de  -37 .  



       Toutes    les formes optiques (DL, L et D)  de     l'allo-oxazoline    obtenue par le procédé selon  l'invention sont des produits intermédiaires  importants pour la préparation de substances  ayant des propriétés antibiotiques.  



  De préférence, on effectue la. cyclisation à.  l'aide d'un hydroxyde d'un métal alcalin, tel  que     NaOH    ou     KOH,    dans une     solution    aqueuse  diluée. On peut effectuer cette cyclisation en  présence d'un solvant organique miscible avec  l'eau, tel que l'éthanol. D'ordinaire, on dissout  le corps de départ dans un solvant organique  miscible avec l'eau et. on ajoute ensuite à cette  solution une solution aqueuse diluée de     NaOH     ou de     KOH;    la température de la cyclisation  est. d'ordinaire voisine de la température am  biante.  



  Le produit de départ pour le procédé selon  l'invention peut être préparé de la faon sui  vante: On chauffe sous reflux pendant deux  heures, 50     g    de     DL-a-dichloracétamido-fl-hy-          droxy-p-nitro-propiophénone    et 65     em3    de  chlorure de     thionyle.    Ce mélange est laissé au  repos à froid pour permettre la cristallisation,  puis on filtre, on lave avec de l'éther anhydre  et on sèche le produit séparé dans le vide sur  du     KOH.    On obtient     -12,7    g de     DL-a-dichlor-          acétamido-@3-chloro-p-nitro-propiopliénone,    fon  dant. à 137 à.

       140     C.  



  On chauffe un mélange de 10,5 g de ce  dernier produit avec 16     g        d'isopropylate    d'alu  minium et 250     em3    d'alcool     isopropylique    an  hydre. Pendant ce chauffage, 135     ems    d'un  mélange d'acétone et d'alcool     isopropylique     sont éliminés par distillation. Après refroidis  sement, on verse le mélange réactionnel dans  90 cm?, d'acide sulfurique 2     N    et on secoue.  Après adjonction de 400     em3    d'eau, il se forme  un précipité. Celui-ci est séparé par filtration,    séché de l'air et extrait à l'aide d'acétate  d'éthyle.

   Par adjonction d'éther de pétrole, il  se forme un précipité de 5,6g d'un produit.  brut, lequel, après recristallisation dans de  l'alcool éthylique aqueux fond à 133 à     134     C.  Ce produit est le     DL-allo-1-p-nitrophény        1-2-          dichloracétamido-3-ehloro-propanol-1    recher  ché (produit. de départ).  



  Les exemples suivants montrent comment  le procédé selon l'invention peut être exécuté:       Exemple   <I>1:</I>  On dissout 2,68 g de     DL-allo-1-p-nitrophé-          nyl-    2 -     dichloracétamido    - 3 -     chloro    - propanol -1  (point de fusion 133 à     13-1     C) dans 23     em3     d'alcool éthylique, et on y ajoute 8     em3    d'une  solution aqueuse normale de     NaOH.    On laisse  reposer le mélange pendant deux heures à la  température ordinaire et on filtre ensuite le  produit qui a cristallisé, on le lave avec de  l'alcool et on obtient après séchage dans un  séchoir à.

   100  C, 1,85     g    de     DL-allo-\?-dichloro-          méthyl    - 4- (p -     nitrophényl)        -hy        droxyméthyl-ox-          azoline-2;    ce produit fond à 167 à. 168  C après  recristallisation dans de l'alcool absolu.

           Exemple   <I>2:</I>  On dissout 0,31 g de     D-allo-1-p-nitrophé-          ny    1- 2 -     dichloraeétamido    - 3 -     chloro    - propanol -1  [point.

   de fusion = 101  C,     [a]25.    = + 12,5        (c        =        4%        dans        du        méthanol)    ]     dans        0,85        em3     d'alcool éthylique, et on y ajoute 0,94     em3     d'une solution aqueuse normale de     NaOH.          L'oxazoline    ainsi formée se sépare rapidement  par cristallisation et on la filtre après une  heure, la lave avec de l'eau et on la sèche dans  le vide.

   De cette façon, on obtient 0,2 g de  D     -allo    -2     -dichlor        ométhyl    -4- (p     -nitro-phény1)-          hydroxyméthyl-oxazoline-2;    point. de fusion       7.43    à     145         C;        [a]D        =        -h        39,7         (c        =        3,8%     dans de l'acétone) .  



       Exemple   <I>3:</I>  On procède comme décrit dans l'exemple 2,  mais en partant de 0,30 g de     L-allo-1-p-nitro-          phény        1-2-dichloracétamido-3-ehlor        o-propanol-1     ayant un point de fusion de 114 à 116  C et  un pouvoir rotatoire spécifique de     [a]'D              =    -     l.2,36         (c        =        4%        dans        du        méthanol)

  .     On obtient de cette façon la     L-allo-2-dichloro-          méthyl-4-(p        -nitrophényl)-hydroxyméthyl-ox-          azoline-2;    point de fusion 142  C; [a] D       _        -37         (c        =        4%        dans        de        l'acétone).  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation de l'allo-2-dichloro- méthy 1- 4- (p -nitrophényl)-hydroxyméthyl-ox- azoline-(2), caractérisé en ce que l'on soumet à une eyclisation dans un milieu alcalin, l'allo- 1-p-nitrophényl-2 - dichloracétamido - 3 - chloro- propanol-(1) de formule EMI0003.0031 Toutes les formes optiques (DL, L et D) de l'allo-oxazoline ainsi obtenues sont des produits intermédiaires pour la préparation de subs tances à activité antibiotique.

   La forme racé mique fond à 167 à 168 C. Les formes opti- quement actives fondent à 142 à 145 C; [a] D clans de l'acétone pour la forme D = -I- 39,7 (c = 3,8%), [a] D dans l'acétone pour la forme L = -37 (c = 4%)

   . SOUS-REVENDICATIONS 1.. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue ladite cyclisation à l'aide d'un hydroxyde d'un-métal alcalin dans une solution diluée contenant de l'eau. 2. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on effec tue la cyclisation en présence d'un solvant or ganique miscible avec l'eau. . 3.

   Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce qu'on dissout l'allo-1-p-nitrophényl-2-dichlor- acétamido-3-chloro-propanol-1 de départ dans un solvant organique miscible avec l'eau et en ce qu'on ajoute ensuite à cette solution une solution aqueuse diluée d'un hydroxyde d'un métal alcalin. 4. Procédé selon la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la cyclisation à une température voisine de la température am biante. 5. Procédé selon la revendication et les sous-revendications 1 et 2, caractérisé en ce que ledit solvant organique est l'éthanol. 6.

   Procédé selon la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'hydroxyde de sodium. 7. Procédé selon la revendication et la sous- revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise l'hydroxyde de potassium.